肺癌是我国发病率和死亡率最高的癌症，也是全球造成死亡最多的癌症。很多人对肺癌心生恐惧，甚至谈“肺癌”色变。但其实，肺癌并没有大众想象的那么可怕，因为它是可防可治的。尤其随着现代医学的发展，很多新型的治疗药物和手段，带给了肺癌患者更长的生存期，更好的生活质量。   近日，我们有幸邀请到了解放军总医院肿瘤医学部肿瘤内科的汪进良教授，科普肺癌的防治知识，希望能帮助大家更全面、深入地了解肺癌，缓解对于肺癌的恐惧，建立起抗癌的信心。      汪进良教授专访 （建议在WiFi环境下点击观看） 问 1、什么是肺癌？     汪进良教授：肺癌主要是指起源于支气管黏膜或者腺体的一种恶性肿瘤[1]。   按病理类型，肺癌主要分为非小细胞肺癌和小细胞肺癌。非小细胞肺癌占比大约80%~85%，其余15%~20%是小细胞肺癌。非小细胞肺癌还可以进一步分为腺癌、鳞癌、大细胞癌等更多亚型。   问 2、哪些因素会导致肺癌？     汪进良教授：诱发肺癌的因素可以分成两部分：一是先天因素，二是后天因素[2]。   先天因素并不是说肺癌会遗传，而是如果直系亲属有过肺癌，可能家族里存在某些导致肺癌风险升高的基因变异，但不等于都会得肺癌。   后天因素包括吸烟，接触石棉等化学致癌物，电离辐射，厨房油烟，空气污染等等。 尤其吸烟要引起重视，世卫组织已经明确把烟草定为1类致癌物。香烟中有42种致癌物质，相比不吸烟者，长期吸烟者肺癌的患病率增加了10-20倍，其中包括主动吸烟和吸二手烟。 问 3、肺癌有哪些症状？     汪进良教授：肺癌早期时，往往没有明显的特异性症状，可能会出现咳嗽、胸痛、胸闷等常见呼吸道症状，很容易忽略。晚期时，由于肿块较大或侵犯其他器官组织可能引起呼吸急促、声嘶、咳血、疼痛、头晕头痛等局部症状，或出现乏力、不明原因消瘦等全身症状。   目前随着CT检查的普及，早期肺癌的发现率越来越高。尤其疫情期间有更多患者通过肺部CT发现毛玻璃样变化或者肺结节，从而确诊早期肺癌，经手术获得完全治愈。所以说肺部CT是目前最常用的肺癌筛查手段，但并不是所有人都需要做肺部CT。     哪些人群需要重点关注呢？对于年龄在50-75岁之间，并且合并以下至少一项危险因素者[3]： ● 吸烟：吸烟包年数≥30包年，包括曾经吸烟≥30包年，但戒烟不足15年【吸烟包年数=每天吸烟的包数(每包20支)x吸烟年数】； ● 被动吸烟、二手烟：与吸烟者共同生活或同室工作≥20年； ● 患有慢性阻塞性肺病； ● 有职业暴露史（石棉、氡、铍、铬等接触者）至少1年； ● 有一级亲属确诊肺癌。   满足上述条件的属于肺癌高危人群，指南推荐每年进行一次肺部CT筛查。 问 4、查出肺癌怎么办？   汪进良教授：通过肺部CT，发现肺部有结节或占位的这些准患者应该做什么检查、做什么治疗呢？   【Ⅰ】进一步做什么检查？ 如果患者只做了胸部X线平片或者CT平扫，一般建议做一个增强CT。增强CT是在普通CT的基础上，通过静脉注射造影剂来显像，能更好地区分正常组织器官和肿瘤。 PET/CT也是比较常用的影像学检查方法。它除了能看相关部位有没有结构变化、有没有新生物之外，还能够看到新生物的代谢情况，帮助判断肿瘤的良恶性。     病理诊断是肺癌诊断的金标准，可以通过穿刺、气管镜等取到病变组织，交由病理科进行充分的检查和化验，从而明确具体的病理类型。   […]

肺癌是我国发病率和死亡率最高的癌症类型。随着精准治疗的发展，越来越多的肺癌患者可以通过靶向治疗实现长期高质量的生存。不过应用靶向治疗的前提是进行基因检测，找到可以靶向治疗的靶点。   今天，我们有幸采访到了国内精准治疗大咖——中山大学肿瘤防治中心的方文峰教授，请他为我们解答肺癌基因检测中的九大问题。      方文峰教授专访 （建议在WiFi环境下点击观看）   问 1、肺癌和基因突变有什么关系？   方文峰教授：实际上，肿瘤的发生绝大多数是基因突变导致的结果。具体到肺癌，无论是非小细胞肺癌和小细胞肺癌，我们对它的遗传背景都是比较清楚的。   非小细胞肺癌，包括腺癌和鳞癌，绝大多数都是由基因突变导致的。其中一些是癌基因，也就是驱动基因驱动的，另一些是由抑癌基因缺失导致的。我们对非小细胞肺癌的遗传背景以及其驱动基因已有非常深刻的理解。   比如非鳞非小细胞肺癌，我们通过基因检测可以将它分为EGFR突变、ALK融合、ROS1融合等一系列驱动基因改变。所以对于非鳞非小细胞肺癌，临床上要求去明确它的基因突变亚型（分子分型），从而做精准的靶向或个体化治疗。   问 2、为什么要做基因检测？   方文峰教授：肿瘤内科的治疗已经从传统的化疗时代发展到了现在的靶向治疗时代。而靶向治疗需要一个非常明确的靶点，也就是对应的驱动基因。如果患者肿瘤的发生是由关键的驱动基因导致的，同时基因检测识别到了突变的基因，临床医生就可以采用对应的靶向药物进行治疗，这样疗效和预后都会更加理想。   问 3、目前常见的肺癌驱动基因有哪些？   方文峰教授：肺癌的驱动基因非常明确，从经典的、高频的EGFR，再到ALK、ROS1、BRAF、HER2、RET等十多种，其中也有很多细分，需要专业的肿瘤科医生来评判和指导。我认为应该从患者的角度解读基因检测报告，由医生来告诉患者，在基因检测之后有没有靶向药物。   问 4、肺癌靶向治疗方面有什么新进展？   方文峰教授：肺癌在靶向领域有非常多进展。对于大部分关键的驱动基因突变，都有临床指南推荐，以及对应获批的一代、二代甚至三代靶向药物。对于没有小分子靶向药物获批的靶点，比如HER2，国外也有抗体偶联药物（ADC）获批。   还有一些临床研发中的新一代的药物，比如针对EGFR和ALK基因，已经有了从一代到三代的靶向药，四代药物也在研发中。对于一些少见、罕见的靶点，我们也看到了新一代的靶向药物进入临床研发的阶段，逐渐替代甚至超越我们传统的一代、二代靶向药。   参考文献[1] 问 5、基因检测方法各自都有什么特点？   方文峰教授：基因检测在技术层面分为两个时代，一个叫单基因时代，每个基因是独立检测的，比如通过PCR检测EGFR突变、通过FISH检测基因融合或扩增，都是单基因层面上的。   随着基因检测技术的发展，现在已经全面进入到二代基因测序（NGS）的时代。NGS可以通过一个标本，一次性覆盖到临床上需要检测的多个靶点。现在临床上用得更多的还是NGS技术，可以回答患者是否存在某一个或多个基因突变。   问 6、哪些肺癌患者需要做基因检测？什么时候做更好？   方文峰教授：这个问题在实践中有非常清晰的临床路径。可能存在驱动基因突变，并在指南里有明确获批的靶向药物的患者需要做基因检测。通过几十年的研究，我们现在已经非常清楚什么样的肺癌患者可能会有驱动基因。   比如非鳞非小细胞肺癌，临床上要求全部做基因检测；小标本穿刺诊断的鳞癌患者也需要做基因检测，因为取样时可能会漏掉一些腺癌的成分，或者没有成功穿刺到肿瘤。但如果病理类型是小细胞肺癌的话，由于暂时没有获批的靶向药物，可以不做基因检测。   问 7、基因检测的流程是怎样的？患者要注意什么？     方文峰教授：对于基因检测的流程，我认为临床医生需要注意让患者知情。但是由于患者不具备专业知识，应该由一线的肿瘤专科医生来做判断，进行决策和指导。 […]

图为：肺部肿瘤的插图/iStock，  Mohammed Haneefa Nizamudeen 在违反禁运之后，即将举行的 2023 年欧洲肿瘤内科学会大会的组织者于周二公布了会议期间提交的所有最新摘要。 该决定为非小细胞肺癌（NSCLC）领域一些最受期待的试验和有希望的治疗方法的结果提供了一个早期预览。百时美施贵宝将提供 Opdivo（nivolumab）的数据，而强生公司将提供其头对头 MARIPOSA 试验的数据，该试验将其 Rybrevant（amivantamab）与阿斯利康的 Tagrisso（osimertinib）进行比较。 BioSpace对这些数据进行了概述，但其各自的完整发现和分析将在 10 月 20 日至 24 日在西班牙马德里举行的 2023 年欧洲肿瘤内科学会 (ESMO) 大会上公布。 BMS 大力推荐来自 CheckMate 研究的 Opdivo 数据 泄密事件包括BMS CheckMate 临床开发项目的两项备受瞩目的 III 期研究。在CheckMate-77T中，与安慰剂相比，在手术前使用 Opdivo 联合化疗进行新辅助治疗，然后在术后使用 Opdivo 进行辅助治疗，使疾病复发、进展或死亡的风险降低了 42%。 Opdivo 治疗还取得了显着更好的病理完全缓解和主要病理缓解，这是 CheckMate -77T 的次要终点。该研究将继续评估总生存期（OS），这是另一个关键的次要疗效指标。Opdivo 在后期研究中的安全性与之前研究中确定的一致。 在名为CheckMate-816的第二项 BMS 研究的探索性分析中，三个周期的新辅助 Opdivo 联合化疗实现了 72% 的三年无事件生存率，而单独接受化疗的对照者的三年无事件生存率为 47%。 PD-1 阻滞剂还显示出“有希望的”OS 益处，三年后死亡风险降低了 […]

英国大学的研究人员表示，在早期非小细胞肺癌 (NSCLC) 的新辅助（手术前）环境中，抗 PD-L1 单克隆抗体度伐利尤单抗（ durvalumab ）和其他新型药物的联合免疫疗法优于单独使用 durvalumab。德克萨斯 MD 安德森癌症中心。 该研究结果于今天发表在《癌症发现》杂志上，并首次在美国癌症研究协会 (AACR) 2022 年年会上公布。 多中心、随机 II 期 NeoCOAST 临床试验评估了单独使用新辅助 durvalumab 以及与以下每种新型免疫疗法联合使用的情况：抗 CD73 单克隆抗体 oleclumab、抗 NKG2A 单克隆抗体 monalizumab 和抗 STAT3 反义寡核苷酸 danvatirsen。虽然该研究没有统计学意义来比较各组，但所有组合的主要病理缓解 (MPR) 率在数值上均高于 durvalumab 单一疗法。 “这项研究建立在越来越多的证据之上，表明联合免疫疗法在该患者群体的新辅助治疗中发挥作用。最终，我们希望让患者有机会在癌症不复发的情况下活得更长。” Tina Cascone，医学博士、博士，胸科/头颈肿瘤内科副教授，该研究的主要作者 NeoCOAST 试验增加了 NSCLC 新辅助治疗的最新进展，包括发表在《Nature Medicine》上的 II 期 NEOSTAR 研究结果，该结果显示 nivolumab 和 ipilimumab 联合使用比单独使用 nivolumab 诱导更高的缓解，以及 2022 年 3 […]

9月12日，在国际肺癌研究协会举办的2023年世界肺癌大会上，公布了两项肺癌治疗研究新成果。   第一项是首次发布DESTINY-Lung02Ⅱ期试验关于无进展生存期和总生存期数据，并发表在《临床肿瘤学杂志》上，证实德曲妥珠单抗在经治的存在HER2突变不可切除和/或转移性非鳞非小细胞肺癌患者中，继续展现出强烈且持久的肿瘤缓解。   研发人员进行肺部阅片。阿斯利康中国官网 图   德曲妥珠单抗（DS-8201,优赫得）是由阿斯利康和第一三共联合开发的一种独特设计靶向HER2的抗体偶联药物。美国Dana-Farber癌症研究所Lowe胸部肿瘤中心和Belfer癌症应用科学中心主任Pasi A. Jänne博士表示，HER2突变的非小细胞肺癌是一种侵袭性特别强的疾病，患者预后差，过去几乎没什么治疗选择。在DESTINY-Lung02中，良好的安全性证实5.4毫克/千克是这种肿瘤类型的最佳剂量，且夯实了德曲妥珠单抗在这一肿瘤类型中的治疗地位。   第二项公布的成果是TROPION-Lung04 Ib期临床研究结果表明，DS-1062联合抗PD-L1单抗英飞凡（度伐利尤单抗）±铂类化疗，在初治且无可靶向基因改变的初治或经治晚期/转移性非小细胞肺癌患者中，表现出鼓舞人心的临床响应，且未出现新的安全性信号。   DS-1062也是由阿斯利康和第一三共联合开发的靶向TROP2的DXd 抗体偶联药物。TROP2是一种在绝大多数肺癌中广泛表达的蛋白质，目前尚无靶向TROP2的抗体偶联药物被批准用于治疗肺癌患者。   在既往未经治疗的患者中，DS-1062联合度伐利尤单抗显示出50.0%的客观缓解率（ORR），其中包括7例部分缓解（PR），疾病控制率（DCR）为 92.9%。接受该药联合度伐利尤单抗和卡铂的患者的缓解率较高，ORR为76.9%，包括10例PR，DCR为92.3%。   责编：李益萌 主编：张赫 校对：李欣

