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尿路上皮癌
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所有高级别膀胱癌患者都应进行肿瘤遗传易感基因检测

所有高级别膀胱癌患者都应进行肿瘤遗传易感基因检测

肿瘤易感基因中致病性及可能致病性(P/LP)的胚系突变在非肌层浸润性膀胱癌(NMIBC)中的发生率及其意义尚不明确,遗传性胚系基因突变的检测对于膀胱癌患者至关重要。求臻医学特邀山东大学齐鲁医院泌尿外科史本康教授,结合近期发表在Clinical Cancer Research杂志上的文章进行解读。 史本康教授:NMIBC是最常见的尿路上皮癌,占全世界每年膀胱癌患者的70-80%。肿瘤易感基因中P/LP 遗传突变在局部晚期或转移性尿路上皮癌患者中很常见,但它们在NMIBC患者中的发生频率和意义尚未得到充分研究,而且目前依赖于临床病理特征的风险分层模式无法准确预测哪些NMIBC患者将经历复发或进展为MIBC,随着NGS在膀胱癌精准诊疗中应用,这些问题也逐步得到解答。 今天分享的这篇发表于Clinical Cancer Research上的有关NMIBC肿瘤易感性基因胚系突变的回顾性研究提示P/LP突变与高级别膀胱癌发生发展密切相关,再次印证了NGS可助力临床膀胱癌精准诊疗。本研究通过对来自最初诊断为 NMIBC 的两个不同患者队列进行肿瘤胚系基因检测,同时分析临床病理学特征和临床结局与致病性和可能致病性胚系变异的关联。研究结果显示,仅在高级别 NMIBC 患者中发现了致病性和可能致病性胚系变异 (22/163),在 46 位低级别 NMIBC 患者中均未发现(13.5% vs 0%,p=0.005)。进一步分析发现,15位(9.2%)高级别 NMIBC 患者携带 DNA 损伤应答(DDR)基因致病性和可能致病性胚系变异,大多数是发生在核苷酸切除修复(ERCC2/3)和同源重组修复(BRCA1、NBN、RAD50)通路上。与既往研究相反,致病性和可能致病性胚系变异与接受 BCG 治疗的患者的较差预后无关。 总之,该研究结果提示无论初始肿瘤阶段如何,所有高级别NMIBC的患者均建议进行遗传咨询和肿瘤遗传易感检测。相比于低级别 NMIBC 患者,高级别 NMIBC 患者更可能携带致病性和可能致病性胚系变异,而且DDR基因致病性和可能致病性胚系变异集中于核苷酸切除修复(ERCC2/3)和同源重组修复(BRCA1、NBN、RAD50)通路上,或可从靶向DDR的治疗策略中获益。因此伴随着NGS在膀胱癌临床诊疗中应用,既可以提供遗传风险评估,又可以为膀胱癌个性化诊疗提供精准参考。 遗传性胚系基因突变的检测可指导患者的个体化癌症筛查、风险干预及治疗决策。肿瘤易感基因中致病性及可能致病性(P/LP)的胚系突变在局部晚期或转移性尿路上皮癌种较常见,但在非肌层浸润性膀胱癌(NMIBC)中的发生率及其意义尚不明确。通过对NMIBC患者进行胚系突变检测,发现高级别NMIBC患者P/LP胚系突变率显著高于低级别患者(13.5% vs. 0%, p=0.005),而且9.2%(15/163)的高级别NMIBC患者携带DNA损伤修复(DDR)相关基因的P/LP胚系突变,集中于核苷酸切除修复(NER)通路和同源重组修复(HRR)通路。未发现P/LP遗传突变与BCG灌注疗效存在关联。本研究提示无论初诊肿瘤分期如何,所有高级别膀胱癌患者都应进行遗传咨询及基因检测,靶向DDR的治疗策略或许可使NMIBC患者获益。 研究背景 遗传致病性及可能致病性(P/LP)突变对于多种肿瘤的发展、治疗及筛查具有重要意义。有研究表明部分膀胱癌患者携带肿瘤易感基因的P/LP遗传突变,以DNA损伤反应(DDR)基因为主。到目前为止,大多数关于P/LP 遗传突变的研究都集中在局部进展期或转移性尿路上皮癌,在NMIBC患者中鲜有报道,可能与不良预后相关。NMIBC占所有尿路上皮肿瘤的70-80%,目前基于临床病理特征的风险分层模式并不能很好预测疾病复发及进展。基于本团队既往研究结果,认为P/LP 遗传突变在NMIBC患者中可能存在一定生物学及临床意义。 研究方法 NMIBC原始队列:纳入在MSK治疗的99例NMIBC患者,患者入组前未进行肿瘤遗传易感综合征风险评估。 NMIBC扩大队列:纳入115例NMIBC患者,其中41%初诊即在MSK进行诊疗,其余患者既往在其他医院就诊,因疾病复发或进展来MSK进行治疗。 原发肌层浸润性膀胱癌(MIBC)/转移性膀胱癌对照队列:纳入169例原发转移性膀胱癌患者或原发肿瘤浸润或超出固有肌层的膀胱癌患者。 研究结果 患者肿瘤特征 214例NMIBC患者临床病理特征见表1。原始队列代表典型的NMIBC人口统计学特征和治疗结局,扩大队列患者的临床预后较差,66例患者进展为继发性MIBC或出现转移,31例患者进展为UTUC(上尿路上皮癌)。原始队列及扩大队列的P/LP遗传突变率大致相同(12% vs 8.7%,p=0.4)(表1)。 表1. NMIBC原始队列及扩大队列的基线特征 NMIBC患者P/LP突变频率及特征 214例初诊为NMIBC患者中,22名(10%)携带肿瘤易感基因P/LP遗传突变(表2,图1A)。与既往局部进展期及晚期尿路上皮癌报道的数据相似,但本研究中68%(12/22)的NMIBC患者DDR基因的P/LP 突变率较高(图1A)。在核苷酸切除修复(NER)通路中,2例患者携带ERCC2基因P/LP胚系突变,第二个等位基因中出现LOH或体系突变,提示突变可能与膀胱癌发生相关;2名患者携带ERCC3 p.R109X突变,该突变与乳腺癌风险增加相关;在同源重组修复(HRR)通路中,3名患者携带高外显的BRCA1突变,未发现BRCA2突变携带者;尽管林奇综合征和膀胱癌和UTUC都相关但未发现MMR基因的P/LP 突变(表2,图1B)。 表2. […]

玉米
择“优”治疗,事半功倍——晚期尿路上皮癌精准治疗之路

择“优”治疗,事半功倍——晚期尿路上皮癌精准治疗之路

  困境重重——晚期尿路上皮癌治疗现状和未满足临床需求   尿路上皮癌(UC)是起源于尿路上皮的一种多源性恶性肿瘤,包括肾盂癌、输尿管癌、膀胱癌以及尿道癌,是最常见的泌尿系统肿瘤,其中膀胱癌最常见,根据Globocan 2020报告:2020年我国新发膀胱癌患者数量达8.5万例,全球占比14.9%,死亡人数达3.9万例,全球占比18.5%[1]。一旦出现转移,提示尿路上皮癌进入疾病终末期,预后不佳,5年生存率约5%[2]。 对于晚期尿路上皮癌患者而言,现有治疗选择有限且疗效欠佳。在今年ASCO年会上公布的一项真实世界研究:在适合(cisplatin-eligibility,cis-e)和不适合顺铂治疗(cisplatin-ineligibility,cis-i)的晚期尿路上皮癌患者中探索一线治疗的治疗模式和临床结局[3],结果显示:在4300例晚期尿路上皮癌患者中,3311例(77.0%)接受了一线治疗,其中,1836例患者(55.5%)cis-i,1475例患者(44.5%)cis-e。其中,23%患者未接受任何一线治疗,接受一线治疗患者中仅44.4%接受了二线治疗,相比较cis-i患者(38.3%),更多cis-e患者接受二线治疗(52.0%)。接受一线治疗患者中,59.6%的cis-e患者未接受含顺铂的联合治疗,而12.5%的cis-i患者则接受含顺铂的联合治疗,这提示医生考虑除常规标准之外的临床因素评估顺铂耐受性。 图1 治疗方案(A)顺铂耐受患者(B)顺铂不耐受患者接受的一线治疗 研究中,接受一线治疗患者的中位总生存期(mOS)为11.0个月,其中cis-i组mOS显著差于cis-e组(8.6个月vs. 14.4个月)。与其他治疗方案相比,顺铂联合吉西他滨(GC)或MVAC方案患者的mOS更长,无论顺铂耐受(20.6个月 vs. 11.7-13.0个月)还是顺铂不耐受(13.5个月 vs.6.4-9.8个月)。 图2 (A)根据顺铂耐受性不同,接受一线治疗患者的总生存;依据不同治疗方案:(B)顺铂耐受患者一线治疗的总生存,(C)顺铂不耐受患者一线治疗的总生存 研究提示:晚期尿路上皮癌一线治疗临床疗效仍较差,部分原因可能与特定用药方案及顺铂不耐受相关;同时,仍有很多晚期尿路上皮癌患者未接受任何一线治疗和二线治疗。此外,医生在评估顺铂耐受性时存在主观性,考虑常规标准外的因素,导致部分患者治疗方案并未遵从指南推荐,原因可能是临床实践中的现实问题,如现有治疗方案的耐受性,药物的安全性,伴合并症等。综上,晚期尿路上皮癌仍存在高度未满足需求,急需可改善现有临床疗效和耐受性的新型治疗方案(尤其是顺铂不耐受人群)。   初现端倪——明确优势人群,开展精准治疗,提高临床获益   2016年FDA批准阿特利珠单抗用于晚期尿路上皮癌二线治疗,标志着晚期尿路上皮癌免疫治疗时代的到来,然而免疫时代的探索并非一帆风顺。KEYNOTE-361研究在既往不适合接受任何含铂化疗且未接受过系统性治疗的晚期尿路上皮癌患者中,相较于单独化疗,帕博利珠单抗联合化疗未显著延长患者无进展生存(PFS)和OS,帕博利珠单抗单药在总人群和PD-L1高表达(CPS≥10)人群中OS获益与单独化疗相似[4]。IMvigor130研究显示:相比于含铂化疗,阿特利株单抗单药治疗仅在PD-L1 IC2/3晚期尿路上皮癌亚组患者显示OS获益[5]。由此可见,一线免疫治疗临床获益有限,PD-L1高表达患者获益的可能更大。 相比一线,目前全球已有多款免疫检查点抑制剂获批晚期尿路上皮癌二线治疗适应症,国产的特瑞普利单抗和替雷利珠单抗(PD-L1高表达)也写入国内指南二线推荐方案。然而,III期RCT研究IMvigor211和DANUBE的失败导致阿特利珠单抗和度伐利尤单抗晚期膀胱癌二线适应症撤销[6][7],提示晚期尿路上皮癌二线免疫检查点抑制剂仍存在不确定性。 晚期尿路上皮癌中,免疫检查点抑制剂的临床疗效差异与肿瘤免疫微环境存在一定关系,仅检测PD-L1表达水平可能不足以筛选出免疫检查点抑制剂“优势”人群。在今年ASCO年会上一项通过基因组驱动因素和肿瘤微环境(tumor microenvironment,TME)来定义尿路上皮癌的分类并预测免疫检查点抑制剂疗效的研究显示:根据肿瘤免疫微环境将尿路上皮癌分为7个亚型,分别对应不同的预后、免疫检查点抑制剂应答率和可成药靶点(图3,图4)。其中,IE亚型(Immune Enriched,Non-Fibrotic)、IE-F亚型(Immune Enriched,Fibrotic)和NE-L亚型(Neuroendocrine-like)是免疫检查点抑制剂潜在获益人群,D亚型(Immune Desert)可能从HER2抑制剂和PARP抑制剂治疗中获益,而FGFR抑制剂可能更适合D-FGFR亚型(Immune Desert,FGFR-Altered),TGFβ抑制剂和PARP抑制剂可能对F亚型(Fibrotic)有效,而F-B亚型(Fibrotic-Basal)则无相关靶点结果[8]。   图3 不同尿路上皮癌亚型的TME,恶性细胞特征和基因组驱动因素 图4 不同尿路上皮癌亚型的生存预后和免疫检查点抑制剂应答预测 无独有偶,在今年ASCO-GU年会报道的一项探索PD-L1表达与传统尿路上皮膀胱癌基因组改变之间关系的研究提示:PD-L1表达阴性的膀胱尿路上皮癌具有更高频率的靶向FGFR3 基因组改变和潜在靶向基因组改变(包括ERBB2、ERBB3和PIK3CA)(表1)[9]。 表1 研究中PD-1表达水平与膀胱癌基因组改变的情况 此外,ASCO年会报道了特瑞普利单药二线治疗转移性尿路上皮癌的2年生存及生物标记物的研究结果(POLARIS-03)[10]:15家中心、151例转移性尿路上皮癌患者,ITT人群ORR为26.5%,高TMB患者的ORR、PFS和OS均优于低TMB患者(cut-off值10 muts/Mb)。研究入组存在FGFR2/3基因突变或融合的患者20例,ORR为30%(6/20),但并未阐明20例患者PD-L1和TMB的表达情况。相反,BLC2001研究探索性分析显示:选定厄达替尼方案组(8mg/日,药效学指导下剂量增加至9mg/日)中,研究入组前接受过免疫治疗的22例患者中仅1例(5%)对既往免疫治疗有应答。 随着研究的深入,尿路上皮癌的分子分型也许可以协助临床医生精准识别“优势”患者群,从而选择最适合的治疗方案。   拨云见日——靶向治疗是晚期尿路上皮癌的探索方向   2019年美国FDA加速批准厄达替尼用于存在 FGFR3 或 FGFR2 易感型基因改变的局部进展或转移的晚期尿路上皮癌,开启了尿路上皮癌靶向治疗时代。目前,在多种恶性肿瘤中均发现FGFR的异常表达,包括基因扩增、染色体易位、重排、单位点突变以及基因融合等[11]。在不同瘤种中,现有国内和国际数据均显示,FGFR基因改变在尿路上皮癌中最常见[11],提示FGFR靶向治疗可能给尿路上皮癌患者带来潜在获益。BLC2001 Ⅱ期研究[12]中,使用选定厄达替尼方案(8mg/日,药效学指导下剂量增加至9mg/日)治疗存在FGFR基因改变的晚期尿路上皮癌患者疗效显著,中位疗效随访24.0个月,研究者评估的ORR为40%,mPFS为5.5个月,mOS为11.3个月,12个月生存率为49%,24个月生存率为31%(图5)。安全性特征与主要分析相似,随着随访时间的延长,未报告新的安全性问题。 图5 BLC2001研究的无进展生存和总生存 如前所述,D和D-FGFR分子亚型的尿路上皮癌患者适合接受针对HER-2和FGFR的靶向治疗,相关研究提示HER2改变和FGFR3突变/融合可能是膀胱癌中相互排斥的致癌驱动因素(图6 )[13]。本次ASCO年会中, 国产RC48-ADC治疗HER2阳性的转移性尿路上皮癌患者的RC48-C005和RC48-C009研究合并分析显示:HER2 IHC2+和FISH+或IHC3+的患者ORR为62.2%(28/45) , HER2 IHC2+与FISH未知患者ORR为55.6%(5/9),HER2 IHC2+和FISH- 患者ORR为39.6%(21/53)[14]。RC48-ADC治疗HER2阴性(HER2 IHC1+或0)局部晚期或转移性尿路上皮癌患者的II期、单中心、单臂研究入组19例患者ORR为26.3%[15]。上述2项研究初步显示出RC48-ADC临床缓解率与HER2不同表达水平相关,HER-2高表达患者临床获益更显著。 […]

