在各种武侠、修仙小说中，主角往往都要离开自己门派下山历练一遍，然后才能神功大成。而在癌症中有“癌王”之称的胰腺癌，同样也是要到肝脏历练过后，才能成为真正的“癌中之王”。 不过最近，罗切斯特大学找到了在历练中截杀胰腺癌的方法[1]。他们发现在转移到肝脏之前，胰腺癌会先释放携带信号分子Netrin-1的外泌体改造肝脏中的环境，为转移做好准备。在小鼠胰腺癌模型中，使用Netrin-1抗体治疗不但延长中位生存期，更是让1/3的小鼠实现了长期存活。 目前，人类的Netrin-1抗体NP137治疗胰腺癌的临床试验已经开启，在2023年3月完成了首位患者的给药[2]。 胰腺癌产生的外泌体携带Netrin-1分子，改造肝脏微环境，促进肝转移 胰腺癌可以说是最难以治疗的癌症，没有之一。造成胰腺癌难以治疗的原因主要有两个：一是起病隐匿，85%左右的胰腺癌患者发现时就是IV期；二是容易转移复发，即使发现较早可以手术的患者，也有80%左右会转移复发。 更关键的是，胰腺癌的转移过程就像门派弟子历练一样，还会习得很多原本没有的能力。研究显示在转移过程中，胰腺癌细胞的合成代谢、葡萄糖代谢等诸多同路会发生广泛的代谢重编程，提高胰腺癌细胞的生存能力，让其更加难以治疗。 不过对癌细胞来说，外出游历之路也很艰难，但作为“癌王”的胰腺癌为外出游历的癌细胞贴心的准备了一个“外挂”——信号分子Netrin-1。Netrin-1是很多癌症中都过表达的一个信号分子，是一种粘连蛋白样蛋白，在胰腺癌中可以抑制癌细胞的死亡。 更重要的是胰腺癌通常最先转移的部位是跟胰腺位置相邻、血脉相通的肝脏，而Netrin-1还可以对肝脏产生影响。研究发现胰腺癌在转移前就会分泌携带Netrin-1的外泌体，激活肝脏中的星形细胞，促进其分泌视黄醇。而视黄醇又会进一步上调转移到肝脏中的胰腺癌细胞的Netrin-1表达，增强转移癌细胞的存活性，形成一个正反馈。 两种不同的胰腺癌细胞都会产生携带Netrin-1（图中黑点）的外泌体 如果能打破这一正反馈，对胰腺癌的治疗应当很有帮助。研究人员在小鼠模型中测试了Netrin-1抗体治疗胰腺癌的效果。试验结果非常明显，Netrin-1抗体治疗不但大大减少了胰腺癌小鼠的肝转移负担，而且明显延长了小鼠的寿命： ● 接受PBS治疗的对照组小鼠最长存活46天，中位生存期37天； ● 接受Netrin-1抗体治疗的小鼠有1/3存活超200天，实现了长期存活，中位生存期56天。 Netrin-1抗体治疗减少小鼠肝转移负担（左），延长生存期（右） 目前，靶向Netrin的单克隆抗体NP137已经通过I期临床研究，证明了在人体中的安全性。后续针对胰腺癌的II期研究也已开始，在2023年3月完成了首例患者的给药。期待它能让“癌王”变得不再可怕。 除胰腺癌外，NP137治疗非小细胞肺癌、头颈癌、结肠癌、肝癌等多种其它癌种的研究也已开始，我们也将持续关注。 参考文献： [1]. Dudgeon C, Casabianca A, Harris C, et al. Netrin-1 feedforward mechanism promotes pancreatic cancer liver metastasis via hepatic stellate cell activation, retinoid, and ELF3 signaling[J]. Cell Reports, 2023, 42(11). [2]. https://www.netrispharma.com/actualites/netris-pharma-doses-first-patient-in-pancreatic-cancer-clinical-study-with-np137/        

如果说我们在恶性肿瘤的治疗有什么突破，那就首先看看众癌之王胰腺癌的研究进展，如果我们能在胰腺癌的治疗上产生突破，那我们就能将相应的治疗思路用到其他恶性肿瘤。 胰腺导管癌是所有实体瘤死亡率最高的癌症，有15%-20%的患者有条件进行根治性手术，但即便是这部分接受了根治性手术的胰腺癌患者，大概有80%的病人在根治性手术后两年内复发，5年生存率仍然低于20%。对于胰腺癌来说，如果说我们寄希望搞出来一个什么新药，做到一劳永逸地根治胰腺癌，这可能是有点太过于理想化。但是我们可能通过不同的药物组合来达到好的治疗效果。下面这篇最近刊登的文献资料就报道了这种治疗理念。 一、神奇的鸡尾酒疗法组合 鸡尾酒疗法在艾滋病的治疗里显示出很好的治疗效果，就是通过多种药物组合来控制患者体内的病毒。美国约翰·霍普金斯大学的研究人员在胰腺癌开展了类似的研究。为可进行手术的胰腺癌患者提供三管齐下的联合免疫疗法。 首先说一下这三种组合药物都有啥，它们分别是胰腺癌疫苗GVAX、免疫检查点抑制剂纳武利尤单抗、抗CD137激动剂抗体疗法urelemab。