在非小细胞肺癌这个肺癌亚型里，大概3%-5%的患者存在ALK基因融合突变，在过去十年时间里，对于ALK基因融合突变的靶向药进展很快。很多患者受益于ALK靶向药的治疗，ALK基因融合突变也被称之为“钻石突变”。 与大多数靶向药的治疗困境类似，绝大多数患者在靶向治疗后会出现耐药，病情从缓解到再次复发。ALK靶向药的耐药原因包含ALK点突变、ALK基因拷贝数增加，或者激活其他癌基因绕过靶向药的作用通路，或者是转化为小细胞肺癌。如果是转化为小细胞肺癌，则一般是通过小细胞肺癌的标准治疗方法，也就是依托泊苷联合顺铂，但如果小细胞肺癌治疗的效果很好，患者再次出现耐药后还能用ALK的靶向药吗？下面这个案例给出我们一些启发，那就是我们可以看出癌细胞是怎么玩起来“捉猫猫”的游戏。 一、41岁年轻肺癌患者屡败屡战的故事 2010年3月，一名无吸烟史的41岁男性因为上腹部疼痛接受体检，超声心动图显示大量的心包积液，医生进行紧急心包穿刺，最后通过CT影像学检查证实为多发转移性肺腺癌，已经出现了远处转移。这个才41岁的年轻人无手术治疗机会。 患者最初确诊病情时的影像学检查结果 患者随后接受了4个疗程的化疗，化疗用药为顺铂联合培美曲塞。病情进展之后的二线治疗是S-1方案，三线治疗用药为氨柔比星，四线治疗药物为多西紫杉醇。在屡次用药之后病情总是会再次进展。 2012年1月，对肺右上叶原发病灶进行活检，免疫组化和荧光原位杂交（FISH）都显示为ALK基因融合突变，药物治疗方案改为每次300毫克的阿来替尼（那个时候药物剂量还没确定一个标准，所以是300毫克），每次用药两次。不得不说靶向药的效果是立竿见影的，患者的肿瘤病灶很快缩小达到了部分缓解，单独阿来替尼这个药物治疗就用了4年。 患者使用阿来替尼耐药后再挑战 4年之后转移灶还老老实实的，但是原发肿瘤病灶出现了进展。再次活检的组织学分析显示为混合型小细胞肺癌，也就是癌细胞通过向小细胞肺癌转化来对靶向药耐药。临床医生给患者使用了顺铂联合伊立替康作为第六线的治疗方案，氨柔比星作为第七线治疗方案，肿瘤病灶缩小达到了部分缓解。但是血液的相关肿瘤标志物出现了升高，最后影像学检查证实了原发病灶增大，同时还有多发性脑转移病灶的进展。 由于脑部病灶不是很好取样，医生对患者的原发病灶再次穿刺活检，检查结果显示仍是腺癌，不过小细胞肺癌的成分消失了。于是医生再次给患者使用靶向药阿来替尼，肿瘤标志物CEA快速下降，由于阿来替尼具有比较不错的入脑能力，这个患者的脑部病灶也获得了控制，甚至是不需要脑部放疗或手术。 治疗期间肿瘤标志物的变化情况 二、讨论和启示 上面这个案例是一篇发布在2022年的研究文献，后面患者的治疗过程研究者没再次表述，但这个患者的整个治疗是比较让人心疼的，可以说是屡次耐药后进展，又屡次向希望发起冲锋。也就是说他的抗癌历程的每一步都不是那么容易的，这也是我们首先想跟大家分享的第一个观点，那就是坚持、再坚持。晚期恶性肿瘤没有一个治疗方法可以达到一劳永逸的。中间可能涉及到多种耐药过程，甚至患者要接受多次穿刺活检，不断调整治疗用药方案。 另外一个思路是肺腺癌靶向治疗后转化为小细胞肺癌，这可能并不是意味着靶向药永久无效了，因为癌细胞可能会跟我们玩捉猫猫，它们究竟会向那个方向进化转变，其实都是说不清的。也许我们可以再次从靶向药治疗里获益。肿瘤本质上是进化的一种产物。而我们使用药物治疗也需要具备“进化的思维”。 参考文献： Akira Yamagata, et al., Alectinib re-challenge in small cell lung cancer transformation after chemotherapy failure in a patient with ALK-positive lung cancer: A case report, Respir Med Case Rep. 2021 Jun 1;

非小细胞肺癌约占所有肺癌的85%，这种肺癌亚型也是全球癌症死亡的主要原因。对于驱动基因阴性无靶向药治疗机会的患者，PD-1抑制剂免疫治疗是唯一长生存的机会。PD-1抑制剂中比较典型的药物属于帕博利珠单抗（K药）和纳武利尤单抗（O药）。如果患者PD-L1指标过量表达，则患者一线治疗的时候可以使用单药PD-1。当然我们癌度前一段时间编译的一篇文献表明PD-L1需要大于80%，患者单药PD-1抑制剂才能明显获益，否则只能是与化疗和放疗配合。 为了增强免疫治疗的效果，改善患者的生存期。研究者不断钻研新的治疗理念，同时靶向双靶点的M7824（Bintrafuspalfa）就是这样一款药，这是同时针对TGF-β和PD-L1的双靶点免疫疗法，TGF-β也就是转化生长因子β在非小细胞肺癌组织中表达，与肿瘤进展和转移相关，对抗癌治疗的耐药也有相关性。另外如果TGF-β表达过高，则免疫T细胞浸润肿瘤就受到了限制，因此通过药物阻断TGF-β就是一个很好的思路。 M 7824的结构，同时具有两个靶点 在双靶点免疫药物里面，M7824也算是备受瞩目。在进行的二线治疗的一期临床试验中，M7824表现出比较好的安全性和有前景的治疗前景。对于PD-L1表达大于等于80%的患者，M7824的治疗应答率达到了85.7%，中位无进展生存期达到了15.2个月，如果PD-L1表达大于1%，则M7824的治疗应答率达到了37%，中位无进展生存期为9.5个月。这个治疗数据可以说太过于亮眼，大家也都深深地记住了M7824这款药。下面是M7824的一项三期临床试验，结果没有达到预期，我们一起看看对我们大家的启发。 一、M7824一线治疗不优于PD-1的K药 这是一项全球性的三期临床试验，招募的是确诊为非小细胞肺癌但没做任何系统治疗的患者。主要评估M7824和帕博利珠单抗一线治疗的疗效和安全性。主要终点是无进展生存期和总生存期。 这项研究共计入组了304名非小细胞肺癌患者，这些患者的PD-L1被验证为高表达（PD-L1表达大于80%）。患者被等比例分配分别用药M7824和帕博利珠单抗。每两周静脉注射1200毫克的M7824，或者每三周注射200毫克的帕博利珠单抗。两个治疗组的患者中位随访的时间是14个月。 两个药物的治疗应答率 如上图所示，在治疗应答率数据上，M7824和帕博利珠单抗之间没有显著差异。不管是完全缓解率、部分缓解率、还是病情稳定的患者数据比例，没有显示双靶点的M7824比帕博利珠单抗更好。在关键指标无进展生存期和总生存期上，两组患者也没显示出差异。M7824的中位总生存期是21.1个月，而帕博利珠单抗的中位总生存期是22.1个月。另一个指标中位无进展生存期上也没有显著差异。我们看下面的图示，可以看出生存曲线几乎是完全没有分开。 M7824和帕博利珠单抗的PFS和OS数据 在不良反应方面，M7824是远比帕博利珠单抗高，双靶点的M7824发生三级以上不良反应的概率是42.4%，而帕博利珠单抗发生三级以上不良反应的概率是13.2%。这个研究被提前终止，因为这是不大可能达到主要终点。 二、讨论和启示 从上面的治疗数据来看，这个包含几百人的三期临床试验是失败的，与之前的临床试验数据严重不符。当然这也没有可比性，因为之前的研究入组的患者数量较少，第二点是患者在经过了一线标准治疗之后才开始用药。也许标准的化疗等影响的肿瘤的免疫环境。 而且癌度比较奇怪的一点是，如果说要挑选M7824的优势患者人群。M7824含有的是TGF-β和PD-L1靶点，而帕博利珠单抗针对的是PD-1靶点。那么临床试验选择的PD-L1大于80%的肺癌患者，这应该是属于帕博利珠单抗的优势患者，这并不一定是M7824的优势患者，因为PD-L1是在肿瘤细胞上，而PD-1是在免疫T细胞上。所以按说应该选择PD-1高表达的患者群才是啊，或者压根就都不选，直接纳入双盲一起用药比结果。 此外与免疫治疗双子星CTLA-4抑制剂、PD-1抑制剂使用的问题一样，那就是不良反应很大。所以都是CTLA-4抑制剂使用低剂量一两个疗程就撤，达到效果就好。所以双靶点的M7824也许不一定要一直用，或者是用几个疗程，后面单药一个PD-1抑制剂患者是能达到最好的获益。 以上结论只是猜想，但这也给我们了一些启发。也就是我们可能对双靶点的免疫治疗药物不能过于乐观，或者可能疗效不一定强很多，但是不良反应很严重。几乎所有的抗癌新药治疗数据我们癌度都关注和为大家介绍，但是有一些国产免疫药物没见什么治疗数据刊登在权威杂志，都着急忙慌地给患者用上了，最重要的是这些打着双靶点的免疫药物可能还很贵。希望这篇文章可以给到大家一些启发，一定要注意并不是双靶点的就一定好，要关键看这个药物做了什么相关研究证实了它真有那个效果，它配得上那个价位。 参考文献： Cho BC, et al., Bintrafusp alfa versus pembrolizumab in patients with treatment-naive, PD-L1–high advanced non-small cell lung cancer: a randomized, open-label, phase 3 trial, Journal of Thoracic Oncology (2023).

肺癌不管是全球还是咱们国家都是最常见的恶性肿瘤，含铂类化疗曾经是晚期非小细胞肺癌的一线标准治疗，但是化疗的不良反应比较大，患者的生活质量收到了严重影响。有统计数据表明仅有部分患者能从化疗获益，而且中位无进展生存时间仅为4到6个月。 靶向药物的出现改变了非小细胞肺癌的治疗格局，从第一代靶向药吉非替尼，厄洛替尼，到后面不断出现的阿法替尼、达克替尼、奥希替尼、阿美替尼、伏美替尼等靶向药，极大地改变了EGFR基因阳性肺癌的治疗格局。靶向药让患者能有较好的生活质量，无进展生存期也比较长，但是也有耐药的问题。如果患者一线使用的是第一代靶向药，后面有60%的概率可以使用第三代靶向药奥希替尼。但随着最近第三代靶向药被纳入一线治疗，很多患者一线使用三代靶向药也出现了耐药的问题。摆在大家面前的问题是三代药耐药后怎么办？ 一、EGFR的三代靶向药耐药，伏美替尼还管用吗？ 对于EGFR阳性的肺癌患者来说，他们可能面临很多靶向药可以选择。这就面临一个困难，究竟是选择哪一款药物合适？其实除非是这些三代靶向药在一个临床试验里，进行头对头的双盲对比研究分析患者的治疗数据，否则不能给出那个药物比哪个更好。 三代靶向药的分子式结构 在很长一段时间，笔者以为目前市面上的三代靶向药分子式结构都差不多。所以一款靶向药耐药另一款不一定管用。但写这个文章的时候专门搜了下资料，发现伏美替尼的分子式结构还是与奥希替尼，阿美替尼存在一定的区别。所以这也是发布在《lung cancer》的研究使用160毫克的伏美替尼来解决三代靶向药的耐药问题。 这个临床试验纳入了39名患者，根据患者的病情进展分成了两组。脑病灶进展的患者有22名患者，脑外病灶进展的患者有17名患者。这些患者都是之前使用第三代靶向药后病情进展，一般这个时候身体状况并不是很理想了，其中84.6%的患者有中枢神经系统转移。对于这些患者分别使用单药伏美替尼（剂量为160毫克），或者联合抗血管生成靶向药或化疗。 所有患者的PFS和OS治疗数据 结果表明，单药伏美替尼或联合其他药物治疗的中位无进展生存期达到了5.5个月，中位总生存期达到了9.8个月。如果脑外病灶进展的患者，通过160毫克伏美替尼治疗中位无进展生存期是3.2个月，中位总生存期是6.7个月，也就是脑外进展的患者从加量伏美替尼获益的比较小一些。一些分析表明，如果患者的肿瘤存在EGFR基因的T790M突变，如果伏美替尼治疗期间还联合使用了放疗，则患者的中位无进展生存期会比较长。不良反应方面，160毫克伏美替尼还是让84.6%的患者出现不良事件，其中大多数患者发生的不良反应都是二级以下的不良反应，总体安全性是可控的。 脑内和脑外进展患者的治疗数据 二、讨论和启示 如果说上面的治疗数据，算是给三代靶向药耐药的患者一点缓冲时间。但我们为什么又说不成功呢？因为患者使用160毫克的伏美替尼治疗起效了，很快就又忘记了耐药的痛苦了。在大概有效期几个月之后再次耐药，于是治疗再次陷入困境。 靶向药和化疗间隔穿插，治愈肺癌的唯一希望 上面的图示来自两篇癌度微信公众号的精选文章，道理和逻辑是很明确的。那就是尽量在靶向药还有效的时候，这个时候患者身体还比较好的时候，通过化疗这种办法把靶向药耐药癌细胞给清理掉。然后继续靶向药。过一段时间继续这样的循环，以达到靶向药的最大有效时间。这是癌度这么多年做内容发现的唯一的办法。如果说一个靶向药耐药了，加量吃另一个靶向药获得了喘息时机，这个时候一定不能掉以轻心。因为加量的靶向药耐药之后，后面很难通过化疗清理掉对靶向药耐药的克隆，靶向药复敏是不可能的。所以从这个角度来说，160毫克伏美替尼挑战三代靶向药耐药成功，为何又是不成功的，因为后面患者耐药之后复敏的概率可能会降低了。 参考文献： R. Qi, et al., Efficacy and safety of re- challenging 160 mg furmonertinib for advanced NSCLC after resistance to third-generation EGFR-TKIs targeted agents: a real-world study, Lung Cancer (2023)