半夏
2022 ASCO GU 尿路上皮癌热点全记录

2022 ASCO GU 尿路上皮癌热点全记录

2022年美国临床肿瘤学会泌尿生殖系统肿瘤年会(ASCO-GU)于美国东部时间2022年2月17日-2月19日召开,ASCO-GU是泌尿肿瘤领域的年度盛会之一,本次大会上尿路上皮癌领域多项重磅研究结果公布。 1.戈沙妥珠单抗+帕博利珠单抗用于含铂化疗后、未经免疫检查点抑制剂治疗mUC二线治疗的中期分析结果和安全性(队列3)。 戈沙妥珠单抗(SG)是一种ADC,由抗滋养层细胞表面抗原-2(Trop-2)抗体与 SN-38(拓扑异构酶I抑制剂伊立替康的活性代谢产物)通过连接子连接而成。 II期TROPHY-U-01研究显示,SG单药治疗在mUC患者中表现出较好的抗肿瘤活性和可控的安全性,SG在含铂化疗和免疫检查点抑制剂进展后患者中的客观缓解率 (ORR)为 27%,中位总生存期(OS)为 11 个月。本次大会主要公布队列3的相关结果及安全性数据。 方法: 符合条件患者具有可测量病灶,ECOG PS为0-1,肌酐清除率≥30 mL/min。在安全性导入期(10例患者)确定2期研究推荐剂量(RP2D),并额外纳入患者在simon II阶段接受RP2D剂量治疗。主要终点为独立盲法中心评估的ORR;关键次要终点为研究者评估的 ORR、临床获益率(CBR;完全缓解[CR] + 部分缓解[PR] + 疾病稳定[SD])、无进展生存期(PFS)和安全性结果。 结果: 数据截止时,41例患者接受至少1剂RP2D(10 mg/kg)戈沙妥珠单抗治疗,中位年龄为67 岁,男性占83%,ECOG PS 1分患者占61%,具有1个以上Bellmunt 风险因素占76%,中位既往抗肿瘤方案数为1。中位随访 5.8 个月时,63%患者出现肿瘤缩小,研究者评估的 ORR 为34%(95% CI,20.1–50.6),其中,1例患者达到CR,13例患者达到PR,CBR 为 61%,6 个月 PFS 率为47%。中位至缓解时间为 2.0 个月,中位缓解持续时间(DOR)未达到,中位OS未达到,中位PFS为5.5个月。 最常见治疗期间出现的不良事件(TEAE)为腹泻(76%)、恶心(59%)、贫血(56%)、中性粒细胞减少(44%)和乏力(41%)。59%患者发生与治疗相关3级或以上不良事件。任何原因引起的3级或以上TEAE包括腹泻(24%)、贫血(20%)、发热性中性粒细胞减少(10%)、疲劳(7%)和虚弱(5%)。2例患者因治疗相关AE而停止治疗。无治疗相关死亡事件发生。 结论: 戈沙妥珠单抗+帕博利珠单抗在未经免疫治疗、含铂治疗进展后的mUC患者中显示出令人鼓舞的ORR和CBR,且联合方案安全性可控。研究数据支持进一步该联合方案可用于mUC患者。 2.TITAN-TCC 队列 2的结果,既往铂类化疗(2 线/3 线)进展后mUC患者序贯使用 nivo1/ipi3 加强剂量的结果。 背景: 纳武利尤单抗已获批用于铂类化疗后进展mUC患者的二线治疗。最近的研究表明,双免疫检查点抑制剂尤其是较高的伊匹木单抗剂量时(纳武利尤单抗 1mg/kg + 伊匹木单抗 3mg/kg)(nivo1/ipi3)可改善mUC患者生存。 TITAN-TCC研究评估了4 […]

半夏
免疫联合化疗进军尿路上皮癌!化疗剂量怎么定?丨2022 ASCO中国之声

免疫联合化疗进军尿路上皮癌!化疗剂量怎么定?丨2022 ASCO中国之声

2022年美国临床肿瘤学会(ASCO)大会即将于当地时间6月3日-7日召开,本次会议中,多款PD-1抑制剂及联合疗法数据公布。其中,替雷利珠单抗联合白蛋白结合型紫杉醇治疗高风险非肌层浸润性尿路上皮膀胱癌(NMIBC)的开放标签、单臂、Ⅱ期TRUCE-02研究(摘要号:4507)备受瞩目。医学界肿瘤频道邀请到该研究的第一作者天津医科大学第二医院王海涛教授,及在患者入组和保留膀胱的微创治疗方面进行诸多工作的胡海龙教授分享对于该研究主题的相关见解并展望泌尿肿瘤治疗领域的最新进展。 治疗耐受性、可及性低,患者对生存质量要求高,如何攻坚?   尿路上皮癌(UC)是泌尿生殖系统最常见的恶性肿瘤之一,包括膀胱尿路上皮癌和上尿路尿路上皮癌。据2020年全球癌症统计数据,男性新发恶性肿瘤病例中,膀胱癌占4.4%,位列第6位。其中,最常见的是NMIBC,占比达80%。 中高危NMIBC患者术后卡介苗(BCG)灌注治疗一直是标准治疗方案,但有部分高危患者BCG无应答或是BCG治疗后复发。目前美国食品药品监督管理局(FDA)已批准帕博利珠单抗用于不进行膀胱切除术的BCG无应答NMIBC患者。 谈及国内患者的现实问题时,王海涛教授坦言:“我国患者BCG耐受性相对较差,从生活质量角度出发,接受根治性切除的患者有限。因此,NMIBC患者治疗相对有限,学界也在积极探索新的治疗策略以提高高危NMIBC患者的疗效与安全性。” 胡海龙教授指出:“随着病理科医生对原位癌认识程度提升,原位癌检出率也大大提高。然而,我国BCG可及较性、应用率低,将近1/3的患者易出现进展。在KEYNOTE-057研究中,帕博利珠单抗显示出有前景的抗肿瘤治疗疗效,其用于BCG治疗无响应的原位癌伴或不伴乳头状疾病,拒绝或不适合接受膀胱切除术,可选治疗手段有限的患者,取得了较高的完全缓解(CR)率和较长的缓解持续时间(DoR)。另外,一部分患者病灶表浅,但数量多,面积广泛,经尿道膀胱肿瘤切除术(TURBT)无法将病灶完全切除,且后续BCG灌注治疗效果不佳。这部分患者尚无静脉标准治疗方案,TRUCE-02研究便在这类患者群体中进行了探索。” 副作用小、治疗便捷、 可及性强的治疗方案   如何确定患者膀胱肿瘤数量多、范围广,且TURBT无法切除?胡海龙教授介绍道“设立的专家委员会中有2位专家认为无法通过TURBT进行完全切除,且需由3个及以上多点穿刺活检证实,同时通过脱落细胞学检查、荧光原位杂交(FISH)和影像学检查判断,符合条件的患者入组。” TRUCE-02研究中符合标准的患者将接受替雷利珠单抗(200 mg,d1)联合小剂量白蛋白结合型紫杉醇(200 mg,d2)每3周1次,治疗3周期或4周期,随后进行包括病理、尿细胞学和影像学在内的综合评估。 “在进行评估之前,患者会再次接受脱落细胞和尿液FISH检查,将治疗前患者膀胱肿瘤情况及治疗3或4周期后的情况进行对照,接着在原肿瘤部位,包括可疑部位再进行电切,从而判断治疗疗效。针对达部分缓解(PR)、CR或疾病稳定(SD)的患者,需进一步评估及沟通,以确定保膀胱或是膀胱切除。如患者治疗效果良好,且坚持保膀胱,则予患者继续4个周期白蛋白结合型紫杉醇和14个周期替雷利珠治疗一年,以延长患者无复发生存期(RFS)。”胡海龙教授强调。 2020年7月至2022年1月,这项研究共入组54例患者。42例已完成3-4周期治疗,达到初始终点。23例患者达到CR(56%,95%CI:43.6%-74.4%),客观缓解率(ORR)为60%(25/42,95%CI:45.2%-74.8%)。次要终点方面,33例患者未进行膀胱切除术(78.6%,95%CI:66.2%-91%),且安全性良好,3-4级不良反应发生率均低于2%。值得一提的是,这种治疗方案也大大缩短患者住院周期和治疗时间。 1-4级不良反应发生率 免疫联合治疗低剂量白蛋白结合型紫杉醇的考量   免疫治疗已成为热门的肿瘤治疗方式之一,但免疫单药治疗有效率往往有限,如何扩大免疫治疗优势人群也成为了学界重点探索方向之一。在免疫联合治疗的探索中,既往研究显示,免疫联合化疗疗效更佳,其主要的机制包括化疗或通过增强肿瘤细胞的免疫原性,去除免疫抑制,调节免疫应答。 王海涛教授分析道:“既往PEANUT研究表明,含铂化疗失败的转移性UC患者接受帕博利珠单抗联合nab-紫杉醇二线治疗,3个月的PFS率为60.7%(95%CI:49.8%-74.1%)。确认的ORR为47.7%(95%CI:35.2%-60.4%)。结合在实体瘤领域,白蛋白结合型紫杉醇联合免疫治疗协同增效的相关研究,TRUCE-02研究选择了白蛋白结合型紫杉醇联合免疫这一方案。同时,该方案应用时不能忽视的问题是患者耐受性,因此本研究采用低剂量白蛋白结合型紫杉醇进行联合治疗。临床前数据表明,巨噬细胞中的Fcγ受体结合之后会激活抗体依赖细胞介导杀伤T细胞,从而降低了PD-1抗体的抗肿瘤活性。替雷利珠单抗是一款人源化lgG4 PD-1单克隆抗体,设计目的是为尽量减少与巨噬细胞中的Fcγ受体结合。” 胡海龙教授从治疗副作用角度出发,指出:“以顺铂为基础的治疗方案,副作用相对较大,以胃肠道和造血系统副作用为主。免疫单药治疗也可能会带来皮疹、心肌炎和垂体炎等较为严重的副作用。所以,在探究疗效确切的免疫联合治疗方案的同时,降低副作用的发生也是一项重要议题。既往相关研究显示,晚期转移性UC患者接受标准剂量白蛋白结合型紫杉醇联合免疫治疗,可能会出现胃肠道和造血系统等不良反应。结合相关临床经验,TRUCE-02研究中将白蛋白结合型紫杉醇剂量降低到200 mg,以在一定程度减少治疗不良反应。” 不为“切”而“切”,MDT是关键   TURBT是目前临床治疗MNIBC的常规方案,尽管TURBT可及性较高,也是泌尿外科医生必须掌握的手术方式之一,但将TURBT付诸实践仍会面临一些实际问题。胡海龙教授分享了个人对于TURBT的实战经验:“临床中,很大比例的患者存在多发的膀胱肿瘤,通过TURBT无法完全切除,对于这类患者,不建议盲目地进行过长时间的TURBT。因为容易造成相对较大的创伤,或导致严重的尿外渗和下尿路刺激症状等,同时本局限于膀胱内的肿瘤细胞也可能随着外渗的液体进入膀胱周围组织。概括起来即,临床实践进行TURBT操作的过程中,应做到慎重,不能为了‘切’而‘切’,需采取手术和精准药物治疗相结合的治疗策略。” 此外,对于开展临床研究患者入组后的安全管理,王海涛教授和胡海龙教授表示,MDT环节至关重要,多学科团队早期识别、早期介入以尽量规避后续更严重的不良反应。 同样,特瑞普利单抗单药二线治疗转移性UC的POLARIS-03研究两年生存数据和生物标志物分析更新;派安普利单抗联合安罗替尼作为局部晚期或转移性UC一线治疗的Ⅱ期临床研究;国内抗体偶联药物(ADC)在不可切除的局部晚期或转移性UC的多中心临床研究;TRUCE-01研究保留膀胱的亚组分析;替雷利珠单抗联合吉西他滨和顺铂新辅助治疗基层浸润性尿路上皮癌的多中心临床研究中期分析结果都将在本次ASCO大会亮相,期待造福更多尿路上皮癌患者。