其中GVAX疫苗是这个研究小组开发的同种异体的人粒细胞巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）分泌型全细胞胰腺癌疫苗，看起来是比较绕口，但是大家就记住是一种疫苗就行了。CD137是一种T细胞共刺激受体，可介导抗原引发的T细胞的激活，增强存活、增殖和效应功能。在一些动物学试验证实针对CD137的urelumab具有安全性，且联合PD-1安全有效。 二、三种免疫药物组合治疗，治疗效果喜人 上面的内容我们介绍了临床研究使用的是什么药，但是这些药需要以适当的节奏来输注，恰当的时间和恰当的剂量，否则就可能达不到相应的治疗效果，或者安全性也不会很好。 研究的治疗方案，用药的时间点 如上图所示，符合临床可手术切除的胰腺导管癌患者被筛选入组，在手术切除之前2周接受一次新辅助治疗（也可以称之为第一次研究治疗）。各组病人用药如下： A组病人：化疗药物环磷酰胺 + 胰腺癌疫苗GVAX； B组病人：化疗药物环磷酰胺 + 胰腺癌疫苗GVAX + PD-1抑制剂纳武利尤单抗； C组病人：化疗药物环磷酰胺 + 胰腺癌疫苗GVAX + PD-1抑制剂纳武利尤单抗 + CD137抗体urelumab； 手术之后6到10周时间接受第二次研究治疗，各组病人的用药与新辅助治疗相同。然后过了4周之后，开始使用SOC辅助化疗，当SOC辅助化疗完成4周后，每28天进行第三次研究治疗，直到进行到第6次研究治疗后结束。详细的用药剂量大家可以参考上图或阅读本文的参考文献。 三组病人的无进展生存期和总生存期 上面的图示按照治疗划分的无病生存期和总生存期。在该临床试验的最新部分数据中，10名胰腺导管癌患者参加了联合治疗，中位无病生存期（治疗后未发现癌症的时间）为33.51个月，中位总生存期是35.5个月。如果仔细观察我们会看到，在无病生存期的曲线上拉的很开，但总生存期则可能往后才能拉开，也就是如果组合治疗的患者复发了，可能后面的生存期比较短。当然如果一直控制的很好没有复发则是显著受益。 三、讨论和启示 尽管整体的研究入组病人比较少，但是无进展生存期的差距还是非常显著。而且我们可以理解为三种免疫相关的药物“少一个都不行”。研究者表示这种治疗组合是值得在更大规模的临床试验中进行进一步研究。 当然细心的读者会注意到尽管是用了三种免疫相关的药物，但是治疗仍然使用了化疗药物，我们必须改变一些观念想去找免除化疗的治疗方案，至少对于胰腺癌来说真的没有。我们不能只靠化疗治疗癌症，但很多时候需要化疗来辅助和增强联合治疗的效果。 上面的治疗方案对于其他癌症患者也有启示意义，比如早期肺癌患者在做手术治疗之前的用药方案，从癌度微信群、癌度APP的群组里看到大家的治疗方案是五花八门，有化疗、有靶向药治疗、有免疫治疗等等。有些病人治疗后并没有达到肿瘤降期的目的，在胸膜还有转移灶的情况下就匆匆忙忙地手术了。后面又是各种靶向药的辅助治疗，如果这样还不如当做晚期肺癌来治疗。所以我们建议大家手术之前一定要广泛地了解国内外的治疗信息，有没有相应的组合用药方案可以达到完整切除肿瘤，降低手术后复发风险的目的。 恶性肿瘤的治疗没有什么后悔药。 参考文献： Thatcher Heumann et al, A platform trial of neoadjuvant and adjuvant antitumor vaccination alone or in combination with PD-1 antagonist and CD137 […]

胰腺癌（PC）恶性程度较高，进展迅速，但起病隐匿，早期症状不典型，临床就诊时大部分患者已属于中晚期。近年来，胰腺癌的发病率在国内外均呈明显的上升趋势。国家癌症中心2021年统计数据显示，胰腺癌位居我国男性恶性肿瘤发病率的第7位，女性第11位，占恶性肿瘤相关死亡率的第6位。 KRAS是胰腺癌中最常见的基因组改变，占90%以上的病例。激活该癌基因的突变可促进细胞生长、增殖和存活，并在致癌过程中具有重要作用。98%的KRAS突变发生在外显子2（密码子12），G12D和G12V是最常见的突变，其次是G12A/C/S（各2%）和G12L/F（<1%）。 由于KRAS突变在胰腺癌中的普遍性，靶向KRAS或其下游通路可能在PC中至关重要。然而，开发有效的KRAS抑制剂是肿瘤学研究中最具挑战性的目标之一。 令人鼓舞的是，最近已开发出几种结合KRAS的小分子（例如Sotorasib、Adagrasib）在各种癌症类型中显示出良好的抗肿瘤作用。这给一小部分携带G12C突变的PC患者带来希望。 近日，一项单臂I/II期试验（NCT03600883）开展以评估Sotorasib治疗KRAS p.G12C突变胰腺癌患者的安全性和有效性（这些患者之前接受过至少一次全身治疗），最新的临床研究数据发布在NEJM上。