肺癌患者不幸中的万幸是有驱动基因突变，可以使用很多的靶向药治疗。比如EGFR基因突变在非小细胞肺腺癌的突变概率高达50%，其中90%的EGFR基因突变是19号外显子非移码缺失突变，以及21号外显子L858R点突变，这两种突变也被称之为EGFR基因的常见突变，非吸烟肺癌患者容易出现这两种突变，从而可以从大部分靶向药里获益。 但是不管什么样的靶向药，不可避免地患者会出现耐药。刚刚发布在《细胞报告医学》杂志上的研究表明，大概占EGFR突变比例40%的L858R突变有望迎来新治疗策略。 一、EGFR基因的突变分为三六九等 如果说到EGFR基因突变，最近可以说是研究的很彻底。包含上面的两种常见的基因突变，以及EGFR基因的罕见突变，还有最近研究的EGFR基因20外显子插入突变等等，不同的EGFR基因突变使用的药物是不同的。 在之前我也一直以为L858R突变和19外显子缺失突变（以下用19del表示）是差不多的。但是L858R与其他EGFR的突变不同，这个基因突变位点对EGFR的功能有独特的影响，这种突变需要EGFR受体在癌细胞膜上进行配对，然后将癌细胞增殖的信号传递到细胞内部。 西妥昔单抗抑制EGFR基因L858R耐药机制 咱们通过上面的图示来学习下EGFR基因突变的类别，一般来说正常没任何基因突变的EGFR需要在细胞膜进行配对（二聚化），然后才能实现正确的信号传递。但是大多数EGFR基因突变会导致EGFR蛋白异常，比如19号外显子非移码缺失突变、20外显子插入突变、L858R和T790M双突变，这些突变不需要EGFR在细胞膜进行二聚化就能传递癌细胞的增殖信号。但是L858R突变不行，这个基因突变必须依赖EGFR蛋白在细胞膜上的二聚化才能传递信号，这就为使用EGFR蛋白抗体西妥昔单抗（爱必妥）进行打击实现了理论上的基础。 二、EGFR基因L858R专属福利，不耐药？ 从上面的图示我们可以看出，如果EGFR基因只存在L858R点突变，则癌细胞的信号传递是严格依赖细胞膜的EGFR二聚化。而通过针对EGFR的抗体西妥昔单抗就有了用武之地。 西妥昔单抗只能抑制L858R突变 从上面的图示我们也可以看出，对于携带EGFR基因19del的癌细胞，爱必妥没有任何的杀伤效果。但是对于携带L858R的癌细胞，爱必妥具有不错的杀灭效果，当然看起来没奥希替尼更彻底一些。但是您往下看，会看到谁的后劲更好。 下面的图示是体外动物模型开展的研究，这些小鼠先是被接种携带不同EGFR基因突变的癌细胞，让这些小老鼠患上肿瘤，当肿瘤病灶增大到一定程度之后。这个时候开始进行相应的用药。用药的剂量是每两周注射一次西妥昔单抗（0.2毫克/腹腔注射），第一代靶向药厄洛替尼是每公斤体重50毫克，如果用第三代靶向药奥希替尼则是每公斤体重10毫克，每天给予口服这些靶向药。 西妥昔单抗可以成功逆转L858R的靶向药耐药 我们从治疗效果上可以看出，对于19外显子缺失突变，不管是用奥希替尼还是西妥昔单抗，很快肿瘤就开始耐药并复发，具体表现为肿瘤病灶开始变大。而如果是携带EGFR基因L858R突变，则不管是用厄洛替尼还是奥希替尼，肿瘤后面都开始出现耐药了，上面的那些花花绿绿的曲线开始上扬表示肿瘤病灶变大了。但是如果是用了西妥昔单抗，则肿瘤病灶会逐渐下降最后变成一个几乎和X轴平行的直线。这是非常完美的治疗效果，已经远远地甩开了小分子口服靶向药。 如研究者所表示：“对于大量具有L858R突变的肺癌患者来说，单一药物西妥昔单抗就可能提供全面康复的途径，而不会出现癌症复发的破坏性现象。” 三、启示和讨论 这个研究也解释了之前使用爱必妥治疗EGFR突变肺癌的临床试验为何失败了，或者出现了相互矛盾的结果。因为爱必妥只能针对EGFR基因特定的L858R突变，如果临床试验把携带EGFR基因突变的，甚至是包含EGFR基因扩增的，EGFR蛋白过量表达的都纳入，即便是L858R突变的患者治疗效果好，其他突变的患者治疗效果不好，总体的数据还是不足以让人认可是成功的临床试验。 如果说咱们刚刚确诊发现只存在EGFR基因L858R突变的患者，也许最好的治疗方式不是什么第一代，第三代靶向药。而是目前批准用于肠癌和头颈癌的西妥昔单抗。也许您说医生不同意没有写入指南的研究，坚持让我们吃第三代EGFR靶向药。而一旦第三代EGFR靶向药将那些后面乱七八糟的突变激发出来，那么患者也就不再能受益于西妥昔单抗了。 当然这里咱们不能说患者用西妥昔单抗永久治愈了，至于后面会有啥突变？这个还不好说，但是从上面的动物学试验的那些曲线变化，使用西妥昔单抗治疗的优势是极为明显的。至少十几个月，也许几年不用担心。但是注意用西妥昔单抗治疗时候别吓唬捣鼓联合其他靶向药，您如果把第一代靶向药厄洛替尼联合上了，感觉两个药的协同不是更好吗，而厄洛替尼会将EGFR基因T790M突变逼出来，那个时候西妥昔单抗就不管用了。切忌不要捡芝麻丢西瓜。 这里还有一个问题是怎么去买西妥昔单抗，而且这个药没有在肺癌纳入医保报销体系，由于本身是蛋白大分子抗体药物处方药，而且还是跨适应症用药，所以需要严格的冷链运输。癌度也帮大家咨询过一些线上和线下的药店，可能比较简单的方式是京东健康线上商城，但目前这类抗体药物他们仍需要线下药店与线上医师处方做整合，后面能通过线上购买这些蛋白抗体抗癌药时我们再另行告知大家。 尽管咱们现在还不能很方便地弄到西妥昔单抗，但本篇文章的信息对EGFR基因L858R突变的肺癌患者来说是一个好消息。 参考文献： Ilaria Marrocco et al, L858R emerges as a potential biomarker predicting response of lung cancer models to anti-EGFR antibodies: Comparison of osimertinib vs. cetuximab, Cell Reports Medicine (2023).  

肺癌是我们国家发病率和死亡率都很高的恶性肿瘤，肺癌的85%是非小细胞肺癌亚型，非小细胞肺癌的肺腺癌有较高的概率可以靶向治疗。KRAS基因突变是一个比较常见的基因突变，KRAS基因突变本身可以驱动肿瘤的发生，长期使用EGFR靶向药治疗的患者可能会因为KRAS基因突变而耐药。所以通过药物阻断KRAS基因一直是大家的理想（这里用了“理想”这个词，希望理想汽车别起诉我们）。 最近有几款针对KRAS基因的靶向药获批，但是这些靶向药都是针对KRAS基因的G12C位点突变。但是很多的时候KRAS基因的突变并不是发生在G12C位点，还可能发生G12D、G12V等不同的位点。但是针对这些KRAS基因的突变位点就暂时没有什么药物了。下面我们癌度为大家解读一篇最新发布的文，看看人家的研究思路，以及相应的治疗数据能给KRAS基因突变的病友有什么参考。 KRAS基因的信号通路，靶向治疗的思路 一般来说靶向药治疗某个基因突变的肿瘤，应该从道理上有合理的逻辑性。我们看下面的这个图示。从信号通路的传递来看，KRAS基因位于EGFR的下游，而MEK这个基因位于KRAS基因的下游。所以为何EGFR靶向药一直用，KRAS基因在下游激活后就导致EGFR靶向药不管用了，这个与水流的疏通、阻断道理是类似的。 图1、KRAS基因信号通路 MEK基因在KRAS基因下游，如果说KRAS基因的特定位点没有靶向药，使用MEK基因的靶向药按说应该有道理。Binimetinib（比美替尼）是一种针对MEK1/2的抑制剂，可以抑制上游BRAF基因突变的癌细胞的生长。其实黑色素瘤已经在使用MEK抑制剂曲美替尼联合BRAF基因抑制剂达拉非尼治疗。 所以按照这个思路，使用MEK的靶向药在下游阻断，来治疗KRAS突变的癌症，这个想法是合乎逻辑的。但是多项临床试验发现MEK靶向药对KRAS基因突变的肺癌，治疗应答仅为0%到12%，疗效是不大让人满意。所以就有人探索将下游的BRAF靶向药联合起来，这个疗效数据大家自己去查询下。但是今天我们给大家介绍的研究是将KRAS基因的EGFR靶向药组合起来。也就是上游和下游一起来进行堵，来看看相应的治疗效果。 比美替尼联合厄洛替尼起效了 这是一项开放标签1/1B期临床试验，入组的是IV期非小细胞肺癌，着重针对的患者是携带EGFR或者KRAS基因突变的肺癌患者。由于是比较早期的研究探索，这个临床试验主要是评估联合治疗的安全性。治疗效果是次要评估目标。 联合治疗的不良反应 经过了剂量探索，这个研究组推荐的2期临床试验的用药剂量如下：EGFR靶点的靶向药厄洛替尼每天100毫克，比美替尼每天2次每次15毫克（一周吃5天，停药2天）。从不良反应看都是常见的皮疹、痤疮、腹泻、疲劳和恶心。三级以上的不良反应发生的概率会比较低。 组合靶向药的治疗的应答率 上图是整体的治疗效果情况，43个入组的病人。17个患者携带EGFR基因突变，22人携带KRAS基因突变。在KRAS基因突变的肺癌患者中，1名患者已经确定为部分缓解（占比5%），8名患者病情稳定（占比36%），整体的疾病控制率是41%。EGFR基因突变的从未接受靶向药治疗的9个患者，8个患者达到了部分缓解，治疗应答率达到了89%。如果是之前接受过靶向药治疗就没有出现部分缓解，也就是如果EGFR耐药了，单独加MEK靶向药似乎不大管用，因为耐药的原因可能根本不是KRAS突变了。 讨论和启示 通过今天的文章，希望给大家一个结论那就是如果是KRAS基因突变的恶性肿瘤，通过EGFR的靶向药厄洛替尼联合MEK靶向药比美替尼可能会起效，这些药物还都能弄到，这对于一些不是KRAS基因G12C位点的很多癌症患者来说，确实是一个治疗思路。使用的两种靶向药都不是直接针对KRAS基因本身的，所以是不会限制是什么KRAS基因的突变位点。 当然如果是EGFR基因突变的肺癌患者，是不是在靶向药治疗期间联合用MEK的靶向药，会让患者的治疗效果更好？尤其是直接被安排用了三代靶向药的患者，或者可能算是一个可以探索的尝试吧。尤其是基因检测没有其他信号的情况下，在KRAS基因的下游尝试堵一下MEK基因，也可能会柳暗花明。

肺癌是一个全球性的健康问题，每年新增200万的肺癌患者，其中180万人因肺癌而死亡。肺癌的80%-85%是属于非小细胞肺癌亚型。III期和转移性IV期的非小细胞肺癌预后最差，5年的生存率分别为15%和5%。 最近根据肿瘤的驱动基因而设置的靶向药、PD-1抑制剂免疫治疗等改善了肺癌的生存率。但是一个很让肺癌患者担心的问题是脑转移，高达60%的非小细胞肺癌会在某一个时间出现中枢神经系统转移，脑转移的肺癌患者生存时间和生活质量都受到了严重影响。 一、哪些基因突变的患者容易脑转移？ 由于基因检测技术的普及，很多非小细胞肺癌患者确诊之后都进行基因检测，可以说二代基因检测成为肺癌患者的标配。除去一些基因检测为阴性的患者，通过基因检测明确肿瘤驱动基因的肺癌患者可以靶向治疗。最近有一篇研究汇总分析了哪些基因突变的患者容易出现脑转移。 这是一个汇总性的研究和分析，包含2000年1月至2022年5月期间发布的一些医学文献，可以说是涵盖了22年已经公布的研究数据。经过了筛选，研究者纳入了64篇独特的文献资料，包含24784名非小细胞肺癌患者的治疗数据。这样的大样本数据其实足可以说明相应的问题。 首先是刚确诊的时候就发现存在脑转移的肺癌占比大概是28.6%，这个数据可不低。其中ALK基因融合突变、RET基因易位突变的患者占比最高。也就是说34.9%的ALK阳性肺癌确诊时存在脑转移，32.2%的RET基因阳性肺癌确诊时存在脑转移。癌度这里也提醒这两个驱动基因突变的肺癌患者，注意确诊时的脑部增强核磁检查。 不同驱动基因突变肺癌的脑转移每年发生率 如果确诊时没有发现脑转移，那么在患者不断进行治疗的过程中会逐渐出现脑转移，这些存在驱动基因突变的肺癌每年脑转移的发生率是0.13，其中EGFR阳性突变肺癌患者每年脑转移的发生率是0.16，ALK阳性肺癌患者每年脑转移的概率是0.17，KARS阳性突变肺癌每年脑转移发生率是0.10，ROS1阳性肺癌患者每年脑转移的发生率是0.13，RET基因阳性肺癌每年脑转移发生率是0.12。 二、启示和讨论 综合来看，应该是ALK阳性和EGFR阳性肺癌患者每年脑转移发生率偏高，这也提醒这部分患者注意随访复查时候的脑部检查。必要的情况下在治疗期间就注意脑部的治疗，使用入脑能力比较好的靶向药，或者进行预防性脑放疗。 上面的这些数据可能与大家选的靶向药、实际治疗的方式有关系，除去EGFR、ALK之外，其他驱动基因的靶向药出现的时间相对较晚，这个可能会影响相应的数据统计。比如KRAS基因的靶向药最近一两年才出现，之前都是化疗，但即便是如此这个基因突变的患者脑转移概率还是比EGFR和ALK的低。因此脑部转移发生率确实和基因是有一定的相关性的。 最后希望这个文章能给到大家启发和帮助，尤其是ALK、RET、EGFR的肺癌患者，请一定注意确诊时、每一次复查的时候对脑部检查。

脑转移是各种癌症转移中最难处理的之一，而非小细胞肺癌（NSCLC）又是经常发生脑转移的一类肿瘤。据统计，10%~25%的NSCLC患者在诊断时就已出现脑转移，40%的患者会在病程中出现脑转移。 目前对于NSCLC脑转移的治疗主要是放疗，如全脑放疗、立体定向放疗等，但中位生存期只有1年左右。而且由于血脑屏障的存在，化疗等一些全身疗法在面对脑转移时，选择十分受限，影响最终的疗效。 随着各种新型疗法的诞生，肺癌脑转移的治疗也迎来了一次变革，3代EGFR抑制剂奥希替尼就有很强的穿透血脑屏障的能力，对脑转移有不错的效果。而最近又有两种新疗法在治疗肺癌脑转移的试验中取得成功。 KRAS靶向药突破血脑屏障 最近两年，癌症治疗领域最大的几项进展中一定会有KRAS靶向药的诞生，KRASG12C抑制剂sotorasib终结了KRAS近40年“不可成药”的历史，adagrasib紧随其后成为第二个KRAS靶向药。不过在脑转移这个问题上，adagrasib反超了一步。 KRYSTAL-1研究中纳入了25名未经治疗的KRASG12C突变脑转移NSCLC患者，中位年龄66岁，其中19人可评估颅内疗效[1]。 在adagrasib治疗后，一共有3名患者颅内完全缓解，5名患者颅内部分缓解，颅内客观缓解率42%，中位颅内无进展生存期5.4个月。在获得颅内缓解的患者中，颅内缓解中位持续了12.7个月，数据截止时有2名患者仍处于缓解之中。 19名患者的颅内治疗效果 双免疫围攻脑转移 除了靶向治疗，免疫治疗也是NSCLC的重要治疗方法。近日，O药+伊匹单抗双免疫治疗晚期NSCLC的CheckMate-227公布了其中脑转移患者的数据，双免疫疗法同样对脑转移有很好的治疗效果[2]。 CheckMate227一共纳入了1739名复发或转移性无驱动基因突变的NSCLC患者，其中202人在基线时就有脑转移。总体来说，无论有没有脑转移，双免疫治疗都能给患者带来获益： ● 基线有脑转移的患者，使用双免疫治疗的5年颅内无进展生存率达到了16%，而使用化疗的只有6%； ● 基线时无脑转移的患者，使用双免疫治疗后，只有4%在随访期间出现脑转移，而使用化疗的患者有20%。 这些优势也反映在了总生存期数据里： ● 基线时有脑转移的患者，双免疫治疗组中位总生存期17.4个月，5年生存率20%；而化疗组分别只有13.7个月和6%； ● 基线时无脑转移的患者，双免疫治疗组中位总生存期17.2个月，5年生存率23%；而化疗组分别只有13.9个月和13%。 在基线时有（A）或没有（B）脑转移的患者中，双免疫治疗都能带来生存获益 随着医学的进步，会有越来越多的全身疗法也能兼顾颅内，同时对抗颅内和全身的肿瘤病灶，也将为脑转移的患者带来更好的预后。 升白针-患者用药观念调研问卷 长按识别二维码填写 亲爱的咚友您好，白细胞计数及中性粒细胞减少是肿瘤化疗后常见的不良反应，可能会导致化疗药物剂量减少、化疗时间延迟，从而增加治疗费用、降低化疗效果和生存质量，影响患友预后。 本次我们发起对升白药物的认知及用药观念调研，意在了解咚友对升白药物的认知及需求，便于后续为大家提供更优质的升白治疗相关资讯。   非常感谢大家的填写 参考文献： [1]. Negrao M V, Spira A I, Heist R S, et al. Intracranial Efficacy of Adagrasib in Patients From the KRYSTAL-1 Trial With KRASG12C–Mutated Non–Small-Cell Lung Cancer Who Have Untreated […]