半夏
J Clin Oncol:新辅助化疗+纳武利尤单抗治疗可切除非小细胞肺癌,疗效如何?

J Clin Oncol:新辅助化疗+纳武利尤单抗治疗可切除非小细胞肺癌,疗效如何?

▎临床问题: 纳武利尤单抗联合化疗的新辅助治疗在可手术的IIIA期非小细胞肺癌(NSCLC)中的总生存期(OS)和生物标志物分析如何? NADIM试验已证实新辅助化疗加纳武利尤单抗对可切除的NSCLC有效,但该治疗方式的3年OS率和循环肿瘤DNA(ctDNA)分析尚未见报道。 最新发表在J Clin Oncol的一项开放标签、多中心、单臂的II期试验对上述问题进行了探究。 研究发表截图 ▎研究方案: 该研究中,被认为可手术切除的IIIA期NSCLC患者接受了紫杉醇(200mg/m2/天)、卡铂(AUC 6)联合纳武利尤单抗(360mg,d1 q3w,3个周期)的新辅助治疗,然后辅助纳武利尤单抗单药治疗1年(240mg,每2周1次,持续4个月,随后480mg,每4周1次,持续8个月)。 3年OS和ctDNA分析是该研究的次要目标。 ▎主要发现: (1)在意向治疗人群中,36个月时的OS率为81.9%(95%CI,66.8%-90.6%),在符合方案人群中,OS率上升至91.0%(95%CI,74.2%-97.0%)。 (2)肿瘤突变负荷和程序性细胞死亡配体1染色均不能预测生存结果;相反,基线ctDNA低水平与无进展生存期(PFS)和OS的改善显著相关(HR:0.20;95%CI,0.06-0.63;HR:0.07;95%CI,0.01-0.39)。 (3)根据RECIST v1.1标准,临床反应不能预测生存结局;然而,新辅助治疗后未检测到的ctDNA水平与PFS和OS显著相关(HR:0.26;95%CI,0.07-0.93;HR:0.04;95%CI,0.00-0.55)。 (4)新辅助治疗后ctDNA水平预测OS的C指数(0.82)优于RECIST标准(0.72)。 ▎不足与展望: 综上所述,3年OS支持新辅助化疗联合纳武利尤单抗用于可切除NSCLC的治疗。ctDNA水平与OS显著相关,且在预测生存结局方面优于放射学评估。 参考资料: https://ascopubs.org/doi/full/10.1200/JCO.21.02660 JAMA:机器人辅助根治性膀胱切除术联合体内尿流改道术提高了患者的生存预后 ▎临床问题: 机器人辅助手术能否提高接受膀胱癌根治性膀胱切除术的患者围手术期的预后? 机器人辅助根治性膀胱切除术的实施频率越来越高,但与开放式根治性膀胱切除术相比,全体内手术能否改善膀胱癌患者的术后恢复目前尚不清楚。 一项来自JAMA的随机临床试验研究表明:机器人辅助根治性膀胱切除术联合体内尿流改道术提高了患者的生存预后。 研究发表截图 ▎研究方案: 2017年3月至2020年3月期间,研究者于英国9个地点招募非转移性膀胱癌患者进行随机临床试验。 患者(n=338)被随机分为两组:接受机器人辅助根治性膀胱切除术联合体内重建(n=169)与开放的根治性膀胱切除术(n=169),并分别在第90天、6个月和12个月时进行随访,最终随访时间为2021年9月23日。 主要结局是手术后90天内患者的存活天数和出院天数。共有20项次要结局,其中包括并发症、生活质量、残疾、耐力、活动水平和生存期,并根据转移类型和中心调整了分析。 ▎主要发现: (1)接受机器人手术的患者在手术后90天内存活和出院天数的中位数为82天(IQR,76-84),而接受开放手术的患者为80天(IQR,72-83)[调整后的差异,2.2天(95%CI,0.50-3.85);P=0.01]。 (2)与开放手术相比,血栓栓塞并发症[1.9% vs 8.3%;差异,–6.5%(95%CI,–11.4%-–1.4%)]和伤口并发症[5.6% vs 16.0%;差异,–11.7%(95%CI,–18.6%-–4.6%)]在机器人手术术后更少见。 (3)与接受机器人手术的患者相比,接受开放手术的患者在第5周时生活质量报告更差[5维,5级仪器评分的欧洲生活质量的平均差异,–0.07(95%CI,–0.11-–0.03);P=0.003],5周时更高的致残率[世界卫生组织残疾评估附表2.0分的差异,0.48(95%CI,0.15-0.73);P=0.003],12周时[WHODAS2.0评分差异,0.38(95%CI,0.09-0.68);P=0.01]和12周之后的差异不显著。 (4)在中位随访18.4个月(IQR,12.8-21.1)时,机器人手术和开放手术术后肿瘤复发[分别为29/161(18%)vs 25/156(16%)]和总死亡率[分别为23/161(14.3%)vs 25/156(14.7%)]均没有显著差异。 ▎不足与展望: 综上所述,在接受根治性膀胱切除术的非转移性膀胱癌患者中,机器人辅助根治性膀胱切除术联合体内尿流改道与开放根治性膀胱切除术相比,90天以上的存活和出院天数显著增加,且具有统计学意义。然而,这些发现的临床意义尚不明确。 参考资料: https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2792543    