  靶向药的出现改变了非小细胞肺癌的治疗格局，但是对于没有驱动基因突变的肺癌患者来说，免疫治疗成了唯一的希望。目前晚期肺癌的首选就是免疫治疗，根据PD-L1表达的情况考虑是否联合化疗。但由于考虑到现有的治疗模式，很多患者往往最开始只用了化疗单药，一线治疗进展之后才开始使用免疫治疗。 PD-1抑制剂纳武利尤单抗被批准用于晚期鳞状细胞癌的二线治疗，不过大部分患者二线使用免疫治疗的效果都不是理想，如何让免疫治疗起效而且有效的时间持久成为研究的主题，为了这个理想也是出现了各种研究方向，比如肠道微生物菌群等，下面的这个案例报道的是用了四种药物组合，其中一种是肺癌疫苗HS-110（viagenpumatucel-L），患者出现了让人惊讶的治疗效果。 一、四药组合的治疗奇迹 2017年10月，一名58岁的白人男性出现了呼吸短促。这个患者不吸烟，但是成年之后一直是职业赌徒，在赌场里大量接触二手烟。这个病人被诊断为4A期鳞状细胞肺癌，基因检测EGFR、ALK、KRAS为阴性突变，PD-L1表达为阴性。 这个病人7年之前发现喉部鳞状细胞癌，接受了放疗和手术治疗。经过这次肺部肿瘤的病理学分析判断不是喉癌的复发，这属于他第二次罹患肿瘤。他最初接受了两个周期的顺铂、吉西他滨和耐昔妥珠单抗的组合治疗，最初肿瘤病灶缩小了很多，但仍然无法切除。 2018年3月，这个病人接受了顺铂、全剂量放疗和所有能相互结合的相关领域的治疗，但是2个月之后病情再次进展，出现了右侧胸腔积液、胸膜转移、淋巴结肿大。由于患者的PD-L1为阴性，医生并没有将免疫治疗作为考虑的方案。 肺癌疫苗HS-110是一种正在研究中的同种异体细胞疫苗，源自人肺腺癌细胞系，在最近的临床研究也展示了治疗潜力，所以这个患者就开始将肺癌疫苗HS-110、PD-1抑制剂纳武利尤单抗、抗血管生成靶向药雷莫卢单抗、多西他赛一起联合使用，4种药物联合使用了4个疗程之后，有顺序地逐渐减少药物种类，前面两种药物用了28个治疗周期，后面2种药物用了12个治疗周期。 患者整体的治疗过程和用药情况 2020年2月，后续的PET-CT检查显示出现了新的肝脏病灶转移，这个时候患者已经重新使用多西他赛和雷莫芦单抗，在治疗的最后6个月时间里，患者因为肺炎、缺氧、疼痛而3次住院，最后一次住院期间，患者接受了支气管镜检查，从受累的支气管中取出了粘液和坏死肿瘤，患者情况逐渐好转，被转移到康复机构恢复。2021年8月，在首次诊断后3年零10个月，患者死于心律失常。 二、启示和讨论 这是首个免疫治疗PD-1抑制剂和癌症疫苗HS-110组合的案例报道，这个患者的治疗也很奇特，一线治疗后病情迅速进展。但是通过四种药物组合实现了2年多时间的病情稳定，在这四种药物组合里肺癌疫苗HS-110起到了多大的作用？ 研究者推测可能启动了免疫T细胞识别、帮助肿瘤淋巴细胞浸润到肿瘤微环境，从而增强了PD-1的治疗效果。而添加雷莫卢单抗也可能解除了VEGF介导的免疫抑制，进而来增强PD-1的治疗效果。也就是说要是治疗达到了好的效果，那么上面的四种药物都是必须的，但是这里我们没办法假设患者四种药物一直用，会不会更好。也不清楚为何中间不断减少药物数量，是因为不良反应还是药物经济花费的问题？ 当然这里还有一个更重要的启示，那就是不要拿着PD-L1表达阴性来否定免疫治疗的机会，因为没有靶向药的治疗机会，就只有免疫治疗一条途径了，需要看看怎么组合药物和各种措施，让免疫治疗起效并持久。目前来说HS-110在咱们国家还没批准，不过大家可以关注这个方面的临床试验。

对于肿瘤这个疾病的发生，有环境等外部因素的原因，也有人体自身遗传背景的原因（比如携带有害基因突变所以引起了肿瘤）。肺癌一般认为是环境导致的恶性肿瘤，主要与吸烟、厨房油烟等密切相关。所以很少研究探讨哪些肺癌是遗传性的肺癌。最近，随着第二代基因检测技术的广泛应用，对影响肺癌发生的相关遗传性基因突变也逐渐有了相应的数据。 癌症发生的数据和相关的遗传原因 根据2020年全球癌症发病率和死亡率的相关数据，肺癌是全球第二大常见的恶性肿瘤（占所有恶性肿瘤的11.4%），每年有220万新确诊的肺癌患者。在死亡率上肺癌是排名第一位的恶性肿瘤，大概占到癌症相关死亡人数的18%。2020年我国则是有54万人确诊为肺癌。 在预防肺癌方面我们不遗余力地做了很多工作，包含戒烟和改善环境等等，吸烟导致的非小细胞肺癌往往具有更高的肿瘤突变负荷，更高的KRAS基因突变概率。但是每年仍有不少非吸烟的肺癌患者，相应的致病原因可能包含环境细颗粒物、污染物暴露、二手烟、家庭空气污染等等。 导致癌症发生的相关基因变异在不同肿瘤的分布 上面的图示讲述了遗传了致病性基因突变导致各种类型癌症的情况，前面两个类型的癌症分别是卵巢癌和乳腺癌，肺癌则是占比较小，其中小细胞肺癌比非小细胞肺癌占比会高一点。 很多时候，我们认为肺癌发生的原因更多的是环境原因，几乎不怎么认为遗传了基因突变能导致肺癌。最近有科学家在2.3%的非小细胞肺癌患者中鉴定出相关的遗传性基因变异，也就是说咱们国家接近一两万病人是遗传性基因突变的原因导致了肺癌。这些基因突变可能涉及的面很多，下面我们来详细解释一下。 哪些基因突变会导致遗传性肺癌的发生？ 这里我们再跟大家解释一下遗传性肺癌，之所以在前面加“遗传性”是为了与其他的肺癌相互区别，遗传性肺癌的病人可能是从父母那里遗传了相关的突变基因，所以他们可能从不吸烟也很容易发生肺癌。 导致癌症发生的基因突变 如上图所示，目前报道的与遗传性肺癌发生的相关基因突变有一些我们比较熟悉，如EGFR基因、TP5基因，微卫星稳定性的相关基因如MLH1、MSH6和PMS2等，影响乳腺癌发生的BRCA1和BRCA2基因也影响肺癌的发生，此外还有影响同源重组修复缺陷的基因。需要提醒大家的是要注意相关基因的突变位点，比如EGFR基因可能是在20和21号外显子的相关位点。即便是同一个基因，不同的位点突变结果也是不一样的，有的突变位点没有什么影响，有的突变位点则会导致肺癌的发生。 非小细胞肺癌和胸膜间皮瘤中体细胞和种系致病变异的分布 上面的图示解释了非小细胞肺癌和胸膜间皮瘤的基因突变情况，97%的非小细胞肺癌是体细胞基因突变导致的，也就是后天环境引发的人体细胞基因突变导致了肺癌。而有1-3%的非小细胞肺癌是遗传了相关的基因突变，遗传自父母的基因突变导致了肺癌的发生。其中同源重组修复相关的基因突变占比是比较大的，这个是大家需要引起相关的重视。 讨论和启示 这篇文章希望引起大家对肿瘤基因方面的关注，在进行相关基因检测的时候，如果有相应的条件，可以做比较大的基因检测套餐，如华大基因的688基因检测套餐或全外显子组基因检测，这种基因检测套餐包含遗传性肿瘤的基因检测内容，全外显子组基因检测则会将所有与基因相关的遗传性疾病检测出来。如果存在肿瘤相关的遗传基因的突变，则需要非常关注自己和家人的相关隐私，因为未来子女后代可能会受到直接或间接的影响。 最关键的一点是基因检测的相关信息保险机构是无法获知的，如果您在医院做体检发现了一个肺部小结节则不能投保了（可能还会被扣上骗保的帽子）。但是如果您基因检测发现自己和家人携带相关肺癌的遗传性基因突变，发生肺癌的风险比较高，那就抓紧给自己和家人配置好相关的保险，同时还需要注重相关的预防和体检。 现在这个比拼房子和车子等物质条件的年代，大多数人还不没有意识到基因也是分为三六九等的。多数人对自己的基因属于什么情况也往往不清楚，如果发生了肺癌或其他恶性肿瘤，或对肿瘤或遗传性疾病比较关注，可考虑将自己的基因背景情况系统地测序，为自己也为自己的家人的未来保驾护航。 参考文献： Giovanni F, et al., The role of germline mutations in thoracic malignancies: between myth and reality, Journal of Thoracic Oncology (2023).

  由于新冠肺炎的原因，有一些非小细胞肺癌病人确诊的时候处于I期至IIIA期，这部分肺癌病人占比25%-30%，对于这部分肺癌病人的治疗手段就是手术。尽管肺癌手术之后可以进行辅助化疗，辅助靶向治疗，但是我们仍然不能确保肺癌不再复发。为了比较明确地了解肺癌手术之后会不会复发，目前也有相关的基因检测产品MRD，一般称之为微小残留病灶检测。这个检测产品的价格是比较贵的，我们今天通过最新的一篇文献给大家讲述一下术后MRD检测的相关知识。 MRD基因检测的原理和方式 我们在准备花钱购买这项产品服务的时候需要先了解其中的原理，MRD检测的原理就是通过液体活检来分析术后患者血液里是否还有基因突变。一般往往需要在手术之前采集血液、手术后一段时间采集血液，连同手术的肿瘤组织都进行基因测序，通过将不同时间的基因突变信息对比，来辨别是否手术之后会复发。举例来说，如果手术之前患者的血液里检测到肺癌相关的基因突变EGFR，手术的组织样本基因检测确定了EGFR是肺癌的驱动基因突变，手术之后一段时间的血液里再次能检测到EGFR基因突变，那么我们可以认为患者血液里还有残留的癌病灶，所以后面患者将会出现复发，需要及时进行相应的治疗和预防。 目前MRD的检测我们会使用第二代基因测序技术，为了最大化挖掘基因突变相关信息，测序深度往往达到了10万乘。将肿瘤相关的基因突变全部都覆盖，所以这种检测服务也往往是比较贵的，都在3万元左右。下面我们给大家解读的文献则是用数字PCR完成的液体活检，数字PCR的检测成本很低而且灵敏度更高，但是缺点是只能检测有限的基因和突变位点。 捕获肿瘤复发的相关信号，大炮打蚊子 2015年8月至2017年10月，一共分析了278名经过了根治性手术的肺癌病人，这些病人都属于EGFR基因突变的非小细胞肺癌，临床分期从I期到IIIA期都有。这些病人可能是通过病理性穿刺确定的EGFR基因突变。 研究者对这些患者进行了长达5年的跟随研究，从手术之前、治愈性手术之后4周开始进行持续的血液基因检测，主要研究循环肿瘤DNA（ctDNA）阳性状态与复发的情况。 局限性肺癌患者手术后的 ctDNA 监测 在278名患者中，有67名患者在手术之前能通过数字PCR检测到血液里的EGFR基因突变（占比24%）。我们仔细看上面的图示：其中1A期是23%、1B期是18%、IIA期是18%，IIB期是50%，IIIA期是42%。这些患者也是主要的研究对象，因为血液里手术之前有那么大的病灶都测不出来基因突变，手术之后测出来的概率往往是很低的。这也是华大基因咨询师介绍IIB期肺癌患者进行MRD检测，可能不是很容易构建成功，患者也往往没必要花费这个钱做这个服务。 我们还需要注意一点的是，76%的患者在手术之后4周血液里就检测不到ctDNA了，当然还有24%的患者手术后4周还能检测到血液里的EGFR基因，这是铁定的还有微小病灶残留，也就是说手术失败。 三组病人的无病生存期情况 如果将上面的病人分为三组，考核无病生存期，则相应的治疗数据如下。 A组有211名患者，手术之前的血液里肿瘤相关基因（ctDNA）检测为阴性，3年无病生存率为84%； B组有51名患者，手术之前ctDNA检测为阳性，手术后四周的ctDNA检测为阴性，3年无病生存率是78%； C组包含16名患者，这些患者手术之前和手术之后的血液检测都能发现致病的EGFR基因突变，3年无病生存率是50%； 持续血液活检发现肺癌术后复发的情况 这里需要提醒大家注意，手术之后一次或两次血液基因检测阴性不代表高枕无忧，比如上面的图，黑色方框代表血液里有EGFR基因突变，白色方框代表没有，橙色三角代表复发。有的患者血液里一直是检测阴性但是也会复发，有患者前面几次血液检测阴性后面则是检测阳性。 讨论和启示 相信通过这篇文章，大家对MRD的相关检测有了一定的认识。咱们可能花费了几万块钱来做风险的监控，但这并不代表咱们就一定能高枕无忧，也是需要参考肿瘤标志物和病人体感等来做相关预防。要知道数字PCR检测的灵敏度是比第二代基因检测技术要高很多，所以大家如果花费几万块钱购买了MRD检测，获得了阴性的结果，万一后面复发也不能完全否认这项技术。 当然我们更希望基因检测公司能推出基于数字PCR的MRD检测服务，这样我们可以将术后的血液检测次数增加，把检测费用大幅度降低，让更多的患者能承担的起，对于已经明确是EGFR或ALK的肺癌患者，使用包含几百个基因检测套餐的二代测序做MRD，完全像是用大炮打蚊子。 不过站在基因检测公司的角度，如果作不出高大上的产品，也卖不上去价。如果大家有希望做MRD检测的朋友，可以关注癌度参加相应的团购活动。为真正需要和值得做MRD的患者提供针对性建议，尽量帮大家节省开支，如无必要则不花费这个高达数万的术后复发监控费用。   参考文献： Jung H-A, et al., Longitudinal Monitoring of Circulating Tumor DNA From Plasma in Patients With Curative Resected Stage I-IIIA EGFR Mutant-Non-Small Cell Lung Cancer, Journal of Thoracic Oncology (2023)；