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免疫治疗围手术期“通吃”,全力改善尿路上皮癌预后

免疫治疗围手术期“通吃”,全力改善尿路上皮癌预后

“免疫治疗是尿路上皮癌未来研究的重要赛道和方向,从用于后线治疗到如今的辅助治疗,免疫疗法带来的生存获益已获得临床研究证实。这也激励了我们未来进一步探索免疫治疗用于围手术期及一线治疗的可能性。” 尿路上皮癌(UC)是最常见的膀胱恶性肿瘤,约占所有膀胱癌的90%。其中肌层浸润性尿路上皮癌(MIUC)具有进展快、易远处转移的特点,患者在接受标准治疗(根治性膀胱切除术)后,仍有50%会出现术后复发1。 既往MIUC患者术后采用的辅助治疗常规方案为含顺铂联合化疗,但效果并不理想,临床存在着极大的未被满足需求。而既往免疫术后辅助治疗的探索受挫,也令研究者的信心备受打击。终于,随着CheckMate -274研究证实免疫疗法用于辅助阶段的突破性进展,这一治疗困境终于迎来革新。 在刚刚结束的2022年CSCO指南大会上,我们有幸邀请到复旦大学附属肿瘤医院副院长叶定伟教授,以纳武利尤单抗为例,为我们详细解读了免疫治疗用于尿路上皮癌领域的最新研究情况。 辅助治疗: 无病生存翻倍,实力延缓复发 CheckMate -274是全球首个且目前唯一证实免疫疗法辅助治疗尿路上皮癌,可显著降低所有患者疾病复发风险的III期临床研究。研究结果显示,与对照组相比,术后接受纳武利尤单抗辅助治疗的患者中位无病生存期(DFS)延长一倍(10.9个月 vs. 22个月)。而PD-L1表达≥1%的患者获益更为显著,纳武利尤单抗组与对照组的中位DFS分别为未达到和8.4个月2,3,4。 “CheckMate -274研究证实了,纳武利尤单抗术后辅助治疗可使病人的复发率和转移率明显降低,使无病生存期明显的延长。”叶定伟教授特别指出,这一研究结果有望改变高复发风险肌层浸润性尿路上皮癌患者的现有治疗方式,满足患者对术后辅助治疗有效性与耐受性的迫切需求。这对于MIUC的临床治疗而言具有突破性意义。 基于该研究成果,美国食品药品监督管理局(FDA)已于去年批准纳武利尤单抗用于根治性切除术后高复发风险的尿路上皮癌患者的辅助治疗,且无论患者此前是否接受新辅助化疗、淋巴结受累或PD-L1表达状态。 目前,纳武利尤单抗用于MIUC辅助治疗也被国内外多个权威临床指南推荐。2021年,CSCO尿路上皮癌诊疗指南将纳武利尤单抗用于肌层浸润性膀胱尿路上皮癌和上尿路尿路上皮癌的术后辅助免疫治疗作为II级推荐(1A类证据)。对此,叶定伟教授评价道:“CheckMate -274研究意义比较重大,这是一个很有价值的推荐”。 新辅助治疗: 打响保膀之战,稳步迈向更前线     尽管全膀胱切除术是MIUC的常规治疗方案,但作为一项复杂的大型手术,一方面患者恢复较慢 ,另一方面约有七成患者会出现各种术后综合征,极大地影响患者的生活质量,因此保膀胱治疗新方案也是眼下尿路上皮癌治疗探索的重要方向之一。     基于新辅助治疗转化的保膀胱方案,是目前领域内讨论最热烈的保膀胱模式。随着免疫时代来临,目前,新辅助免疫联合化疗达到完全缓解后向保膀胱转化的研究已公布了积极临床研究数据:  · NABUCCO研究旨在探索纳武利尤单抗联合伊匹木单抗新辅助治疗尿路上皮癌的疗效与安全性。研究结果显示,队列1患者病理完全缓解(pCR)率为46%5 ,达到次要疗效指标;队列2A患者pCR率为43%6。  · 另外,BLASST-1研究旨在探索纳武利尤单抗联合化疗新辅助治疗肌层浸润性膀胱尿路上皮癌的疗效与安全性,研究结果显示中位随访时间为15.8个月,12个月无复发生存(RFS)率为85.4%,无进展生存(PFS)率为83%7。 ✦ ✦     叶定伟教授表示:“免疫治疗时代突破了传统的TMT‘三明治’方案,可以看到研究中患者pCR率明显提升,免疫治疗将使保膀胱理念得以进一步提升和拓展。” MDT: 推动综合治疗发展,优化免疫治疗获益     “实体肿瘤治疗发展至今,单一学科在诊疗中‘单打独斗’已无法达到最佳疗效。”叶定伟教授指出。得益免疫治疗等新兴治疗手段的发展,尿路上皮癌的多学科综合诊疗(MDT)也有望取得进一步突破。     “无论早期、中期或者晚期,MDT可以明显提升治愈率和生存率,这已经在一系列研究中得到了验证。现在,尿路上皮癌迎来免疫治疗时代,我们更需要推行MDT理念,充分发挥免疫治疗的优势。”     过往尿路上皮癌术后辅助治疗以顺铂化疗为主,治疗选择有限。如今CheckMate -274研究已证实,术后免疫辅助治疗可使患者的复发率和转移率明显降低,使无病生存期明显延长。这意味着尿路上皮癌诊治将从泌尿外科医生为主导逐步转向肿瘤内科、泌尿外科、放射治疗科等多科室协作综合诊治,以实现治疗效果的进一步提升,因此推动MDT发展势在必行。 叶定伟 教授 ○ ○ 参考文献: 1.Witjes JA et al. Muscle-invasive and Metastatic Bladder Cancer Guidelines. European Association of Urology. 2016. https://uroweb.org/guideline/bladder-cancer-muscle-invasive-and-metastatic/. Accessed […]

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新“胱”景 | 何志嵩教授谈尿路上皮癌免疫辅助治疗优势

新“胱”景 | 何志嵩教授谈尿路上皮癌免疫辅助治疗优势

尿路上皮癌(UC)是泌尿生殖系统常见的恶性肿瘤之一,其中肌层浸润性膀胱尿路上皮癌(MIUC)具有进展快、易转移、恶性程度高以及预后差等临床特点,患者通常需要接受根治性膀胱切除术来挽救生命,但仍有约50%的患者会出现术后复发[1],生存质量堪忧。如何进一步降低患者术后复发、转移发生率,是目前尿路上皮癌临床诊疗所面临的巨大挑战之一。   4月23-24日,2022年中国临床肿瘤学会(CSCO)指南大会召开。借此机会,医学界特邀CSCO尿路上皮癌专业委员会主任委员、北京大学第一医院泌尿外科何志嵩教授,对尿路上皮癌术后辅助治疗新进展进行解读、点评。 专家简介   何志嵩 教授 北京大学第一医院 泌尿外科 主任医师 北京大学泌尿外科研究所副所长、北京大学第一医院泌尿外科主任 中国临床肿瘤学会(CSCO)理事会理事 中国临床肿瘤学会(CSCO)尿路上皮癌专家委员会主任委员 中国临床肿瘤学会(CSCO)肾癌专业委员会委员 中华医学会泌尿外科分会肿瘤学组委员 中国抗癌协会泌尿男生殖系肿瘤专业委员会委员 中国抗癌协会家族遗传性肿瘤协作组委员 北京医学会泌尿外科分会委员 中国医师协会整合医学医师分会整合泌尿外科专业委员会副主任委员 中国医疗保健国际交流促进会加速康复外科分会委员 中国医师协会内镜医师分会内镜与微创专业委员会常务理事 中国老年保健协会抗衰老专业委员会委员 郭应禄泌尿外科发展基金会理事长 传统辅助化疗局限 患者临床需求难满 何志嵩教授表示,对于肌层浸润型膀胱尿路上皮癌,临床仍面临多重难题。首先,有很多患者心理上难以接受根治性膀胱切除治疗;其次,MIBC患者接受手术治疗后复发或转移风险比较高,长期生存率不理想,5年总生存(OS)率约为50%-60%[2]。 关于MIBC的围术期治疗已经开展研究20余年,以顺铂为基础的化疗是目前针对根治性膀胱切除术后有高危复发风险患者的常用辅助治疗方案,但该方案在临床中仍存有争议。何志嵩教授强调:“传统辅助治疗目前存在较大局限,部分患者不耐受铂类化疗毒性,预后相对较差,据统计尿路上皮癌患者有至少40%不适合接受顺铂。” 有研究者指出,对于既往经膀胱切除治疗后病理不良的患者,在辅助治疗方面缺乏国际共识,患者以及临床医生的需求未能得到满足。令人欣慰的是,这一情况随着CheckMate-274研究结果的公布得到了改变。 免疫辅助破局 全获益现曙光 CheckMate-274研究是首个,也是目前唯一证实免疫治疗用于膀胱或上尿路尿路上皮癌(UTUC)根治性切除术后辅助治疗,可降低患者疾病复发风险的Ⅲ期临床研究。多年来,在历经免疫治疗用于UC的一线或辅助治疗研究的多次失败后,研究者终于看到了新曙光。 何志嵩教授指出,以往UC辅助治疗一直缺乏高级别的大型临床研究支持,其原因在于化疗不良反应和手术并发症等使患者入组困难,研究难以完成。而CheckMate-274研究是首个取得阳性结果全球III期临床研究,为UC辅助治疗增添了一项重要的高级别证据。 研究终点方面,CheckMate-274研究数据显示[3,4,5,6],无论PD-L1表达情况,所有人群均实现了主要终点、次要终点、探索性终点全达成的“满载收获”: 具有统计学显著性的无病生存期延长:翻倍提升 相较对照组,纳武利尤单抗可将患者中位无病生存期(DFS)延长一倍,降低患者30%的复发或死亡风险。而这一获益,在PD-L1 TPS≥1%的患者中更为明显。   注:NR, not reached(未达到);NE, not estimable(未评估) 不仅如此,根据今年美国临床肿瘤学会泌尿生殖系统肿瘤研讨会(2022 ASCO-GU)研究人员公布的探索性亚组分析数据[7],PD-L1低表达患者中,相较于对照组,纳武利尤单抗组的DFS数据同样接近翻倍。 何志嵩教授评价:“DFS数据翻倍意味着明确的复发延迟。CheckMate-274研究的结果很令我们惊喜。也给了我们一个定心丸,让我们看到MIBC术后辅助免疫治疗的曙光”。 更具临床意义的NUTRFS改善:控制进展 CheckMate-274研究同时显示,与对照组相比,纳武利尤单抗组的中位尿路外无复发生存期(NUTRFS)也延长近翻倍,肿瘤表达PD-L1≥1%患者获益更显著。 注:NR, not reached(未达到);NE, not estimable(未评估) 极具探索价值的DMFS延长:早期优势 纳武利尤单抗可使患者中位远处无转移生存期(DMFS)延长超过11个月,且肿瘤表达PD-L1≥1%患者获益更为显著。 注:NR, not […]

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ASCO GU2022丨免疫、ADC、PARPi各显神通 八大重磅研究精彩纷呈

ASCO GU2022丨免疫、ADC、PARPi各显神通 八大重磅研究精彩纷呈

美国临床肿瘤学会泌尿生殖系统肿瘤大会(ASCO GU)于近日拉开帷幕,作为泌尿生殖系统肿瘤领域的全球盛会,免疫治疗、抗体偶联药物(ADC)和PARP抑制剂(PARPi)的进展层出不穷。找药小编特意汇总了系列重磅研究(排名不分先后),以飨读者! 01 Atezolizumab 未能达到 晚期阴茎鳞状细胞癌的 PFS 终点 2 期 PERICLES 试验 (NCT03686332),将,IV 期阴茎鳞状细胞癌患者分为免疫组(n=12)和放免联合组(n=20),两组患者每 3 周接受 1200 mg atezolizumab,放疗组还接受了 33 次 1.5 Gy(局部受累淋巴结)和 1.8 Gy(宏观肿瘤和边缘)照射。预设主要终点为1 年 PFS 为 35% 或更高,次要终点是 2 年总生存率(2 年总生存率)。 结果显示,加或不加放射治疗的 Atezolizumab对晚期阴茎鳞状细胞癌患者没达到预期的 1 年无进展生存期 (PFS) 主要终点。在 22 个月的中位随访中,只有 12.5% 的患者的 PFS 为 1 年或更长时间(95% CI,5.0-31.3)。中位 PFS 为 2.5 个月,治疗组之间无显著差异 。PD-L1 阳性患者以及人乳头瘤病毒 (HPV) […]

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2021年尿路上皮癌有哪些新药上市?一文盘点!

2021年尿路上皮癌有哪些新药上市?一文盘点!

尿路上皮癌(UC)是泌尿系统中最常见的恶性肿瘤。近年来,免疫治疗、靶向治疗等在UC领域的进展迅速,为UC患者带来了更多的治疗选择。2021年已经结束,在这一年中UC有哪些新药上市呢?本文对此进行了梳理。 NMPA:特瑞普利单抗获批用于晚期UC二线治疗 2021年4月,中国国家药品监督管理局(NMPA)批准特瑞普利单抗注射液用于含铂化疗失败包括新辅助或辅助化疗12个月内进展的局部晚期或转移性UC的治疗。作为国内首个获批的晚期UC非选择性人群适应症的免疫治疗药物,特瑞普利单抗用药前无需检测程序性死亡配体-1(PD-L1)表达水平。 特瑞普利单抗此次UC适应症获批是基于一项开放性、单臂、多中心、II期POLARIS-03研究结果。该研究由北京大学肿瘤医院郭军教授和上海交通大学医学院附属仁济医院黄翼然教授共同牵头,研究全文近日在线发表于《临床癌症研究》(Clinical Cancer Research)杂志[1]。 POLARIS-03研究共纳入151例一线标准治疗失败的局部晚期或转移性UC患者,所有患者接受特瑞普利单抗单药治疗。结果显示,意向治疗(ITT)人群的客观缓解率(ORR)为26%,疾病控制率(DCR)为45%;中位缓解持续时间(DoR)为19.7个月(95%CI:13.9-NE),中位无进展生存期(PFS)为2.3个月(95%CI:1.8-3.6),中位总生存期(OS)为14.4个月(95%CI:9.3-23.1)。 亚组分析显示,PD-L1表达阳性组相比PD-L1表达阴性组的ORR显著更高,为42% vs 17%;高肿瘤突变负荷(TMB)组相比低TMB组的ORR(48% vs 22%)更高,PFS(12.9个月 vs 1.8个月)和OS(未达到 vs 10.0个月)更长。 此外,特瑞普利单抗的安全性可管理。在ITT人群中,85%的患者发生治疗相关不良事件(TRAE),20%的患者发生≥3级TRAE。 FDA:多款新药获批用于UC治疗 ▎1.抗体偶联药物(ADC)戈沙妥组单抗加速获批晚期UC后线治疗 2021年4月,美国食品药品监督管理局(FDA)加速批准靶向Trop-2的抗体偶联药物戈沙妥组单抗(Sacituzumab govitecan)用于先前接受过含铂化疗以及PD-1/PD-L1抑制剂治疗的局部晚期或转移性UC患者[2]。 该适应症获批主要基于单臂、多中心、II期TROPHY-U-01研究的队列1结果。研究全文在《临床肿瘤学杂志》(Journal of Clinical Oncology)发表[3]。 队列1共纳入113例先前接受过含铂化疗以及PD-1/PD-L1抑制剂治疗的患者。中位随访9.1个月,戈沙妥珠单抗治疗的ORR为27%(95%CI:19.5-36.6),77%的患者可测量病灶有缩小。中位DoR为7.2个月(95%CI:4.7-8.6),中位PFS和OS分别为5.4个月(95%CI:3.5-7.2)和10.9个月(95%CI:9.0-13.8)。 安全性方面,关键的≥3级TRAE包括中性粒细胞减少(35%)、白细胞减少(18%)、贫血(14%)、腹泻(10%)和发热性中性粒细胞减少(10%),其中6%的患者因为治疗相关不良事件而停止治疗。 ▎2.ADC药物Enfortumab vedotin-ejfv扩展适应症 2021年7月,美国FDA批准靶向Nectin-4的ADC药物Enfortumab vedotin-ejfv扩展适应症,用于治疗顺铂不耐受且既往接受过一次或多次系统治疗的UC患者[4]。 扩展适应症的批准是基于关键性II期临床研究EV-201的队列2结果。这是一项单臂、多中心、国际化研究,共纳入89例顺铂不耐受且既往接受过PD-1/PD-L1抑制剂治疗的局部晚期或转移性UC患者。结果显示,经确认的ORR为51%(95%CI:39.8-61.3),CR率为22%,中位DoR为13.8个月(95%CI:6.4-未达到)。 同时,基于III期EV-301研究结果,FDA将Enfortumab vedotin-ejfv此前的加速批准转化为常规批准。2019年,FDA加速批准了该疗法用于治疗既往在手术前(新辅助)或手术后(辅助)、局部晚期或转移性背景下接受过PD-1/L1抑制剂和含铂化疗的局部晚期或转移性UC的成人患者。 EV-301研究[5]中,Enfortumab vedotin-ejfv组(n=301)和化疗组(n=307)的中位OS分别为12.9个月和9.0个月(HR 0.70; 95%CI:0.56-0.89;p=0.0014),中位PFS分别为5.6个月和3.7个月(HR 0.62;95%CI:0.51-0.75;p<0.0001),ORR分别为40.6%和17.9%(p<0.0001)。两组TRAE发生率分别为93.9%和91.8%,≥3级TRAE发生率分别为51.4%和49.8%。 ▎3.纳武利尤单抗获批用于UC辅助治疗 2021年8月,美国FDA批准纳武利尤单抗用于根治性切除术后高复发风险的UC患者的辅助治疗,且无论患者此前是否接受新辅助化疗、淋巴结受累以及PD-L1表达状态如何[6]。这是FDA首次批准高危UC患者辅助治疗方案。 本次获批是基于随机、双盲、安慰剂对照的III期CheckMate-274研究结果,该研究旨在评估纳武利尤单抗240mg(n=353)对比安慰剂(n=356)的疗效与安全性。 结果显示,在ITT人群中,纳武利尤单抗组的中位无病生存期(DFS)为20.8个月(95%CI:16.5-27.6),显著高于对照组的10.8个月(95%CI:8.3-13.9)(HR=0.7,95%CI:0.57-0.86;P=0.0008)。 在PD-L1≥1%的患者中,纳武利尤单抗组的中位DFS未达到(95%CI:21.2-NE;n=140),对照组为8.4个月(95%CI:5.6-21.2;n=142)(HR=0.55,95%CI:0.39-0.77;P=0.0005)。 纳武利尤单抗组报告的最常见的不良反应为皮疹、疲劳、腹泻、瘙痒、肌肉骨骼疼痛和尿路感染。 ▎4.帕博利珠单抗一线治疗UC适应症正式获批 2021年8月底,FDA将帕博利珠单抗一线治疗UC的适应症由加速批准转变为常规批准,并将适应症更新为用于治疗不适合接受任何含铂化疗的局部晚期或转移性UC患者[7]。 帕博利珠单抗一线治疗UC的适应症之前加速获批是基于肿瘤缓解率和缓解持续时间数据。III期KEYNOTE-361研究评价了帕博利珠单抗、化疗或帕博利珠单抗联合化疗一线治疗局部晚期或转移性UC的疗效与安全性,但并未达到PFS和OS的主要终点。 小结 近年来,在UC领域,PD-1/PD-L1抑制剂、ADC药物等各种新药层出不穷,包括特瑞普利单抗在内的国内创新药物也不断涌现,为UC患者带来了更多的治疗选择。随着更多治疗药物的可及,UC患者将迎来更长的生存时间以及更高的生活质量。   参考资料 [1]Sheng X, Chen […]

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尿路上皮癌治疗的生存预后如何预测?最新生物标志物进展来了

尿路上皮癌治疗的生存预后如何预测?最新生物标志物进展来了

近年来,尿路上皮癌(UC)的治疗进展迅速,免疫治疗、抗体偶联药物(ADC)、靶向治疗药物等都取得了一定的突破,使患者的生存预后得到了极大的改善。然而,筛选获益人群仍是UC治疗的关注点,寻找有效的生物标志物至关重要。本文对2021年UC领域生物标志物方面的进展进行了盘点,以飨读者。 UC免疫治疗相关生物标志物 ctDNA、记忆CD8(+)T细胞、TP53无义突变等与免疫检查点抑制剂(ICI)治疗预后相关 IMvigor010是一项全球多中心、开放标签、随机III期临床试验,旨在评估阿替利珠单抗在肌层浸润性尿路上皮癌(MIUC)辅助治疗中的作用。近日,Nature发表了IMvigor010研究中循环肿瘤DNA(ctDNA)-微小残留病变(MRD)预测能力的探索性生物标志物分析结果[1]。结果表明,个体化ctDNA分析不仅可以高度准确地识别MRD,还可以预测免疫疗法的治疗结果。术后ctDNA-MRD阳性患者更可能从免疫辅助治疗中获益。 此外,一项系统回顾和荟萃分析[2]显示,高水平的记忆CD8(+)T细胞与接受免疫治疗的癌症患者更好的无进展生存期(PFS,HR 0.64)和总生存期(OS,HR 0.37)显著相关。并且在排除了其他干扰因素如化疗、放疗和靶向治疗后,记忆CD8(+)T细胞在单独给予免疫治疗的癌症患者中仍具有显著的预后价值。因此,记忆CD8(+)T细胞可能是癌症患者免疫治疗的一个有前景的预测指标。 在2021年欧洲泌尿外科学会(EAU)大会上的一项研究评估了TP53无义突变作为UC抗PD-1/PD-L1治疗的生物标志物的潜在预测价值[3]。结果发现,TP53无义突变通过降低p53和miR-34a的表达,在促进CD8+T细胞浸润、激活效应T细胞和提高PD-L1表达方面具有显著意义。TP53无义突变可能作为UC抗PD-1/PD-L1治疗应答的预测生物标志物。 抗生素使用、CDKN2A改变与ICI治疗不良预后相关 先前已确定抗生素暴露(可改变肠道微生物菌群)会对接受ICl的患者结局产生负面影响。2021年欧洲肿瘤内科学会(ESMO)大会上,一项基于人群的研究对此再次进行了探索[4]。该研究采用安大略省临床评价科学研究所的人群水平管理数据,纳入从2012年6月至2018年10月开始ICl治疗的所有成人实体瘤患者,并收集了使用声明数据开始ICI前1年内和60天内的抗生素暴露情况。分析发现,许多癌症患者在接受ICI前暴露于抗生素,而开始ICI前的抗生素暴露,尤其是氟喹诺酮暴露与OS较差相关,并观察到剂量效应。因此,临床医生可能需要采取改变肠道微生物组的干预措施,以帮助改善既往暴露于抗生素的接受ICl治疗患者的结局。 此外,2021年美国临床肿瘤学会泌尿生殖系统癌症研讨会(ASCO-GU)上的一项研究[5]显示,CDKN2A改变与UC患者较短的OS和至治疗失败时间(TTF)相关,提示CDKN2A改变可作为接受ICI治疗的UC患者的预测生物标志物。 autoAbs特征分析或可预测ICI治疗的安全性 ICI治疗可导致重度免疫相关不良事件(irAE)。在2021年ESMO大会上,为了探索irAE的预测因子,研究人员定制了一种自身抗原(autoAg)微阵列,以分析与接受ICI治疗的患者自身免疫性疾病相关的自身抗体[6]。在临床试验中接受ICI的实体瘤患者,在基线(ICI前)、ICI开始后3-4、6-8、24周和治疗结束时采集血浆,并使用健康对照样本进行比较。 结果发现,autoAb的基线分析和ICI后的早期变化可以识别irAE高风险患者,并区分器官特异性毒性风险患者。如果得到证实,将autoAbs特征分析结合到临床实践和临床试验中可能能够更好地选择ICI治疗的患者。 分子分型相关探索 肌层浸润性膀胱癌(MIBC)患者在根治性膀胱切除术(RC)之前进行新辅助化疗 (NAC)可带来生存获益。然而,既往有相关研究显示,分子分型可能会影响患者对治疗的反应。因此临床实践中需要相关的生物标志物来预测MIBC患者接受NAC治疗的反应。 2021年EAU大会报告的一项研究[7],共纳入601例MIBC患者,其中247例接受NAC+RC治疗,354例仅接受RC治疗。结果显示,Luminal型患者不接受NAC vs 接受NAC的3年OS率分别为65% vs 63%(p=0.7)。Non-Luminal型患者不接受NAC vs 接受NAC的3年OS率分别为61% vs 71%(p=0.1);癌症特异性生存(CSS)率结果类似,Non-Luminal型患者接受NAC的3年CSS率提高11%(77% vs 66%)。该研究结果表明,对于MIUC患者,Non-Luminal型更能从NAC中获益;Luminal 型接受或者不接受NAC,预后没有显著差异。基因亚型分类有助于筛选可以从NAC中获益的MIBC患者。 卡介苗(BCG)治疗相关生物标志物探索 BCG是高危非肌层浸润性膀胱癌(NMIBC)的标准治疗方案,然而仍有40%-60%的患者在BCG治疗后复发或者出现疾病进展。2021年EAU大会的一项研究对高危NMIBC患者对膀胱内BCG灌注反应的预测生物标志物[8]。结果发现,尿IL-10和血TNF-α可以显著预测ICR;BCG诱导后IL-10、CTLA4、TFs(GATA3+、T-bet+和FoxP3+)和GATA3+/T-bet+比值的变化规律可以独立预测BCG反应的进一步发展。 另一项研究[9]对BCG膀胱灌注治疗NMIBC的反应和复发的体细胞特征进行了分析,并发现高肿瘤突变负荷、ARID1A和CCNE1突变可能是预测卡介苗反应的有价值的标志物。 临床病理特征 2021年EAU大会上,中国学者报告的一项研究[10]旨在分析癌症易感基因的种系突变格局,并在迄今为止最大的上尿路尿路上皮癌(UTUC)队列中探索它们的临床相关性。研究共纳入309例中国UTUC患者,使用多基因面板对从白细胞中获得的基因组DNA进行测序。 研究人员分析了105个与癌症易感性相关的基因,将UTUC患者中致病/可能致病性(P/LP)种系突变的频率与既往研究中的西方参与者进行比较。结果发现,中国UTUC患者中有很大比例具有遗传性P/LP突变,其中大部分发生在DDR基因中。这些数据强调了UTUC患者生殖系检测的重要性,这将为精准预防和指导个性化医疗提供经验证据。 另一项研究[13]对来自中国的118例UC患者[包括45例UTUC患者和73例膀胱尿路上皮癌(UCB)患者]的肿瘤和匹配的血液DNA进行了分析。结果发现,UTUC和UCB的突变情况存在显著差异,如INRRL1和RP1L1突变仅发生在UCB中;与UCB相比,在UTUC中更易观察到KMT2 C、LRP1B、NCOR1、ZFHX4、KDR、NF1、NOTCH1和FAM135B基因突变;82.22%的UTUC患者存在至少一个可针对性处理的突变,其中53.33%的患者可选择靶向药物治疗;82.19%的UCB患者至少有一个可针对性处理的突变,其中54.79%的患者可使用靶向药物。该研究结果表明,UTUC与膀胱癌的基因图谱不同,这可能对UC的部位特异性管理具有重要意义。 总而言之,为了提高UC治疗的疗效与安全性,寻找有效的生物标志物非常重要。随着新的生物标志物的不断探索,将助力UC更加精准和个体化的治疗。 参考资料 [1]Powles T, Assaf ZJ, Davarpanah N, et al. ctDNA guiding adjuvant immunotherapy in urothelial carcinoma. Nature. […]