近期我们进行了一项调研，旨在了解早期肺癌患者的整体治疗过程。调研结果令人意外，发现存在各种治疗方式。其中包括使用直接靶向药进行新辅助治疗以降低分期，或者在手术后使用PD-1抑制剂进行辅助治疗等。然而，其中最重要的治疗理念，即在手术前使用PD-1抑制剂免疫治疗来处理尚存肿瘤病灶的情况，却鲜为人知并且鲜有患者使用。 今天，与大家分享一篇最近刊登在国际知名学术期刊《新英格兰医学杂志》上的报道。该报道研究了在肺癌手术之前使用PD-1抑制剂帕博利珠单抗联合化疗的效果，结果显示，与不使用该治疗方案相比，患者出现2年内无进展的概率增加了约20%。 了解肺癌的新辅助治疗 首先，让我们来了解一下新辅助治疗在肺癌中的应用。新辅助治疗与手术后的辅助治疗有所不同。新辅助治疗指的是在患者进行手术之前的一段时间内，通过药物治疗或其他治疗方式来减小肿瘤的大小或控制其生长。这种治疗方法的目的是在手术前减轻肿瘤的负担，提高手术的成功率，并可能改善患者的预后。 在肿瘤治疗中，新辅助治疗通常适用于可切除的肿瘤，如乳腺癌、肺癌和食管癌等。新辅助治疗包括化疗药物、靶向治疗药物、放疗或免疫疗法等。其目标是在手术前减小肿瘤的大小，控制肿瘤的生长并降低转移的风险。这样做有助于更容易切除肿瘤，同时减少手术的创伤和风险。因此，提高新辅助治疗的应答率，降低手术后复发的风险成为近期研究的焦点之一。 免疫治疗在新辅助治疗中的应用背景 目前，免疫检查点抑制剂，如PD-1和PD-L1抑制剂，已成为晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）的标准治疗方法。这些免疫治疗药物的潜在益处在肺癌早期阶段首次在PACIFIC临床研究中得到证实，该研究表明，对于无法手术切除的三期非小细胞肺癌患者，在同步放化疗后使用PD-L1抑制剂度伐利尤单抗，可以改善患者的无进展生存时间和总生存时间。此外，其他几个二期临床试验的结果也显示，单独应用PD-1和PD-L1抑制剂，或与化疗联合使用，在非小细胞肺癌的新辅助治疗中都具有益处。 一项名为CheckMate 816的三期临床试验进一步证实了上述治疗方案的益处。该研究比较了新辅助治疗中使用PD-1抑制剂纳武单抗（O药）联合化疗与单独进行新辅助化疗的效果，并发现前者改善了患者的无事件生存期（即在治疗期间没有出现进展的时间）。此外，还进行了一项名为KEYNOTE-671的临床试验，该试验招募的是可手术的二期或三期非小细胞肺癌患者，研究比较了以顺铂为基础的化疗与PD-1抑制剂帕博利珠单抗（K药）联合化疗进行新辅助治疗后再进行手术的效果，以评估是否能够改善患者的生存期。以下是该研究的中期分析结果。 K药用于早期肺癌新辅助治疗，2年无事件生存率提升20% 一项随机、双盲的三期临床试验对可切除的II期、IIIA期或IIIB期（N2期）非小细胞肺癌患者进行了研究。入组患者以1比1的比例被随机分配接受每3周一次的新辅助帕博利珠单抗（200mg）或安慰剂，然后进行4个周期的基于顺铂的化疗，随后进行一次手术，手术后进行辅助治疗，用药分别是帕博利珠单抗（200mg）或安慰剂，辅助治疗最多进行13个周期的治疗。 该临床试验的主要观察指标是无事件生存期，该指标不仅包括复发和死亡情况，还包括局部进展导致手术困难或不可切除的情况。此外，还评估了患者的总生存期、主要病理反应和安全性等方面。 帕博利珠单抗联合化疗用于早期肺癌改善无事件生存期 根据刚刚发布在《新英格兰医学杂志》的第一次中期分析结果，帕博利珠单抗组的24个月无事件生存率为62.4%，而安慰剂组为40.6%，两组之间相差约20%。帕博利珠单抗组的估计24个月总生存率为80.9%，而安慰剂组为77.6%。帕博利珠单抗组中有30.2%的参与者和安慰剂组中有11.0%的参与者出现主要病理反应（手术后可见的存活癌细胞不足10%），病理完全缓解率（手术后没有可见活的癌细胞）分别为18.1%和4.0%。 PD-1与化疗用于早期肺癌改善总生存期 另外，在所有治疗阶段，帕博利珠单抗组的44.9%的参与者和安慰剂组的37.3%的参与者发生了3级或更高级别的治疗相关不良事件，其中有1.0%和0.8%的参与者发生了5级事件。 启示和讨论 在早期可切除的非小细胞肺癌患者中，研究结果显示，在手术之前使用新辅助帕博利珠单抗联合化疗，并在手术后继续辅助治疗使用帕博利珠单抗，可以明显提高患者的手术后获益。因此，建议早期肺癌患者在决定手术前先与主治医生讨论这种治疗方式，而不要着急进行手术，因为手术容易，但我们无法确定是否还有残留的癌细胞，以及如何降低术后复发的风险。因此，在手术前使用PD-1抑制剂可能是一个很好的选择。 此外，希望PD-1抑制剂在手术前、手术后的治疗能够纳入医保范围，或者有药企推出慈善赠药方案，以确保患者能够负担得起这种治疗。因为即使药物的治疗效果再好，如果没有人能够负担得起，那么就没有意义。 参考文献： H. Wakelee, et al, Perioperative Pembrolizumab for Early-Stage Non–Small-Cell Lung Cancer, The new england journal of medicine (2023).

2020年全球新增肺癌病例约为220万例，其中大约有180万人因肺癌而丧生。非小细胞肺癌占据了肺癌总数的80%，其中30%的患者在被诊断时已处于局部晚期肺癌阶段。对于被诊断为IIIA期肺癌的患者来说，虽然可以进行手术治疗，但后续的复发风险较高，只有55%的患者能够活过2年，36%的患者能够活过5年。 如何提高患者的手术成功率，避免术后复发成为了一个重要的问题。研究表明，非小细胞肺癌患者实现病理完全缓解的比例非常低，大多数患者不得不冒险接受手术，并开始了后续的不安和担忧。 ALK阳性肺癌的新辅助治疗研究 新辅助治疗，也被称为诱导治疗，指的是在手术之前通过化疗、放疗和靶向治疗等手段，在短期内降低肿瘤的负荷，减轻肿瘤引起的各种临床症状，并提高手术的完整切除率。 为什么会有新辅助治疗的概念呢？因为目前的手术治疗后没有人敢保证不会出现复发，即便是1A期肺癌，也有20%的患者在手术治疗后出现局部复发或远处转移。ALK基因融合突变在非小细胞肺癌中的比例约为3%到5%。对于早期肺癌中存在ALK基因融合突变的患者，关于在新辅助治疗中应用ALK靶向药物降低病情进展的研究还比较有限。而且令人担忧的是，ALK阳性晚期肺癌对免疫治疗效果不佳。那么，对于ALK阳性肺癌早期患者，在手术前能否应用免疫治疗以降低肿瘤分期后的复发风险呢？下面的案例故事将为我们提供一些思路。 让ALK阳性肺癌患者受益的三种治疗方法 让我们以2019年8月的一个案例为例，一个50岁男性因咳嗽、胸闷和咯血就医后被确诊为肺癌，临床分期为IIIB期肺腺癌，这个阶段通常无法进行手术治疗。经过多学科团队的讨论，患者接受了新辅助治疗，并进行了第二代基因测序，因为发现了纵膈区域淋巴结转移、咯血和肿瘤过大等情况。 手术之前的病理检查结果 第一步，新辅助治疗前的病理学检查：经过培美曲塞、卡铂和帕博利珠单抗治疗一个周期后，患者的咯血、咳嗽和胸闷等症状明显缓解。由于出现了一些不良反应，第二个治疗周期中减少了卡铂的剂量，并将帕博利珠单抗降低为100毫克。经过两个周期的治疗后，PET-CT显示原发灶和转移淋巴结的代谢活性降低，肿瘤病灶缩小了37%，达到了临床部分缓解。 新辅助治疗前后的放射学评估 第二步，新辅助治疗前后的影像学评估：2019年11月6日，患者接受了外科手术治疗，包括右下肺叶切除手术、肺门和纵膈淋巴结切除术以及胸膜粘连松解术。手术后的病理检查结果显示肿瘤病灶和淋巴结中没有发现活跃的癌细胞，而是存在大量的肉芽肿和坏死组织。手术清除的淋巴结未见转移癌，术后病理分期为T0N0M0，即完全病理缓解。 第三步，手术后的病理检查：在手术前的第一个治疗周期中，免疫组化显示为ALK阳性突变，并高表达PD-L1（TPS评分为60%）。后来的第二代基因测序证实了ALK基因融合突变和TP53基因突变。 手术之后的病理检查 手术后，患者接受了克唑替尼靶向药物作为辅助治疗，持续用药3个月，每天两次，每次剂量为250毫克。截至2022年9月的随访显示，患者没有疾病进展或复发，无病生存已经达到了3年，并且没有发生三级以上的不良反应事件。 通过以上治疗方案，这位ALK阳性肺癌患者获得了良好的效果。这个案例为我们提供了一些思路，可以进一步探索如何在ALK阳性肺癌患者中利用新辅助治疗方法，以提高治疗效果和预防复发。 启示和讨论 这个病例确实非常励志，展示了对于IIIB期的ALK阳性肺癌患者，通过免疫和化疗新辅助治疗的降期效果，以及手术后辅助治疗克唑替尼的积极作用。这个案例中的治疗理念对于其他ALK阳性肺癌患者也是具有参考价值的，包括用药剂量、用药逻辑和手术方式等方面。 如果您对更详细的信息感兴趣，我建议您下载本文的参考文献进行阅读，以获取更全面的肿瘤诊疗知识。同时，您也可以关注癌度，了解更多关于肿瘤诊疗的信息。 希望这个病例能够给其他患者带来希望和启示，让更多人了解和应用这些治疗方法，提高治愈的机会和生存质量。 参考文献： Qi Song, et al., Neoadjuvant immunotherapy plus chemotherapy and adjuvant targeted therapy in ALK-positive non-small-cell lung cancer, Immunotherapy (2023).

肺癌的非小细胞肺腺癌是一个拥有许多靶向治疗机会的亚型，尤其是对于EGFR基因突变的肺腺癌患者来说，我国有50%的病例存在这一敏感基因突变。针对这种类型的肺癌，存在许多可供选择的靶向药物，例如吉非替尼、厄洛替尼和埃克替尼等第一代靶向药物，以及阿法替尼和达克替尼等第二代靶向药物，还有奥希替尼、阿美替尼和伏美替尼等第三代靶向药物。 对于接受靶向药物治疗的肺癌患者来说，一个让人头疼的问题是耐药性的出现。无论在使用靶向药物期间有多么舒适，我们总是担心肿瘤会产生耐药性，而且我们也知道耐药性不可避免，只是时间早晚的问题。因此，我们都期待第四代和第五代药物的问世，但并不是所有患有靶向药物耐药性的患者都有机会使用这些药物。此外，这些药物的获批时间还需要相当长的时间。因此，如何充分利用现有的武器，最大限度地延长靶向药物的耐药时间，成为一个非常重要的问题。今天我想与大家分享一项独特的研究，针对EGFR基因敏感突变的肺癌患者，我们将第二代和第三代靶向药物交替使用，这样做会有什么好处呢？ EGFR靶向药物耐药问题的概述 第一代和第二代靶向药物的主要耐药问题是由EGFR基因中的T790M突变引起的，该突变的发生率相对较高，会降低上述靶向药物的治疗效果。为了解决这个问题，第三代靶向药物问世。奥希替尼是第三代靶向药物，它能够与EGFR激酶的ATP结合位点形成共价结合，具有强大的抑制作用。与此同时，它对野生型EGFR的抑制作用相对较低，从而降低了其毒性。研究结果显示，在携带T790M突变的非小细胞肺癌患者中，奥希替尼的缓解率约为70%。对于之前未接受治疗的晚期EGFR突变非小细胞肺癌患者来说，与第一代靶向药物相比，奥希替尼还展示出更好的无进展生存期。 然而，尽管奥希替尼在T790M阳性肿瘤中有效，但在持续使用后，最终还是可能产生耐药性。耐药后的肿瘤可能发生多种基因组变化，如C797S继发突变等，这些突变阻碍了奥希替尼与EGFR激酶的结合。除了EGFR的二次突变外，EGFR靶向药物的疗效还可能受到其他HER家族受体的限制，这些受体可能通过基因组扩增或依赖性配体激活的方式发挥作用。 在所有的EGFR靶向药物中，第二代靶向药物阿法替尼在临床前显示出可以抑制广泛的HER家族受体，并且在EGFR及其他HER家族受体被激活的癌症中显示出抗癌作用。正是基于这些早期的问题和结果，研究者进行了一项临床试验，探索奥希替尼和低剂量阿法替尼（交替给药）的联合治疗方案，用于EGFR突变的晚期非小细胞肺癌的一线治疗。这样做的目的是避免出现EGFR及其他基因的扩增等多样化的耐药突变。 奇葩的轮替给药，患者后续耐药突变变得简单了 这项研究包括了46名晚期非小细胞肺癌患者，他们携带了EGFR基因的某些突变，之前没有接受过系统治疗。这些患者进行了奥希替尼和阿法替尼的交替治疗，每8周给药一次。 奥希替尼和阿法替尼交替用药的治疗逻辑 治疗逻辑是患者在第一个周期接受奥希替尼（80毫克/天，持续8周），然后在第二个周期接受阿法替尼（20毫克/天，持续8周）。然后重复相同的治疗周期，直到疾病进展、不可接受的毒性或病人主动退出。 研究结果显示，在46位参与者中，平均无进展生存期为20.2个月（比奥希替尼的单药治疗效果更好），总体治疗反应率为69.6%。在耐药血浆样本中，MET基因拷贝数增加的有3份样本，出现BRAF突变的有1份样本，但没有发现EGFR的二次突变。 阿法替尼和奥希替尼交替治疗的生存期 尽管入组患者数量有限，这种交替治疗可能有助于防止导致耐药性的EGFR二次突变的出现，例如EGFR基因扩增。然而，为了更好地确定治疗的意义，还需要进一步深入研究。 启示和讨论 这项研究给我们带来一些启示，如果后续耐药性出现的是BRAF基因突变或MET基因突变，而不是令人无法治疗的EGFR基因二次突变，我们仍然可以使用组合靶向药物来治疗，并使患者受益。相比于期待遥远的第四代和第五代靶向药物，这种方法更可行。 这个治疗方案非常简单，阿法替尼和奥希替尼都已在国内获批上市，并纳入了医保，药物很容易获得。20毫克剂量的阿法替尼还可以减少一些严重的副作用，这无疑是患者们非常期望的治疗结果。 参考文献： Kimio Yonesaka , et al., Alternating therapy with osimertinib and afatinib blockades EGFR secondary mutation in EGFR-mutant lung cancer: A single-arm phase 2 trial, Clinical Lung Cancer (2023).

在癌症的各种转移中，脑转移是最为严重且难以治疗的一种。今年的ASCO年会上就出现了一种针对脑转移的抗癌药——AZD3759（zorifertinib）[1]。 AZD3759是一个一代EGFR抑制剂。在EGFR突变且有脑转移的非小细胞肺癌（NSCLC）患者中，AZD3759相比同为一代EGFR抑制剂的吉非替尼或厄洛替尼，将患者的无进展生存期从6.9个月延长到了9.6个月，客观缓解率也从58.4%提高到了68.6%。 EGFR突变型NSCLC是肺癌中十分重要的一个类群，自首个EGFR抑制剂吉非替尼诞生以来，EGFR突变型NSCLC的预后已经有了很大的改善。但在三代药奥希替尼诞生以前，脑转移一直是EGFR靶向治疗的一个难点。 本身EGFR突变型NSCLC就比较容易发生脑转移，但吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼等一代、二代靶向药透过血脑屏障的能力都比较差[2]。接受一代靶向药治疗的EGFR突变型NSCLC患者，平均生存时间可以达到33.1个月，但诊断脑转移后的预期寿命只有5.1个月。 虽然三代靶向药奥希替尼可以解决脑转移的，但价格比较昂贵。而且有研究显示，先用一、二代再用三代可以有更长的生存时间[3]。而AZD3759的诞生，让脑转移的EGFR突变型NSCLC患者多了一个选择。 三代EGFR靶向药 本次ASCO会议上公布的III期临床研究共招募了439名脑转移的EGFR突变型NSCLC患者，其中220人被随机分配接受AZD3759治疗，另外219人接受一代靶向药吉非替尼或厄洛替尼治疗，中位随访20.4个月后： AZD3759组患者客观缓解率68.6%，中位无进展生存期9.6个月；而对照组患者客观缓解率58.4%，中位无进展生存期6.9个月。相比吉非替尼和厄洛替尼，AZD3759可减少28%的疾病进展或死亡风险。 AZD3759组无进展生存期显著长于对照组 研究中，两组患者的治疗相关不良反应发生率类似，但AZD3759的3级及以上不良反应发生率明显更高，达到了65.9%，而对照组只有18.3%。主要的不良反应包括皮肤和皮下组织问题、胃肠道问题和肝功能异常。 目前，研究的总生存期数据仍在进一步随访之中，希望将来AZD3759上市后价格能便宜一些，也希望随着使用经验的增加，AZD3759的副作用能得到更为有效的控制。 参考文献： [1]. https://meetings.asco.org/abstracts-presentations/218106 [2]. Nardone V, Romeo C, D’Ippolito E, et al. The role of brain radiotherapy for EGFR-and ALK-positive non-small-cell lung cancer with brain metastases: A review[J]. La radiologia medica, 2023, 128(3): 316-329. [3]. Ito K, Morise M, Wakuda K, et al. A […]

根据最新的流行病学统计，新确诊的肺癌中有42.9%是局限性肺癌，有望通过治疗性手术达到治愈的目标。通常情况下，患者在手术后会接受辅助化疗，以消除残留的微小肿瘤并降低手术后复发的风险。然而，术后辅助化疗对五年总生存率的改善效果并不显著。 近期，研究者开始在手术后的辅助治疗中使用靶向药物。ADAURA研究显示，如果患者的肺癌携带EGFR基因突变，那么在肿瘤切除后使用奥希替尼进行三年治疗，可以显著延长无病生存期。正因为这些研究成果，美国食品和药物管理局（FDA）已经批准将奥希替尼用于EGFR阳性突变肺癌的术后辅助治疗。 然而，在使用奥希替尼进行治疗时，我们常常会担忧一点：如果肺癌复发，奥希替尼是否还能起效？由于在术后辅助治疗期间已经使用了第三代EGFR靶向药，这是否意味着我们无药可用？接下来，我们将分享一个案例，希望能够为大家提供一些启示。 确诊三期肺癌，术后靶向药辅助治疗 2015年11月，一名有吸烟史的74岁女性被确诊为非小细胞肺腺癌。全身计算机断层扫描确认左肺上叶存在局限性病变，大小为6.3厘米×4厘米。她在2016年1月接受了肺叶切除手术，组织学检查发现同侧肺门和纵膈淋巴结有转移，是IIIA期肺癌。基因检测显示存在EGFR基因的L858R突变。 在接受顺铂和长春瑞滨的辅助治疗后，患者参加了ADAURA临床试验，并在2016年6月至2019年6月期间接受靶向药物治疗，总共的辅助治疗期为3年。 出现复发和转移，能用之前用过的靶向药吗？ 然而，到了2020年8月，CT影像学检查发现右肺结节生长，6个月的时间里，从5毫米增加到了8毫米。PET-CT检查显示示踪剂摄取有所增强，于是患者进行了立体定向放疗。但在2021年1月的随访检查中发现了脑部转移，增强脑核磁检查发现5个转移病灶，最大的达到了3.9厘米×3.7厘米，并且患者已经出现了轻微的精神错乱。考虑到治疗的紧急性，选择了奥希替尼作为一线治疗，而未进行脑部放疗。 在使用奥希替尼治疗时，医生并无十足把握，因为她之前参加的临床试验在揭盲后发现，她已经使用奥希替尼治疗了三年。另外，液体活检也未发现EGFR常见的突变，这可能是因为患者血液中肿瘤细胞裂解的碎片浓度太低。于是问题来了：已经用了三年的奥希替尼，那么对于复发的脑转移再使用奥希替尼是否还有效果呢？ 复发的脑转移再使用奥希替尼，仍然有效 让人惊喜的是，2021年2月的复查结果表明，在使用奥希替尼30天后，患者的脑部病灶显著缩小，达到了临床部分缓解的状态。到2022年4月，核磁检查显示转移灶发生了变化，此后进行了立体定向放疗。直至现在，患者仍在接受每日80毫克的奥希替尼治疗，且在2022年11月的评估中，病情仍然处于稳定阶段。 脑转移病灶在奥希替尼治疗前后对比 讨论和分析 通过这篇文献，我们希望告诉大家，即使在前期辅助治疗中使用了靶向药，复发后的治疗中靶向药可能仍然有效。当然，这需要进行密切的监控，一旦发现某个病灶对靶向药无反应，可以通过放疗进行治疗，然后继续使用靶向药，以最大程度地延长患者的生存期。 这里，我们并不是鼓励大家在术后使用奥希替尼，因为肺癌术后辅助治疗目前只有第一代靶向药埃克替尼被纳入医保，如果患者术后使用三代靶向药奥希替尼，是不能进行报销的，这一点也是需要我们国内的病友了解和关注的。 总的来说，我们可以大胆地在术后辅助治疗中使用靶向药，对于后期可能出现的耐药问题，我们自然会有其他的应对方法。 . 参考文献： Alessandro Di Federico, et al., Effective retreatment with osimertinib in CNS-relapsed epidermal growth factor receptor-mutant non-small cell lung cancer patient following resection and adjuvant osimertinib, Anticancer Drugs. 2023 Apr 14;

肺癌是我国最常见的恶性肿瘤，占所有恶性肿瘤的20.4%。在肺癌亚型中，非小细胞肺癌约占85%至90%，而且多数患者在确诊时已处于晚期，无法接受手术治疗。许多患者和家属可能关心的一个问题是，治疗这种疾病需要多少费用？ 一般来说，我们只能提供一个大致的平均数值。另外，除了医疗相关费用外，还存在非医疗相关费用。 非医疗相关费用是如何产生的？ 药物治疗晚期肺癌所需的高昂费用给个人及医疗保健系统带来了巨大的经济压力。大部分研究都在评估肺癌患者的直接医疗开销，因为相较于非医疗开销，这些费用在总经济负担中的占比更大。近期，靶向疗法和免疫疗法显著延长了晚期肺癌患者的存活时间。尽管许多药物已被纳入医保，但患者在频繁的治疗中依然需要支付一部分费用，而这些费用并不在公共医疗保险的报销范围内。 另外，癌症患者的不良预后和抗癌治疗的副作用也让他们不得不经常就医，这还涉及到家人的护理，包括住宿和交通费用在内的开销。若遇到专家难以预约的情况，还不得不找黄牛，这也会进一步提高非医疗相关花费。考虑到癌症患者的健康相关生活质量（HRQoL）是治疗的主要目标，那么这些非医疗相关的开支是否与这一关键指标有关？这个问题，我们将在接下来的研究解读中为大家解答。 数万元对普通家庭来说仍是高支出 这是由上海复旦大学进行的一项研究，目标对象是那些没有EGFR或ALK驱动突变的局部晚期和转移性非小细胞肺癌患者。参与者必须年满18岁，且其照护者必须是患者的亲属。 在2020年11月至2021年6月期间，这项研究在全国13个医院进行。总共有607名患者参加了这项研究，他们的平均年龄是63.5岁，其中56.3%的患者来自农村。绝大多数患者的家庭年收入较低，且没有稳定的工作。 这些纳入调研的患者多数为肺腺癌，多数患者已经出现转移。208名患者接受了免疫治疗，包括单药免疫治疗和免疫治疗联合靶向或放化疗。非小细胞肺癌患者确诊后的平均病程为15.44个月，平均住院频率是6.47次，平均住院时间是8.79天。有433名患者健康状况尚可，而174名患者健康状况不佳。 肺癌患者非医疗相关支出 从患者被确诊后算起，与晚期非小细胞肺癌相关的直接非医疗花费约为2951美元（大约2万人民币）。在这些费用中，住宿、饮食和营养费用占据了总费用的75%以上，其中营养费用最高（占31%）。健康状况较好的患者亚组的人均非医疗成本为2505美元（约1.75万人民币），而健康状况较差的患者亚组的非医疗成本人均高达4060美元（约2.84万人民币），而且健康状况较好的患者护理成本更低。 另外，城市地区的患者承担的直接非医疗负担较低，这可能与他们能够省去住宿费用有关。患者如果住院频次较高或住院时间较长，这也会导致较大的非医疗经济压力。比较起肺腺癌患者，鳞癌患者的直接非医疗成本较低。 讨论和分析 要强调的是，这些费用都是非医疗相关的支出，即不包括药物和检查等在医院因治疗而产生的费用。此外，这个费用是根据平均病程15.44个月计算的，也就是说，在大约一年多的时间里，一个癌症病人的平均非医疗相关支出就达到了2万元，若是健康状况不佳的情况，费用会增加至3.84万元，对于大多数经济条件不宽裕的家庭来说，这是一笔不小的支出。 此外，我们注意到患者在营养方面的支出也相当高。这里癌度提醒大家，要避免无谓的开支，例如，对于像灵芝孢子粉这类并无显著效用的产品，不要浪费钱。如果患者的营养状况不佳，应选择有循证医学证据支持的营养保健品。 参考文献： Yu Xia, et al., Measuring direct non-medical burden among patients with advanced non-small cell lung cancer in China: is there a difference in health status?, Front Public Health. 2023 May 4;

无论在世界上哪个国家，肺癌都是最常见的恶性肿瘤之一，其中肺腺癌是非小细胞肺癌的主要亚型，这类肺癌患者能从靶向药物治疗中受益。然而，部分非小细胞肺癌找不到驱动基因突变，没法使用靶向药，对这类患者来说，只能选择免疫治疗。 然而，有许多患者不愿接受化疗，只希望使用PD-1/PD-L1抑制剂单药治疗，但如果PD-L1的表达水平不高，单独使用PD-1/ PD-L1抑制剂的效果并不好。如果患者的免疫治疗未能起效，那么后续的治疗将会变得十分被动。接下来，我们将分享一个案例报告，希望能给大家参考。 罕见的BRAF基因突变肺癌 一名63岁的男性患者，没有既往病史。在入院前一个月，他出现了左胸痛、干咳和声音嘶哑等症状。他是一位重度吸烟者，吸烟史长达20年。对他进行的胸部CT检查显示左肺有一肿块（3厘米×4.5厘米），同时，双肺还有散在结节，最大的达到了2.5厘米。磁共振成像（MRI）检查未发现脑部转移的迹象。 患者肿瘤PD-L1的检测结果为阴性，即TPS评分小于1%。此外，基因测序结果显示患者没有常见的驱动基因突变，只检测到BRAF基因的E501Q突变，突变频率高达45%。然而，这种基因突变没有靶向药物治疗，只有BRAF基因的V600E突变才有靶向药。至此，患者的情况不太乐观，没有靶向药的治疗机会，而且PD-L1表达为阴性，用免疫治疗的获益可能也不大。 PD-1抑制剂联合化疗，患者病灶显著缩小 研究显示，如果PD-L1表达为阴性，单用免疫治疗效果不太好，但如果联合化疗的话，能增加患者获益的可能性。于是，这位患者开始接受培美曲塞、卡铂和帕博利珠单抗的综合治疗。经过三个治疗周期后，肿瘤病灶显著缩小，达到了部分缓解。在完成6个治疗周期的联合用药后，治疗方案中去除了卡铂，用帕博利珠单抗联合培美曲塞进行了35个周期的治疗。 在2022年2月进行第27个治疗周期时，患者感染了新冠病毒，表现出咳嗽、呼吸困难、高烧等症状。患者此前已经接种了辉瑞公司的新冠病毒疫苗。经过抗生素、皮质类固醇和预防性抗凝治疗后，患者的病情逐渐稳定。一个月后的胸部CT显示，肺部损伤已有所改善。 一直到2022年4月的第35个治疗周期，患者的病灶始终保持在部分缓解的状态。在最近的随访中，他的病情一直稳定，在没有接受任何治疗的情况下，已经存活了38个月。 新冠期间和治疗后影像学检查结果 讨论和启发 让我们设想一下，如果患者和家属拒绝化疗而选择盲试靶向药，又或者患者不愿意接受化疗而选择使用PD-1单药治疗，结果会是怎样呢？大多数情况下可能无法达到预期的治疗效果。而且，在经历了一次次治疗失败的尝试后，患者的身体状况可能会日益恶化，也不大可能从治疗中获益。 因此，我们在此提醒大家，一定要按照当前的循证医学证据来选择治疗方案。例如，除非PD-L1达到80%的高表达水平，否则使用PD-1单药效果不会很好，得联合化疗才行。尽管化疗过程可能会很艰难，但只有通过有效的治疗，我们才能赢得长期生存的机会，才能超越化疗带来的痛苦。在这方面，家属也需要做好对患者的心理辅导。如果有更多的问题，欢迎在癌度群组中进行交流。 参考文献： Kien Hung Do et al, PD-L1-negative non-small cell lung cancer harbouring a rare BRAF mutation with successful treatment of first-line pembrolizumab plus chemotherapy: A case report and review the literature, Respirol Case Rep. 2023 May 3.