半夏
2021年尿路上皮癌免疫治疗有哪些新进展?超全盘点来了

2021年尿路上皮癌免疫治疗有哪些新进展?超全盘点来了

尿路上皮癌(UC)是泌尿生殖系统最常见的恶性肿瘤之一,包括膀胱尿路上皮癌和上尿路尿路上皮癌。据2020年全球癌症统计数据,男性新发恶性肿瘤病例中,膀胱癌占4.4%,位列第6位[1]。 近年来,免疫检查点抑制剂(ICI)在多种恶性肿瘤治疗中展现出了良好的疗效和安全性,包括尿路上皮癌。目前,美国食品药品监督管理局(FDA)已批准多种ICI用于治疗各部位来源的尿路上皮癌[2]。时值2021年底,本文带你回顾2021年尿路上皮癌免疫治疗领域的新进展。 非肌肉浸润性膀胱癌(NMIBC) 中高危NMIBC患者术后卡介苗(BCG)灌注治疗一直是标准治疗方案[3]。但有部分高危患者BCG无应答或是BCG治疗后复发,目前FDA已批准帕博利珠单抗用于不进行膀胱切除术的BCG无应答NMIBC患者[2]。学界也在积极探索免疫治疗高危NMIBC的疗效与安全性。 1.基因疗法试验结果乐观,标志物使治疗更精准 Nadofaragene firadenovec是一种基因介导的新型膀胱癌治疗药物,基于腺病毒载体,含有干扰素α-2b基因,通过使膀胱壁细胞分泌大量抗肿瘤因子干扰素α-2b蛋白发挥抗肿瘤活性。 Nadofaragene firadenovec的III期临床试验24个月随访数据在2021年美国泌尿外科协会(AUA)年会上更新[4]。原位癌(CIS)±Ta/T1队列患者自第一次接受治疗后24个月内,19.4%(20/103)的患者无高级别复发,55例CIS±Ta/T1患者在治疗后达到完全缓解(CR),36.4%的患者(20例)CR持续达24个月。高级别(HG)Ta/T1队列患者33.3%(16/148)的患者无高级别复发,35例患者在治疗后达到CR,16例(45.7%)的患者CR持续达24个月,患者中位无高级别复发生存时间为19.8个月。 Nadofaragene firadenovec治疗高级别BCG无应答的NMIBC患者的III期试验亚组分析在今年欧洲泌尿外科学会(EAU)年会上公布结果[5]。多因素分析结果显示,无论性别、年龄、基线疾病状态、既往治疗方案,各亚组3个月及15个月的响应无显著差异。 同一学术会上的另一研究[6]则发现Nadofaragene firadenovec的疗效与高级别、BCG无应答的NMIBC患者抗腺病毒抗体应答呈显著正相关,这或许可用来识别应答患者。 2. 免疫联合卡介苗耐受良好,疗效有待进一步研究 2021年AUA会议上的一项研究[7]探讨了免疫治疗联合BCG治疗BCG无应答NMIBC患者的可行性。受试者在BCG诱导治疗期间使用Avelumab的每周剂量密集型给药方案,总体来说,患者耐受度良好,有待进一步研究观察疗效。 肌层浸润性膀胱癌(MIBC) 1. 多个ICI挑战MIBC新辅助治疗 膀胱癌根治术和盆腔淋巴结清扫术是MIBC患者治疗的基石[3],但是术后大约50%的患者在五年内复发[8]。因此,围手术期全身治疗对于改善MIBC预后有着重要意义。 MIBC公认的新辅助治疗方案是以顺铂为基础的化疗方案[3]。在2021年欧洲肿瘤内科学会(ESMO)年会上公布的AURA研究[9]是一项多中心、随机、II期试验,旨在探讨avelumab与标准化疗联合治疗非转移性肌层浸润性膀胱癌(NM-MIBC)的效果。研究分为两个队列,队列1为顺铂耐受,队列2为顺铂不耐受,本次ESMO会议上仅报告了顺铂耐受队列结果。AURA研究共纳入顺铂耐受患者56例,结果显示,总体人群的病理完全缓解(pCR)率良好。 NABUCCO研究[10]是一项单臂I期试验,旨在评估纳武利尤单抗(NIVO)和伊匹木单抗(IPI)双免疫联合作为顺铂不耐受局部进展UC患者新辅助治疗的可行性。队列1的结果已于2020年发表于著名医学杂志Nature,队列2(不同剂量NIVO+IPI新辅助治疗局部晚期UC患者)结果[11]发表于2021年ESMO大会。结果显示,NIVO+IPI作为III期尿路上皮癌的术前新辅助治疗的最佳剂量可能是NIVO 3mg/kg+IPI 1mg/kg。 2021年EAU大会上的一项研究[12]将从前瞻性数据库中收集接受新辅助/诱导铂类药物联合化疗(NAIC)治疗的患者数据,与NABUCCO试验中接受ICI治疗的24名受试者对比。结果显示,术后NAIC和ICI治疗的pCR率分别为22%(n=11)和46%(n=11,p=0.056),接受ICI治疗的患者生存期更长。 另一项同样发表于2021年EAU大会的I期临床试验[13]也展现了免疫治疗应用于MIBC患者术前新辅助治疗的前景。在该研究中,MIBC患者术前接受纳武利尤单抗联合丝裂霉素,总体耐受性良好。 2. 免疫治疗在MIBC辅助治疗领域突破性进展 目前,对于符合条件的MIBC患者推荐术后行辅助放化疗[3],但仍有部分患者无法耐受或不愿将接受化疗。2021年美国临床肿瘤学会泌尿生殖系统癌症研讨会(ASCO-GU)上公布的CheckMate-274研究[14]评估了高危肌层浸润性UC患者根治性术后接受纳武利尤单抗辅助治疗的疗效及安全性。CheckMate-274研究是一项随机双盲III期临床研究,共纳入709名术前接受/未接受新辅助治疗的患者,研究主要终点是所有随机患者(ITT人群)及肿瘤表达PD-L1≥1%患者的无病生存期(DFS)。结果显示,无论是ITT人群还是PD-L1≥1%人群纳武利尤单抗治疗均展现出了良好的临床获益,且不良反应总体可控。 CheckMate-274研究的患者健康相关生活质量(HRQoL)的结果[15]于2021年EAU大会上公布。研究期间,患者治疗前6个月每4周一次给药前评估HRQoL,之后每6周进行一次评估直至出组。两个治疗组的任何主要HROoL结局均未观察到有临床意义的恶化。 CheckMate-274研究可以说是免疫治疗在UC辅助治疗领域的突破性进展。总体而言,纳武利尤单抗在延长高危肌层浸润性UC患者DFS的同时,并未影响到患者的生活质量。 晚期UC的二线免疫治疗进展 1. 特瑞普利单抗治疗晚期UC适应症国内获批 基于POLARIS-03研究[16],特瑞普利单抗已于2021年4月在国内获批用于含铂化疗失败包括新辅助或辅助化疗12个月内进展的局部晚期或转移性UC的治疗。 POLARIS-03研究是一项单臂多中心研究,旨在评估特瑞普利单抗用于标准一线治疗失败后的晚期UC患者的有效性和安全性。研究共纳入151例患者,PD-L1阳性患者仅占31.8%。结果显示,ORR为25.8%,PD-L1阳性患者为41.7%。整体人群中位无进展生存期为2.3个月,中位生存期则为14.4个月;PD-L1阳性患者则分别为3.7个月和35.6个月。该研究证实了特瑞普利单抗在一线化疗失败后的晚期UC患者中的有效性和安全性。 2. 帕博利珠单抗二线免疫治疗最新随访数据公布 KEYNOTE-045研究是一项评估帕博利珠单抗用于晚期UC患者二线治疗的III期临床试验,在2021年ASCO大会上报告了其5年随访数据[17]。帕博利珠单抗治疗组与化疗组的中位生存期分别为10.1个月和7.2个月,ORR则分别为21.9%和11%,再次证明了免疫治疗在局部晚期/转移性UC二线治疗中的作用。 可以看到,免疫治疗在UC各线治疗中不断取得进展,进一步增加了UC患者的治疗选择。通过不同基线特征亚组分析,也将精准治疗的理念贯彻于免疫治疗。 参考文献: [1] Sung H, Ferlay J, Siegel RL, et al. Global Cancer Statistics 2020: GLOBOCAN Estimates […]

半夏
免疫治疗面面观之尿路上皮癌

免疫治疗面面观之尿路上皮癌

尿路上皮癌起源于移行上皮,绝大多数来源于膀胱(约90%),大约8%来源于肾盂,剩余约2%来源于输尿管、尿道近端2/3(远端尿道由鳞状上皮覆盖)。 根据2018年的全球数据和中国数据: 膀胱癌全球新发病例549393人,死亡病例199922人; 中国新发病例82270人,死亡病例38208人, 膀胱癌占癌症死亡病例第10位,其中90%是尿路上皮癌[1]。 治疗手段包括手术、化疗、放疗和免疫治疗,诊疗流程见下图。 1 尿路上皮癌的治疗 1 非肌层浸润性膀胱癌 非肌层浸润性膀胱癌(NIMBC),约占初发患者的70%,特征是高复发率和低死亡率,1976年Morales等[2]首次报道了膀胱内灌注卡介苗(BCG)治疗这类患者的疗效,完全缓解率(CR)可达70%~80%,通过经尿道膀胱肿瘤电切术+膀胱灌注标准治疗,5年总体生存率约为90%。至今,BCG治疗仍是NIMBC患者治疗首选。 2 肌层浸润性膀胱癌 肌层浸润性膀胱癌(IMBC),约占初发患者的20%,标准治疗是根治性膀胱全切+盆腔区域淋巴结清扫术,5年总体生存率约为60%。 3 局部晚期和转移性膀胱癌 局部晚期和转移性膀胱癌(mUC),约占初发患者的10%,30年里无重要治疗进展,化疗是mUC患者的唯一选择,对无禁忌患者,含铂化疗联合用药方案是标准疗法。 1. 初治mUC的标准治疗方案是以铂类为基础的化疗,总体ORR约为50%, mOS大约9-15m,5年总生存率约为5-15%。 2. 一线铂类化疗失败的mUC患者的预后非常差,mOS大约5-7m,二线化疗有效率仅为10%左右,无标准化疗方案,仅有紫杉醇类、培美曲塞、长春氟宁等备选药物,且毒性较大[3-4],汇总如下图。 如何延长mUC的OS成为临床研究迫切需要解决的问题。 2 免疫治疗适合尿路上皮癌吗? 膀胱癌肿瘤突变负荷(TMB)居第三位[5],仅次于肺癌和黑色素瘤。肿瘤细胞的TMB越高,免疫原性越强,T细胞越容易识别,免疫杀伤效果越好。目前已经公布的各大常见肿瘤接受免疫检查点抑制剂治疗的有效率,和TMB大小几乎是线性关系。 2016年以来,免疫治疗在晚期尿路上皮癌(膀胱癌为主90%)治疗领域的研究取得了巨大成功,彻底改变了晚期尿路上皮癌以化疗为主的治疗格局[4]。 3 免疫单药二线治疗mUC 免疫治疗打破了30年来膀胱癌治疗只有吉西他滨+顺铂一个方案的现状。FDA先后批准了5种PD-1/PD-L1用于膀胱癌的治疗。二线治疗的客观缓解率(ORR)从10%左右提升至27%,其中PD-L1高表达的患者ORR高于低表达患者;mOS从7个月提高至近20个月;一线不耐受顺铂患者的mOS从不足10个月提升至19个月[6-8]。 看完进口药物疗效,再看看国产PD-1疗效如何? 特瑞普利单抗的Ⅱ期注册临床研究,整体人群的ORR达到22.7%,疾病控制率50.0%,mPFS达到1.9个月,mOS达到18.7个月;对于PD-L1表达阳性患者,ORR高达38.5%;mPFS长达10.9个月[9]。 替雷利珠单抗抗的BGB-A317-204研究,入组PD-L1表达阳性的mUC患者,ORR也达到了23.1%[10],mOS 9.8个月。 4 免疫单药一线治疗mUC 由于局部晚期/转移性的尿路上皮癌患者的体力状况以及相关并发症,仅约1/3的患者能够承受以顺铂为基础的一线化疗方案。 根据国际共识,肾小球滤过率<60 ml·min-1·1.73 m-2的患者不能接受顺铂,并且很难使用其他非铂类的化疗药物治疗。 美国和欧洲已经批准K药和T药等药物用于不耐受铂类的mUC一线治疗, ORR在20%左右, mOS在11.3-15.9个月,而既往的化疗一线数据mOS在9-15个月。 值得注意的是,在一线治疗的IMvigor210-Cohort1临床试验中,PD-L1蛋白表达与OS/ORR无关; 但在一线治疗的Keynote-052研究,二线治疗的IMvigor210-Cohort2以及Checkmate275临床试验中,PD-L1蛋白高表达组较低表达组却有更加好的mOS/ORR。 近期Avelumab的III期临床试验JAVELIN Bladder 100中期分析也到达了改善OS的主要终点,结果发现,Avelumab+最佳支持治疗(BSC)治疗组患者的OS显著长于仅接受BSC的患者,而且这种统计学显著性差异在所有患者和PD-L1阳性亚组患者中均有体现,安全性良好,可能会成为首个获批的一线维持治疗膀胱癌的PD-L1单抗。 5 一线免疫联合治疗mUC 2019年ESMO公布了IMvigor130的结果,采用T药+吉西他滨+顺铂对比单纯化疗,主要研究终点PFS从6.3个月提高到8.2个月,虽然是阳性结果,但价值相对有限。 OS从13.4个月提高到16.0个月,数据无统计学差异。 T药单药与化疗相比,也没有OS的获益,仅PD-L1阳性亚组人群能够从单药治疗中取得OS获益 [10-11]。 6 如何选择优势获益人群呢? […]

半夏
尿路上皮癌一点通

尿路上皮癌一点通

晚期尿路上皮癌二线治疗:免疫治疗已经成为指南推荐首选 晚期尿路上皮癌一线治疗:不耐受铂类指南推荐选择免疫治疗 免疫联合治疗是晚期尿路上皮癌未来的方向 肌层浸润尿路上皮癌围术期:新辅助PD-1/PD-L1抑制剂初见曙光,辅助治疗仍待探索 高风险的非肌层浸润尿路上皮癌:免疫治疗临床研究正在探索,并已获初步成效。 2016年我国数据:新发膀胱癌8.05万例,其中男性6.21万例、女性1.84万例;死亡3.29万例,其中男性2.51万例、女性0.78万例。约90%的膀胱癌为膀胱尿路上皮癌。 根据是否浸润膀胱肌层及全身转移程度决定膀胱癌的分期,分期越晚,预后越差,转移性膀胱癌mUC(T4b)5年生存率5-20%。 2016年之后,膀胱癌的免疫治疗取得了里程碑式突破,在2016年之前,晚期UC以系统化疗为主,可用姑息性手术、放疗缓解症状。 2016年以来,免疫治疗在mUC治疗领域的研究取得了巨大成功,彻底改变了mUC以化疗为主的治疗格局,晚期UC二线免疫单药治疗ORR显著高于化疗,延长了患者的总生存,免疫治疗已成为mUC的标准二线治疗方案。 免疫一线治疗为不耐受铂类的mUC患者提供了新选择,但是合理的优势人群筛选很有必要,免疫治疗作为一线标准铂类治疗后的维持治疗也取得显著成果。 MIBC术后易复发,PD-1/PD-L1抑制剂在新辅助疗法上也取得了突破,MIBC免疫辅助治疗目前正在探索;免疫治疗进一步向膀胱尿路上皮癌早期(非肌层浸润期)展开探索,高风险NMIBC成为目前免疫治疗临床研究的热点  

半夏
速读社丨同仁堂状告同仁堂 Opdivo获FDA批准辅助治疗尿路上皮癌

速读社丨同仁堂状告同仁堂 Opdivo获FDA批准辅助治疗尿路上皮癌

政策简报 黑龙江781个药退出采购平台 日前,黑龙江省医保局发布了《关于部分药品退出省采购平台的通知》,涉及781个药品、167家企业。《通知》显示,此次退出黑龙江省采购平台的药品共有781个,包括小儿氨酚黄那敏颗粒、感冒康胶囊、心可舒胶囊、急支糖浆、头孢羟氨苄片等多种常用药。(黑龙江省医保局) 扬州多地下调疫情风险等级 扬州市今日召开新冠肺炎疫情防控新闻发布会,扬州市卫健委副主任王劲松介绍,8月21日起,全市部分区域疫情风险等级进行了调整。截至目前,全市共有高风险地区4个,中风险地区21个。(扬州市卫健委) 产经观察 同仁堂状告同仁堂 日前,北京同仁堂(集团)有限责任公司在其官网发布了一则声明,声明中表示同仁堂是“同仁堂”字号的唯一合法承继者,是商标唯一合法持有人。而天津同仁堂集团股份有限公司与同仁堂不具有同源关系,不是同仁堂的子企业或者分支机构,也没有任何关联关系。目前北京同仁堂已经通过法律途径来维护自身权益,向法院提起了诉讼。(北京同仁堂官网) 东阿阿胶上半年净利润1.5亿元 今日,东阿阿胶发布半年报,上半年营业收入16.87亿元,同比增长54.01%;净利润1.5亿元,上年同期净亏损8402万元,扭亏为盈;基本每股收益0.232元。(企业公告) 爱思迈生物完成pre-B轮融资 开发双特异性抗体 广州爱思迈生物医药科技有限公司宣布已完成亿元人民币的pre-B轮融资,根据新闻稿,该轮融资主要用于EX101、EX103两款双特异性抗体的临床研究,同时加速推动后续管线的IND申报等。(医药观澜)   药闻医讯 Opdivo获FDA批准辅助治疗尿路上皮癌 近日,百时美施贵宝宣布,美国FDA批准Opdivo(纳武利尤单抗,nivolumab) 辅助治疗根治性切除术后具有高复发风险的尿路上皮癌(UC)患者,无论这些患者先前是否接受过新辅助化疗、PD-L1状态如何,是否存在淋巴结转移。(医药魔方) Opdivo新适应症上市申请进入“在审批” NMPA公示显示,百时美施贵宝Opdivo(纳武利尤单抗,nivolumab)的新适应症上市申请的办理状态已更新为“在审批”,这意味着该药有望于近期在中国迎来新的适应症。此前,纳武利尤单抗已在中国获批4项适应症。(NMPA官网) 默沙东Keytruda新适应症有望近期在中国获批 NMPA公示显示,默沙东的PD-1抑制剂帕博利珠单抗注射液(Keytruda,pembrolizumab)的新适应症上市申请办理状态已更新为:在审批。这意味着,帕博利珠单抗有望近期在中国迎来第8项适应症的获批,具体适应症未披露。(NMPA官网) 普利制药:地氯雷他定干混悬剂即将获荷兰和德国上市许可 普利制药今日公告,公司的地氯雷他定干混悬剂顺利通过荷兰药物评价委员会(CBG)和德国联邦药物和医疗器械管理局(BfArM)的审评,不日即将获得荷兰和德国的上市许可。地氯雷他定干混悬剂可用于缓解成人、12岁及以上青少年和6-11岁儿童的过敏性鼻炎和荨麻疹的相关症状。(企业公告) 博安生物新冠中和抗体获准进入II期临床 日前,绿叶制药集团宣布,其控股子公司博安生物自主研发的治疗新冠病毒肺炎的创新抗体LY-CovMab已获准在中国开展II期临床,并计划在全球多个国家开展临床试验。(医药魔方) Fate Therapeutics公布NK细胞疗法最新临床结果 日前,新锐公司Fate Therapeutics,公布了基于诱导多能干细胞(iPSC)分化的自然杀伤(NK)细胞疗法FT516和CAR-NK细胞疗法FT596的最新临床结果。在1期临床试验中,复发/难治性B细胞淋巴瘤患者接受了单剂FT596、或单剂FT596与单剂抗CD20抗体rituximab抗体构成的组合疗法的治疗。试验结果显示,在接受FT596剂量超过9000万细胞的14名患者中,10名(71%)患者获得客观缓解,其中7名(50%)获得完全缓解。在此前未接受过靶向CD19的CAR-T疗法治疗的患者中,客观缓解率为80%(8/10)。在曾经接受过CD19 CAR-T疗法治疗的4名患者中,2名(50%)获得完全缓解。(药明康德) 筛查早期肺癌 新型血检前瞻性研究获得积极结果 近日,Delfi Diagnostics公司宣布,该公司基于机器学习的新型血液早筛技术,在帮助提高早期肺癌检测的一项前瞻性研究中获得积极结果。结果表明,这项新型肺癌筛查技术,通过利用先进的机器学习算法分析无细胞DNA(cfDNA)的基因组片段化图谱,能够在一组接受低剂量CT(LDCT)扫描的个体中,准确检测出大约90%的癌症病例。(药明康德)  