在过去的十年中，两大重要发展极大地推动了肺癌治疗的进步：驱动基因的靶向治疗和免疫治疗。靶向药物的出现显著延长了许多肺癌患者的生存期。然而，不是所有患者都有接受靶向药物治疗的机会，那些不能使用靶向药物的患者通常选择免疫治疗。免疫治疗的相关标记物PD-L1的表达成为了主要的检测指标。PD-L1高表达的肺癌患者可以使用PD-1/PD-L1抑制剂单药治疗。但是，PD-L1的表达是否会影响靶向药物的效果呢？ PD-L1高表达，EGFR靶向治疗效果不好 有些研究探索了PD-L1表达与EGFR靶向药物的原发性耐药性之间的关联（原发性耐药指的是EGFR靶向药物从一开始就无效）。这些研究发现，如果PD-L1高表达，那么使用EGFR靶向药物的生存获益相对较差。 为什么PD-L1的表达会影响靶向药物的效果？可能有多种原因，今天暂且不谈。大家可能更关注的是：PD-L1的表达是否会影响其他靶向药物的效果呢？最近的一篇论文研究了ALK基因突变患者的靶向治疗疗效是否会受到PD-L1表达的影响。ALK基因突变的患者使用免疫治疗的效果通常较差，如果PD-L1的表达还会影响靶向药物的效果，这也是大家不想看到的。 PD-L1表达不影响ALK靶向药疗效 在肿瘤治疗中，我们强调循证医学的重要性，也就是说，任何治疗方案都必须基于临床试验的相关证据。在2018年1月至2020年3月期间，同济大学附属上海市肺科医院纳入了225名肺癌患者，这些患者都有ALK基因融合突变。有56名患者首次使用了第二代ALK靶向药阿来替尼，并通过免疫组化检测了这些患者肿瘤组织的PD-L1表达情况。 其中，30名患者的PD-L1表达为阴性（占53.6%），19名患者的PD-L1表达为弱阳性（TPS分数在1%-49%之间），而7名患者的PD-L1表达TPS分数超过了50%。 通过持续跟踪和随访，我们发现这些患者使用ALK靶向药阿来替尼的治疗效果差不多，也就是说，患者是否从靶向药物中获益与PD-L1表达无关。更令人惊讶的是，如果患者PD-L1表达较高（TPS指标超过50%），他们使用阿来替尼的无进展生存时间反而更长。这一发现确实很令人惊讶。然而，目前这种差异的具体程度还没有被精确统计。 讨论和启示 我们编译这篇文章，目的是希望能及时给大家参考。很多时候我们进行基因检测时，会检测许多指标，包括驱动基因突变和PD-L1表达。在帮助患者解读基因检测报告时，我们发现许多人都担心相关指标对治疗的影响。一些较小的基因公司有时可能会有意或无意地歪曲基因检测报告的解读，这可能会影响大家的治疗决策。 通过今天的讨论，大家知道了肺腺癌较常见的两个驱动基因的靶向药和PD-L1表达的影响。对于EGFR基因突变的患者，如果PD-L1高表达，靶向药物治疗可能会受到影响，他们在后期可能需要考虑参加一些临床试验，以获得新药物治疗的机会。然而，对于携带ALK突变的肺癌患者，在使用靶向药物治疗期间，他们不必过于关注PD-L1的表达情况。如果患者能从ALK的各种靶向药物中获益很长，那么他们的预期生存期还是相当长的。 参考文献： Yingying Pan, et al., Association of PD-L1 expression with efficacy of alectinib in advanced NSCLC patients with ALK fusion, Lung Cancer (2023)

肺癌里，80%是非小细胞肺癌。过去十年里，靶向药和免疫治疗的出现显著延长了肺癌患者的生存时间。其中，非小细胞肺腺癌有大约一半可以使用EGFR靶向药治疗。如果没有靶向药的治疗机会，患者可以选择免疫治疗，这样也可以显著控制疾病和提高患者的生存率。 但是，使用免疫治疗需要检测一些相关指标，其中PD-L1蛋白表达是其中之一，但是基于这个指标预测免疫治疗疗效并非很准确。癌度的上一篇文章就讲过，只有PD-L1的TPS评分大于80%时，单独使用免疫治疗才能获益显著。 基因突变和肿瘤微环境 免疫微环境是指肿瘤周围的免疫细胞和其他细胞的组成和状态。在肿瘤微环境中，免疫细胞可以被肿瘤细胞操纵，从而抑制它们的免疫功能。越来越多的证据表明，肿瘤微环境对患者是否对免疫治疗应答起到重要作用。但是，如何评估肿瘤微环境是一个复杂的问题，因为肿瘤病灶中有多种类型的细胞，包括癌细胞和免疫细胞。 人们发现，EGFR基因突变肺癌的肿瘤微环境里缺乏细胞毒性T细胞；CDKN2A基因突变的肿瘤中，肿瘤免疫炎性途径仅仅是弱表达。因此，基因突变在一定程度上可以预测免疫治疗的疗效。 今天癌度给大家解读的研究报道，是关于肺癌里的另一个基因突变：STK11基因突变。肺癌患者肿瘤里如果存在这种基因突变，会对免疫治疗疗效产生什么样的影响？ STK11基因突变影响免疫治疗 研究者选择研究STK11基因是基于之前的研究成果。共19名尚未接受任何治疗的IA期至IIIB期肺癌患者参加了研究，他们携带KRAS基因突变或者ERBB2（HER2）基因突变。此外，研究者还检测了这些患者肿瘤组织中500个基因的突变情况。 研究结果显示，这些患者的肿瘤病灶具有显著的异质性，而肿瘤病灶内PD-L1的表达异质性较小。换句话说，如果对一个肿瘤病灶的不同部位进行穿刺，检测到的PD-L1表达情况差不多。然而，一个有趣的发现是，STK11基因突变与肿瘤的免疫微环境的“热”或“冷”有关。 冷的免疫微环境是指肿瘤周围免疫细胞数量较少，且这些细胞的活性较低，无法有效地攻击肿瘤细胞。如果STK11基因发生突变，患者的肿瘤病灶更有可能属于冷的免疫微环境，这可能导致免疫治疗效果不佳，并使肿瘤对免疫治疗产生逃逸现象。 至于基因检测套餐里的其他基因，如KRAS、TP53、LRP1B、MTOR、U2AF1等则与肿瘤免疫微环境的“热”或者“冷”无关。 讨论和启示 总体来说，这项发表在《肺癌》期刊上的研究值得我们关注。但是，如果患者没有靶向药治疗的机会，只能选择免疫治疗。这种情况下如果存在STK11基因突变，应该怎么办？难道就不能使用免疫治疗了吗？ 这其实这并不是绝对的。我们可以通过适当结合其他治疗方式来改善肿瘤的免疫微环境，例如联合应用抗血管生成靶向药、化疗、放疗等治疗方法，这样有可能改善肿瘤的微环境，增加肿瘤免疫治疗起效的概率。 如果患者没有机会接受靶向药治疗，免疫治疗是至关重要的选择。否则，仅依靠单独的化疗或放疗等传统治疗方法，很难控制癌症，实现长期生存。 参考文献： H. Goldschmid, et al., Spatial profiling of the microenvironment reveals low intratumoral heterogeneity and STK11-associated immune evasion in therapy-naïve lung adenocarcinomas, Lung Cancer (2023)

肺癌是全球癌症相关死亡的主要原因。一旦癌细胞扩散转移，治疗选择很有限。晚期肺癌患者的整体生存期较短，仅有5%的患者能够存活超过五年。 PD-1/PD-L1抑制剂的出现为许多肺癌患者带来了新的治疗机会。但是，患者往往不希望接受化疗，而是希望尝试单药免疫治疗。至于单药PD-1/PD-L1抑制剂治疗是否可行，通常通过PD-L1的表达进行判断。 PD-L1表达水平 对于免疫治疗，可以通过以下几个指标来判断患者是否适合单药治疗：通过免疫组化检测肿瘤组织样本的PD-L1蛋白表达；通过基因测序技术分析肿瘤突变负荷(TMB)；以及通过PCR或基因测序技术分析微卫星高度不稳定性(MSI)。 如果患者存在微卫星高度不稳定性（MSI-H），则可以使用PD-1抑制剂单药治疗，但这类患者较为少见。肿瘤突变负荷指标往往缺乏具体的高低标准，相比之下，PD-L1表达是多数患者会进行的检测。 之前的研究表明，如果PD-L1表达大于50％，患者就可以选择PD-1抑制剂单药治疗，从而免于接受化疗。然而，最新的报道指出，只有当PD-L1表达水平高达80％时，患者才能够单独使用PD-1抑制剂治疗。 PD-L1表达高达80%才能免于化疗 这项研究包括了141名非小细胞肺癌患者，平均年龄62.5岁，66%的患者患的是肺腺癌，51.1%的患者吸烟。肺和中枢神经系统是最常见的转移部位。这些患者的肿瘤里EGFR和ALK基因没有突变，但PD-L1的TPS评分大于50%。这些患者以前没有接受过任何治疗，首次接受PD-1抑制剂帕博利珠单抗的一线治疗。药物剂量为每三周一次，每次200毫克。 根据肿瘤组织中PD-L1表达的TPS评分，这些患者被分成三组：PD-L1表达的TPS评分小于60%、大于80%以及处于60%至80%之间。 三组患者的无进展生存期 研究显示，这些患者的中位无进展生存时间为26个月，中位总生存时间为30个月。其中PD-L1 的TPS评分小于60%患者，中位无进展生存时间是14个月（上图红色曲线）。PD-L1表达处于60%-80%的患者，中位无进展生存时间为26个月（蓝色曲线）。如果PD-L1表达大于80%，中位无进展生存时间更长，目前还没统计到（绿色曲线）。此外，对PD-L1表达小于60%和处于60%-80%之间的患者进行统计学分析，中位无进展生存时间未见显著差异。 三组患者的总生存期情况 如上图所示，红色和蓝色曲线的患者的总生存期也没有显著差异，而PD-L1表达大于80%（绿色曲线）的患者则明显更长。 在多元分析中，无论PD-L1表达在60%以下还是60%至80%之间，疾病进展的风险都没有差异。但如果PD-L1表达大于80%，则肿瘤进展风险和死亡风险都较低。总生存期的数据也是如此，只有PD-L1表达大于80%的患者，生存期高于其他两组患者。 讨论和启示 这个研究的核心结论是，如果PD-L1表达的TPS评分仅略高于50%，使用PD-1抑制剂单药治疗并不够，必要时应该考虑联合化疗，以提高治疗的响应率。只有当PD-L1表达的TPS评分大于80%时，单独使用PD-1抑制剂可能才能获得更好的治疗效果。 通常情况下，如果患者没有靶向药的治疗机会，只能使用免疫治疗，因此我们得尽量让免疫治疗发挥作用。如果免疫治疗没有起效，后续的治疗选择将很受限制，只能考虑参加一些新药的临床试验，如TILS免疫细胞治疗等。 参考文献： Nikolic Nikola , et al., Brief Report: Predictive value of PD-L1 expression in non-small-cell lung can- cer – should we set the bar higher for monotherapy?, Clinical Lung Cancer (2023)

肺癌是目前癌症死亡的主要原因，占所有癌症相关死亡的18%。在我国，有50%的非小细胞肺腺癌存在EGFR基因突变。对于这个基因突变，有多种靶向药可以使用，其中比较为人所知的是第三代靶向药奥希替尼。 这款靶向药获批一线和二线晚期肺腺癌的适应症，并且还纳入到医保，无数肿瘤患者受益于这款知名的靶向药。与第一代和第二代靶向药相比，奥希替尼具有更好的耐受性。最为常见的不良反应包括皮疹、腹泻、恶心、皮肤干燥、甲沟炎和口腔炎。相关研究报道显示，与奥希替尼相关的肌炎发生率低于1%。但是在一项回顾性研究中，有症状的肌炎和无症状的血清肌酸激酶升高发生率超过10%。横纹肌溶解症（RM）涉及骨骼肌的急性破坏和溶解，导致大量肌肉细胞成分释放到血液循环中。相应的临床症状包括肌肉疼痛、无力、尿色深及全身乏力、发热、腹痛、恶心和呕吐等。如果情况严重，会导致急性肾功能衰竭和弥散性血管内凝血。下面我们看一个治疗案例，以引起大家的重视。 奥希替尼治疗期间肌肉溶解是怎么回事？ 这是一名70岁的中国女性病人，因为全身疼痛伴随肌肉无力就诊，有茶色尿两周时间了。这个患者两年前被确诊为转移性腺癌，EGFR基因19号外显子缺失突变，PD-L1表达为5%（弱阳性）。影像学检查显示肿瘤转移至双侧肺门、纵膈淋巴结、右肺和胸膜。 由于没有手术治疗机会，2019年9月，病人使用阿法替尼和贝伐单抗治疗，贝伐单抗每三周注射一次。肿瘤病灶缩小达到了部分缓解。但是2020年7月病情进展，血液基因检测发现EGFR基因的T790M突变，她开始使用第三代靶向药阿美替尼联合贝伐单抗治疗，治疗效果也达到了部分缓解。 不同时间点影像学检查病灶的变化 2021年6月，患者再次出现了病情进展，但是她拒绝化疗，所以开始使用奥希替尼联合贝伐单抗治疗。在最初的治疗阶段，患者病情稳定，对治疗的耐受性良好，但是五个月之后，她出现了全身性疼痛和肌肉无力，在给予羟考酮后没有改善。两周后出现了茶色尿液，血清肌酸激酶（CK）和肌红蛋白（Mb）水平升高，同时伴随有急性肾功能不全、高尿酸血症、代谢性酸中毒和电解质紊乱。医生排除了一些原因，如心肌梗死、中风和联合用药。 治疗期间的相关指标变化 2021年11月，患者中断使用奥希替尼，由于她的体力状态不是很好，因此没有接受进一步的检查（如肌肉活检）。在经过专家联合会诊讨论之后，确定为奥希替尼相关的横纹肌溶解症。 患者停用奥希替尼之后，经过碱化尿液、补液等操作，她的肌肉疼痛减轻。相关血清CK、Mb指标也下降，肾功能也逐渐改善。 时间轴图描述了该病例的整个发病过程 讨论和启示 这是肺腺癌患者使用奥希替尼治疗首个横纹肌溶解的报道。尽管奥希替尼治疗期间这种情况很少见，但是在临床中值得引起重视，尤其是接受奥希替尼联合贝伐单抗治疗的患者。如果患者一旦出现肌肉酸痛、肌肉无力和茶色尿液，必须进行血清肌酸激酶（CK）和肌红蛋白（Mb）的检查，并及时停用奥希替尼查明原因。 患者在靶向治疗期间一直联合贝伐单抗，这个不知道是起到了好的效果，还是弊大于利。对于这个方面的研究会第一时间为大家报道。 参考文献： You Li, et al., Rhabdomyolysis in a patient with advanced lung cancer treated with osimertinib: a case report, Transl Lung Cancer Res 2023;12(3):629-636

近年来，随着城市化和工业化的加速发展，空气污染日益加重；社会经济水平提高，人们的生活方式和饮食习惯也发生了变化，这些因素都会影响肺癌的发生，肺癌年轻化逐渐成为趋势。另外，很多女性晚婚晚育，因此在怀孕期间发现肺癌的情况有所增加。 在临床试验中，怀孕女性通常不能入组。因此，我们对处于怀孕期间的患者使用靶向药的情况知之甚少。如果患者坚持要继续怀孕，靶向治疗是否会影响孩子的发育？最近有一项研究对此进行了报道，让我们一起来了解相关情况。 35岁的她，怀孕期间确诊为晚期肺癌 2021年9月24日，一名无吸烟史的35岁女性被转诊至厦门市第五医院呼吸科，她的症状是持续咳嗽和咳痰长达两周，腿部瘀斑持续十天。 当时她已经怀孕25周了。在怀孕期间定期进行的产科检查中未发现胎儿异常，但后来发现她患有妊娠糖尿病。 进一步的检查发现她有白细胞增多、贫血、血小板减少，C反应蛋白和降钙素原浓度升高。医生怀疑她患有急性下呼吸道感染，于是给她静脉输注了阿奇霉素，但是两天后她出现了下肢出血。 随后，患者被紧急送往急诊室，被诊断为弥散性血管内凝血伴低氧血症。胸部CT扫描发现她的双肺有多个炎症病灶和散在结节，右肺中叶和左肺下叶有斑片状实变，纵膈有肿大的淋巴结，同时肿瘤还转移到了胸椎。超声检查还显示肝脏和脾脏也有转移灶。值得庆幸的是，胎儿的超声检查结果正常。 两天后，患者病情加重，科室讨论后，医生怀疑可能是妊娠合并肺癌。2021年9月29日患者进行了超声引导下颈部淋巴结穿刺检查，结果证实为肺癌转移灶，ALK免疫组化检测呈阳性。 免疫组化检测显示ALK阳性 靶向治疗和妊娠并行 尽管患者拒绝进一步的基因检测，但ALK免疫组化阳性表明极可能有ALK阳性突变。患者开始接受ALK的第二代靶向药阿来替尼治疗，每日两次，每次600毫克，同时进行抗生素、输血和预防性抗凝治疗。 治疗五天后，患者症状得到迅速缓解，决定继续靶向治疗，同时坚持妊娠。 2021年10月8日出院后，患者将阿来替尼剂量减少至每日一次，每次600毫克。幸运的是，一个月后的检查发现肿瘤标志物的水平正常。 患者在接受靶向治疗期间顺利妊娠，胎儿发育正常。2021年12月24日，病人在妊娠39周后成功分娩了一个健康的男婴，身体状况良好，所有评估结果均正常。 靶向治疗期间影像学检查的结果 经过三个月的治疗后，患者进行了胸部CT检查，结果显示原发灶和转移灶都明显缩小，达到了临床上的部分缓解，只有骨转移似乎有些加重，而脑部的核磁检查没有发现转移。 在随访期间，患者病情仍然处于部分缓解状态，并且她生下的男婴也没有发现发育异常。 讨论和启示 这是第三个阿来替尼治疗期间正常生育的案例报道。出生时，母体血液中阿来替尼的浓度是新生儿血液的4.3倍，分别为299ng/mL和69.2ng/mL。阿来替尼在羊水和胎盘中的浓度分别为27.3 ng/mL和1136.25 ng/mL，而在母乳中的浓度为152 ng/mL。由此看来，药物会通过母乳排出，因此不建议给孩子喂母乳。 尽管这个治疗故事令人振奋，但我们仍希望癌症远离年轻人，远离我们每一个人。 . 参考文献： M. Shang, et al., The Safety and Efficacy for the Treatment of Alectinib in A Women with ALK-positive Lung Cancer Delivered a Healthy Male Neonate throughout Pregnancy: a case report, […]

我们常常担心病人会变得瘦弱，因此考虑使用各种营养补充剂和食疗来增加体重。当病人的体重增加时，家属会感到高兴。然而，我们也需要关注体重增加的原因。如果是治疗引起的体重增加，特别是脂肪过度增加，这可能对患者有害。 最近的一篇文章提到了ALK的第二代靶向药物阿来替尼可能会导致患者长期服用后出现体重增加的不良反应。我们和大家一起来看看。 阿来替尼与体重增加 阿来替尼是ALK的第二代靶向药，用于非小细胞肺癌的靶向治疗。这种药必须与食物一起服用，因为不进食或低脂饮食会导致药物吸收不足。 阿来替尼具有良好的治疗效果，一线治疗的患者中位无进展生存时间大于34个月，生存时间超过五年的比例大于62.5%。此外，这种靶向药可以长时间使用，而且低级别的毒性对患者的生活质量影响较小。 然而，阿来替尼也有许多不良反应，其中一个是体重增加，其背后的机制仍不清楚。据ALEX研究报道，10%的患者出现了体重增加。但由于随访期间没有测量体重，因此这个10%的数字可能被低估了。例如，ALESIA试验报道有12-18%的患者体重增加。 （图片来源：摄图网） 目前我们对于阿来替尼引起体重增加的病因了解甚少。虽然其他靶向药如劳拉替尼也出现了这种情况，但是对于克唑替尼、布格替尼等药物却没有体重增加的报告。 药物引起的体重增加不一定是好事，通常是由于内脏和皮下脂肪组织的积累引起的。这可能会导致血脂异常、胰岛素抵抗、代谢综合征、二型糖尿病、高血压和心血管疾病等。 腰围增加九厘米，肥胖比例增加40% 该研究纳入了46名患者，他们的随访时间不等，有的为3个月，有的为1年。经过三个月的治疗，患者的腰围平均增加了3.3±6.3厘米，一年后随访患者的腰围增加为9±6.1厘米，平均增加了9厘米，腹部肥胖的比例增加了40%。 患者选择和研究的流程 更令人担忧的是，内脏脂肪组织的面积也随之增加，经过三个月的治疗，内脏脂肪面积增加了10.8平方厘米，一年后增加了35.7平方厘米。皮下脂肪组织面积在三个月内增加了18.8平方厘米，一年后增加了45.4平方厘米。 不同时间点内脏和皮下脂肪组织的变化 在治疗的第一年中，肌肉萎缩性肥胖的发生率从23.7%增加到了47.4%。其中两名患者出现了食欲增加，另外4名患者出现了代谢综合征。 讨论和启示 虽然这项研究的患者数量较少，但是它的结论值得我们关注。我们不能认为癌症患者体重增加就一定是好事。长期服用靶向药物导致的身体肥胖，尤其是内脏脂肪和皮下脂肪的增加，这会增加一系列慢性疾病的发生风险，进而影响后续治疗，尤其是对年长患者更为明显。 我们建议大家注意适度的体育锻炼，以尽量消耗药物引起的脂肪增加。此外，除了检测肿瘤标志物的变化和影像学检查指标的病变大小外，还需要注意患者的体重变化情况。在医生的指导下，需要及时采取一些治疗措施。

非小细胞肺癌是肺癌最为常见的亚型，约占肺癌总数的85%。其中，肺腺癌是非小细胞肺癌的常见亚型，约占所有肺癌的40%。在肺腺癌中，大约13%的患者存在KRAS基因的G12C突变。 很长时间以来，由于缺乏特异性治疗方法，KRAS基因G12C位点没有受到足够的关注。但随后，一些针对该基因突变的靶向药物，如AMG510（Sotorasib）和MRTX-849（Adagrasib），开始逐渐出现。2021年5月，美国食品药品管理局（FDA）批准了AMG510上市，适用于KRAS基因G12C突变的肺腺癌的二线治疗，也就是在病情进展后使用。但是，对于那些因为体力状况等原因不适合接受化疗或PD-1抑制剂治疗的高龄患者，能否直接使用AMG510？ 80岁的高龄肺癌患者 一位80岁的老奶奶，曾经吸烟，并且患有慢性阻塞性肺病。她之前接受过家庭氧疗，同时还有克罗恩氏病、高血压和心房颤动等病史。最近，她因为摔倒而肋骨骨折，导致了气胸，需要放置胸管。 在进行胸部CT检查时，偶然发现右肺内有一个直径为2.1厘米的结节。随后进行PET-CT检查，结果显示该结节具有吸收峰，SUV值高达28.6，符合恶性肿瘤的特征。此外，还发现了一些小的、性质不确定的胸膜结节。 该患者进行了CT引导的穿刺活检，组织样本的病理诊断结果显示为低分化非小细胞肺癌，同时第二代基因测序检查发现了KRAS基因的G12C位点突变，其他常见的驱动基因均为阴性。由于组织样本不足，无法检查PD-L1蛋白的表达情况。 由于患者存在慢性阻塞性肺病并且年龄已经达到80岁，虽然该患者最初被确定为早期肺癌（IA期），但手术治疗并不适合。因此，医生采取了根治性放疗方案。 三个月后进行复查，发现患者复发了，右侧胸膜结节达到了1.9厘米，影像学已经判断为病情进展。但幸运的是，脑核磁未发现转移。 由于患者年龄较大且身体状态较差，不适合接受含铂类化疗。此外，由于未能确定PD-L1的表达情况，加上其他慢性疾病，她也不是免疫疗法的潜在受益者。对于这样一位患者，治疗选择非常有限。 跨适应症使用AMG510，奇效 由于AMG510这种药物目前仅获得了二线适应症的批准，也就是说患者必须在接受一种标准治疗失败后才能使用。虽然一线使用AMG510的循证医学证据还比较有限，但她已经没有其他选择了。 患者开始每日口服960毫克的AMG510，她对这种药物的不良反应有很好的耐受，没有出现明显的毒性。 治疗三个月后，PET-CT影像学检查显示病灶已经消失，达到完全缓解。也就是说，所有影像学检查都看不到肿瘤病灶了。治疗六个月后，PET-CT检查仍然显示病情稳定。目前，她仍在接受AMG510的靶向治疗，耐受性良好，生活质量与患病前相比没有什么变化。 治疗不同时期PET-CT的检查 讨论和启示 CodeBreak 201试验正在评估AMG510在一线治疗KRAS基因G12C突变肺癌中的应用情况。虽然这个药物可能成为患者的一线治疗药物，但目前还没有批准一线适应症。因此，患者使用这种药物存在一些风险，包括医保报销问题。没有批准的适应症无法享受医保报销。 对于病人来说，因为病情恶化的风险，他们可能无法等待药物批准。他们可能不适合接受化疗和免疫治疗，只能直接使用靶向药物。总体而言，在AMG510获得批准并纳入医保之前，这种药物对于一般家庭来说价格昂贵。建议有条件的患者积极申请临床试验。 参考文献： Sindu Iska et al, Sotorasib as First-Line Treatment for Advanced KRAS G12C-Mutated Non-Small Cell Lung Carcinoma: A Case Report, Case Rep Oncol 2023;16:177–181.

小细胞肺癌（SCLC）是一种分化程度低的高级别侵袭性神经内分泌癌，5年生存率只有7%左右。如果不进行治疗，则可能快速恶化，预期寿命甚至可能只有短短几周的时间。然而，发表于Thoracic Cancer杂志的一则病例中，“奇迹”降临在了一名80岁老人身上，他的SCLC在未经治疗的情况完全自发缓解了！ 80岁男性，诊断SCLC后放弃治疗 这是一位80岁的老大爷，因咯血和声音嘶哑来到医院就诊。50年来，他每天吸烟20支。 胸部X线检查显示，左肺门有轮廓突出的病变（图1a）。胸部CT显示左上叶恶性肿瘤，左肺门和纵隔淋巴结肿大（图2a、b）。由于外生型病变不清晰可见，支气管镜活检失败。医生对患者进行了视频辅助胸腔镜手术（VATS），切除了主动脉下淋巴结。 病理检查结果显示为SCLC（图3），临床分期为局限期。 图1：（a）胸部X线检查显示左肺门轮廓突出的病变；（b）胸部X线检查先前左肺门轮廓突出的病变完全消失 图2：（a和b）胸部CT示左上叶肿瘤，左肺门及纵隔淋巴结肿大；（c和d）胸部CT示既往肿瘤病变完全消失 图3：病理检查结果。（a）通过VATS切除主动脉下淋巴结。病理检查显示小而圆的肿瘤细胞致密片状生长，胞浆稀疏，染色质分散[(b)苏木精和伊红，100×]。肿瘤细胞嗜铬素A[(c)免疫组化，200×]和突触素[(d)免疫组化。200×]阳性。 因年龄较大，老大爷拒绝了化疗和放疗，在没有治疗的情况下出院。 局限期SCLC约占SCLC的30%，其预后并不乐观，中位生存时间只有15~20个月。而化疗和放疗是局限期SCLC的标准疗法。年龄这么大，又放弃了治疗，这位老大爷还能活多久呢？ 52个月再次就诊，肿瘤完全消失 4年多（52个月）后，老大爷因无法进食、身体严重衰弱再次来到了医院。 “奇迹”出现了！胸部X线检查没有显示左肺门有轮廓突出的病变（图1b）。胸部CT扫描证实，先前左上叶、纵隔和肺门的SCLC完全缓解（图2c、d）。 据了解，老大爷自上次就诊以来，没有做手术，也没有接受化疗或放疗，而是每天喝甜菜根汁。没有诉说任何神经系统疾病，也没有表现出异常神经体征。 就这么简单，肿瘤自发完全缓解了！看到这里，是否觉得这个老大爷很幸运呢？ 然而，幸运不可能一直光临。腹部CT和胃镜检查发现，老大爷罹患了晚期胃癌。这次他又拒绝了治疗。老大爷在40天后去世。 那么胃癌会是SCLC导致的吗？对此，作者指出，老大爷的晚期胃癌在临床和组织学上被判断为与SCLC不相关，并且在文献中很难找到任何相关的证据。 肿瘤为何会自发缓解？ 恶性肿瘤自发缓解背后的机制尚不清楚，可能涉及免疫和细胞因子修复过程、分化、凋亡、外科创伤（手术或活检）、感染、激素机制、抑制血管生成或副肿瘤性感觉运动神经病变。 那么本案例中SCLC为何会自发缓解呢？癌症自发缓解罕见吗？ 针对以上内容，本文作者对此进行了分析。对于SCLC自发缓解的具体机制，如想进一步了解详细内容，可扫描下方二维码，或点击底部“查看原文”。 参考文献 [1]Song SH, Ha CW, Kim C, Seong GM. Complete spontaneous remission of small cell lung cancer in the absence of specific treatment: A case report. Thorac Cancer. 2021 Aug 20. doi: 10.1111/1759-7714.14124. […]