半夏
FDA批准ADC药物治疗尿路上皮癌;劳拉替尼、pemigatinib在中国拟纳入优先评审丨肿瘤情报

FDA批准ADC药物治疗尿路上皮癌;劳拉替尼、pemigatinib在中国拟纳入优先评审丨肿瘤情报

文章来源:医学界肿瘤频道   要点提示 J Hepatol:EASL肝细胞癌全身治疗立场文件发布 JTO:乳腺癌患者又发生肺癌?吸烟和放疗可能是「罪魁祸首」 JTO:从不吸烟却罹患肺癌?这3种人风险最高 JTO:ITMIG胸腺瘤复发分类,能有效预测生存预后吗? Cell Discovery:仁济医院发现肿瘤相关成纤维细胞全新亚群,有望为胰腺癌免疫治疗提供新的策略及思路 新药:FDA批准抗体偶联药物扩展适应证,治疗膀胱癌 新药:三代ALK抑制剂劳拉替尼在中国拟纳入优先审评 新药:FGFR抑制剂pemigatinib在中国拟纳入优先审评 01 J Hepatol:EASL肝细胞癌全身治疗立场文件发布 近日,欧洲肝脏研究协会(EASL)在Journal Of Hepatology杂志上发布了关于肝细胞癌(HCC)全身治疗的立场文件。 官网截图 文件指出,自2018年制定HCC管理的EASL临床实践指南以来,新的数据涌现。目前在一些国家获得许可的药物包括4种口服多酪氨酸激酶抑制剂(索拉非尼、仑伐替尼、瑞戈非尼和卡博替尼)、1种抗血管生成抗体(雷莫芦单抗)和4种免疫检查点抑制剂单药治疗或联合治疗(阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗、伊匹木单抗联合纳武利尤单抗、纳武利尤单抗和帕博利珠单抗单药治疗)。在大多数敏感性肿瘤和肝功能保留良好(使其适合连续治疗)的患者中,预期生存期延长超过2年。由于在任何给定的情况下都有不同的选择可用,疗效证据的可靠性和给定药物的安全性特征与患者特征和偏好的正确匹配是做出合理治疗决策的关键。 本文件中的建议修订了之前的EASL临床实践指南,旨在帮助为当前的患者提供最佳治疗。鉴于多项正在进行和有前景的试验,预计在不久的将来HCC全身治疗将取得进一步进展,这些建议将定期更新。 02 JTO:乳腺癌患者又发生肺癌?吸烟和放疗可能是「罪魁祸首」 四川大学华西医院胸外科车国卫教授等基于400万病例的2项Meta分析发现,与一般人群相比,乳腺癌患者更易发生原发性肺癌,且该风险受吸烟、放疗、化疗、雌激素受体(ER)状态和孕激素受体(PR)状态的影响。该研究结果发表在Journal of Thoracic Oncology。 网站截图 研究人员检索了PubMed、EMBASE和Web of Science数据库,检索时间均为从建库日期至2020年10月11日。共进行了2项独立的Meta分析:一项聚焦于报告乳腺癌患者后续发生肺癌的风险的研究,一项聚焦于探索乳腺癌患者后续发生肺癌的危险因素的研究。 其中,第一项Meta分析共纳入有15项研究,涉及1161979例患者。汇总结果表明,女性乳腺癌患者后续发生肺癌的风险显著增高(SIR=1.25,P<0.001)。 第二项Meta分析共纳入22篇文献,涉及3090620例患者。汇总结果表明,吸烟(OR=9.73,P<0.001)和放疗(RR=1.40,P<0.001)是乳腺癌患者发生肺癌的危险因素,化疗(RR=0.69,P=0.002)、ER阳性状态(RR=0.93,P=0.014)和PR阳性状态(RR=0.86,P<0.001)是保护因素。 同时,研究人员还基于乳腺癌和肺癌相对位置(同侧vs对侧)进行了亚组分析,发现放疗仅增加了乳腺癌患者同侧肺癌的发生风险(RR=1.27,P=0.001)。 03 JTO:从不吸烟却罹患肺癌?这3种人风险最高 近日,Journal of Thoracic Oncology杂志发表的一项研究显示,与既往吸烟的肺癌患者相比,从不吸烟者罹患肺癌与女性、亚洲人和空气污染暴露有很强的相关性。该研究结果提示,在评估肺癌风险时,应考虑将环境空气污染物的累积暴露量与传统危险因素结合起来。 网站截图 空气污染可能在从不吸烟人群,尤其是东亚女性肺癌的发生中起重要作用。本研究的目的是比较既往吸烟和从不吸烟肺癌患者的累积环境空气污染暴露量。 研究人员对一系列从不吸烟和既往吸烟的新诊断肺癌患者的性别、种族、室外和室内空气污染暴露情况进行比较。利用个人居住历史,使用高空间分辨率全球暴露模型对20年期间室外颗粒物(PM2.5)的累积暴露量进行了量化。 结果显示,在1005例肺癌患者中,女性占56%,从不吸烟者占33%。与曾经吸烟的肺癌患者相比,从不吸烟的肺癌患者年龄更小,亚洲人更多,患慢性阻塞性肺疾病或肺癌家族史的可能性更低,室外PM2.5暴露更多,但二手烟暴露更少。多变量逻辑回归分析显示,从不吸烟的肺癌与女性(OR 4.01,95%CI 2.76-5.82,p<0.001)、亚洲人(亚洲人vs非亚洲人OR 6.48,95%CI 4.42-9.50,p<0.001)和更多的空气污染暴露(OR 1.79,95%CI 1.10-7.2.90,p=0.019)显著相关。 04 JTO:ITMIG胸腺瘤复发分类,能有效预测生存预后吗? 国际胸腺肿瘤协作组(ITMIG)根据形态学部位对胸腺瘤复发进行分类,但其在预后预测中的有效性尚未得到很好的研究。近日,Journal of […]

半夏
治疗仅6周达CR,靶病灶总径缩小近78%,MRG002为晚期HER2阳性尿路上皮癌患者带来了新的生存希望

治疗仅6周达CR,靶病灶总径缩小近78%,MRG002为晚期HER2阳性尿路上皮癌患者带来了新的生存希望

文章来源:医学界肿瘤频道   MRG002作为新一代ADC药物,设计独特、机制创新,治疗晚期HER2阳性尿路上皮癌表现卓越。   尿路上皮癌是起源于尿路上皮细胞的一种多源性的恶性肿瘤,包括膀胱癌、输尿管癌、肾盂癌,是最常见的泌尿系统肿瘤,约占所有膀胱癌的90.0%,占成人肾癌的10.0%-15.0%,并且尿路上皮癌的HER2阳性率约为36.0%。   含铂方案是针对晚期尿路上皮癌患者有效的一线治疗方案,但一段时间后患者对化疗容易产生耐药性,导致肿瘤复发和进展。   目前PD-1/PD-L1免疫疗法是国内用于二线治疗的Ⅱ级推荐,但整体缓解率仅20%左右,l级推荐仍旧是参与临床研究。并且,患者在治疗过程中容易出现局部和全身并发症。局部并发症包括化学性膀胱炎,可导致下尿路症状,如尿急、尿频、疼痛或血尿。全身并发症可导致骨髓抑制、肾功能不全等全身症状。   总的来说,目前晚期转移性尿路上皮癌的二线治疗尚缺乏有效手段。在临床信息登记平台中针对晚期转移性的尿路上皮癌主要为PD-1/PD-L1类产品的临床研究。其中有一项MRG002治疗经至少一线全身化疗的HER2阳性无法手术切除的局部晚期或转移性尿路上皮癌的开放、单臂、多中心II期临床试验于2021年2月份启动入组。湖南省肿瘤医院韩惟青教授团队收治的一例受试者,经MRG002治疗仅6周,膀胱肿块消失不见(14.2mm至0mm),腹膜后淋巴结大幅度缩小(15.5mm至6.5mm),靶病灶总径相比基线显著缩小近78%(29.3mm至6.5mm),疗效令人惊喜。   病历简介及试验入组 该患者为男性,于2019年9月确诊为尿路上皮癌,经过手术、化疗联合免疫治疗等多种治疗方案后,疾病继续进展转移(表1)。   表1.患者既往诊疗经过总结   后患者入组MRG002治疗经至少一线全身化疗的HER2阳性无法手术切除的局部晚期或转移性尿路上皮癌的开放、单臂、多中心II期临床试验,接受MRG002单药治疗,经过2周期治疗后,非靶病灶全部消失,一个靶病灶消失,另一个靶病灶腹膜后淋巴结缩小至6.5mm,具体见下图: 图1. 膀胱肿块基线(左)和首次用药后6周膀胱肿块(右) 图2. 腹膜后淋巴结基线(左)和首次用药后6周腹膜后淋巴结(右) 案例点评 目前,以铂类药物为基础的联合化疗是复发、转移性尿路上皮癌的基本治疗手段,但患者生存获益有限。对于化疗无效后的治疗选择,目前以免疫治疗和ADC最受关注。   本例患者在MRG002治疗前,曾在化疗和免疫治疗连续长达半年的时间内,靶病灶仍继续增大。而在接受MRG002治疗仅6周的情况下,不管是靶病灶还是非靶病灶,都显著缩小,疗效评估达完全缓解(CR),并有望转化为患者更长的生存获益,说明MRG002治疗局部晚期或转移性尿路上皮癌的初步疗效,并提示针对化疗联合免疫治疗无效的HER2阳性晚期尿路上皮癌,MRG002仍然表现优异。   MRG002能取得如此明显的疗效与它的独特结构和创新作用机制密切相关,MRG002作为目前肿瘤领域极具应用前景的ADC药物[由糖修饰曲妥珠单抗通过可酶切vc连接子与auristatin E(MMAE)偶联而成],通过独特设计及创新改良的曲妥珠单抗,在保证增强抗肿瘤疗效的同时提高患者安全性及耐受性。其以曲妥珠单抗的高亲和力与肿瘤细胞表面HER2抗原特异性结合,内化并释放细胞毒有效载荷MMAE,有效抑制微管蛋白聚合,从而干扰微管相关功能(如有丝分裂),最终导致肿瘤细胞死亡。   此外,创新的经修饰曲妥珠单抗在Fc区具有选择性的较高岩藻糖基化水平,导致Fc与效应免疫细胞结合减少,以尽量减少MRG002对免疫细胞的潜在杀伤,从而降低对患者的潜在不良免疫相关影响。   目前国内外尚未有治疗HER2阳性尿路上皮癌的药品获得上市批准,而尿路上皮癌的HER2阳性率约为36.0%,这说明以HER2为作用靶点开发尿路上皮癌治疗药物是极具潜力的探索方向。MRG002是一种靶向HER2的新一代ADC药物,兼具单克隆抗体靶向性、选择性强和细胞毒药物高抗肿瘤活性的优势,并且在化学设计上更加优化,相比已上市靶向HER2的ADC药物在实体瘤治疗领域已展现出一定的竞争优势。希望在HER2阳性尿路上皮癌治疗领域,MRG002能继续高歌猛进,带来更加优异的表现,早日填补该临床领域的治疗空白。 目前,由乐普生物子公司上海美雅珂生物技术有限责任公司申办,中国医科院肿瘤医院周爱萍教授和中山大学肿瘤防治中心周芳坚教授牵头的“MRG002治疗经至少一线全身化疗的HER2阳性无法手术切除的局部晚期或转移性尿路上皮癌的开放、单臂、多中心II期临床试验”在全国20多家中心开展,入选的患者可接受免费的ADC药物治疗,“HER2阳性患者且确诊为无法手术切除的局部晚期或转移性尿路上皮癌”患者欢迎咨询。   如果对本临床研究有兴趣,可以联系021-61637960;也可通过上网查询各研究者门诊时间前往咨询:  

半夏
NCCN最新尿路肿瘤指南发布!免疫、靶向各显神威

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尿路肿瘤的系统治疗及获批药物的最新进展

小D
替雷利珠单抗第 2 个适应症获批!尿路上皮癌(UC)

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国内首款获批治疗尿路上皮癌的PD-1单抗

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不止于III期肺癌,度伐利尤单抗在尿路上皮癌也表现不凡

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本文重点梳理一下近期度伐利尤单抗在尿路上皮癌种有哪些亮眼的数据

小D
速递 | 58%患者获得完全缓解,首个低级别上尿路上皮癌药物获FDA批准

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避免完全切除受累的肾脏,输尿管和膀胱袖口

小D
速递|治疗PD-1/PD-L1抑制剂无效尿路上皮癌患者,FDA加速批准创新ADC上市

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Padcev是一款靶向Nectin-4的抗体偶联药物

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一线治疗晚期膀胱癌疾病控制率91%,ADC与Keytruda联用临床结果优异

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期待该联合疗法能给膀胱癌患者带来新的希望

小D
首个PD-L1获批,终于等到你

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特殊的520.不仅仅是刚刚获批的膀胱癌,肺小细胞癌、乳腺癌等都在前排排队中。

小D
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