研究人员发现Sotorasib在治疗KRAS-G12C突变的胰腺癌患者中也有良好的效果。 该研究第一阶段的主要目标是评估安全性并确定第二阶段的推荐剂量；在第二阶段，患者每天口服一次剂量为960 mg的Sotorasib。第二阶段的主要终点是集中确认的客观反应（定义为完全或部分反应）；在两个阶段的合并人群中评估疗效终点，包括客观反应、反应持续时间、达到客观反应的时间、疾病控制（定义为客观反应或稳定疾病）、无进展生存率和总生存率、安全性。 研究人员招募了38名携带KRAS p.G12C基因突变的胰腺癌患者。这些患者中，55%在初次诊断时已处于癌症晚期（IV期），所有患者在入组时都患有转移性疾病，79%的患者已经接受过两次以上的治疗。 研究中，所有患者都接受了口服Sotorasib治疗。中位治疗时间为18周，66%的患者接受了3个月或更长时间的治疗，21%的患者接受了6个月或更短时间的治疗。2名患者在病情恶化后继续接受治疗，以获取更多的临床益处。36名患者（95%）因病情恶化等原因停止治疗，其中26人死亡或退出试验，没有接受后续的抗癌治疗；其余10名患者中的大多数接受了化疗。 从生存结果来看，中位无进展生存期为4.0个月，36.1%的患者超过了6个月；中位总生存期为6.9个月，19.6%的患者超过了12个月。 从疗效来看，79%的患者肿瘤有不同程度的缩小，21%的患者有部分反应，反应的中位时间为1.5个月，反应持续时间为5.7个月。截至数据统计日期，有2名患者继续接受治疗，持续治疗时间约为10个月。  在安全性方面，所有患者都有不同程度的不良反应，其中16名患者（42%）报告了研究者认为与治疗相关的不良反应；6例（16%）的严重程度为3级。最常见的3级治疗相关不良反应是腹泻和疲劳（各2名患者）。没有报告4级或5级治疗相关不良反应。  这项研究表明，Sotorasib治疗KRAS-G12C突变的胰腺癌症是有效且安全的。值得注意的是，研究中的大多数患者已经尝试过其它疗法，与之前的二线化疗相比，Sotorasib显示出更好的疗效。  另外，通过对接受KRAS  G12C抑制剂治疗的癌症患者的数据分析，研究者发现KRAS G12C和EGFR抑制剂联合治疗可以提高疗效。另有研究表明，KRAS G12C抑制剂联合EGFR抑制剂西妥昔单抗治疗具有KRASG12C突变的结直肠癌患者，客观缓解率达到了43%。因此，Sotorasib联合其它药物治疗实体瘤在未来应该有更多好消息。  参考文献： Strickler J H, Satake H, George T J, et al. Sotorasib in KRAS p. G12C–Mutated Advanced Pancreatic Cancer[J]. New England Journal of Medicine, 2023, 388(1): 33-43. 作者：医世象 铮铮

近日，NEJM上发表的一种新型免疫疗法TCR-T疗法引起轰动！原文题目为“Neoantigen T-Cell Receptor Gene Therapy in Pancreatic Cancer”。 一位转移性胰腺癌晚期患者（KRAS G12D突变）在接受一次性注入162亿免疫细胞后一个月，患者体内的转移灶开始消退；6个月后，经过评估，患者的病灶竟消失了72%！似乎成功地阻止了患者晚期胰腺癌的进展。 这项研究之所以在医学界引起轰动，是因为目前大约90%的胰腺癌存在KRAS突变，其中最常见的亚型就是KRAS G12D，占到了41%！而针对这一具有特异性靶点的庞大患者群体，目前没有任何靶向药物获批！ 现在，研究人员专门研发了靶向KRAS G12D的TCR-T疗法，将对胰腺癌大部分患者群体带来治愈的新希望。 –01– 全球首位获益的晚期胰腺癌患者 这是一位72岁的女性患者（CRI-4483），也是全球首位获益的晚期胰腺癌患者。 2018年，这位67岁女性患者被诊断为胰腺癌，随后先是进行了四个周期的 FOLFIRINOX 新辅助治疗（氟尿嘧啶、亚叶酸、伊立替康和奥沙利铂），随后接受了保留幽门的开放性Whipple切除术，切除了一个边缘阴性且有2个淋巴受累的低分化腺癌（最大尺寸为4.5厘米）。 治疗后的疾病分期为IIB，接下来，该患者接受了另外四个周期的 FOLFIRINOX辅助治疗，随后接受剂量为50.4Gy的辅助放化疗，同时进行卡培他滨治疗。 治疗完成后，她得到了缓解，没有显示肿瘤再转移。 到了2019年，癌症就开始再次扩散，医生通过肺右下叶扩大结节的细针穿刺证实存在肺转移。 2020年，该患者参加了匹兹堡大学医学中心的肿瘤浸润淋巴细胞治疗临床试验（注册号，NCT03935893），申请参加了这种全新的免疫细胞疗法-TILs治疗，但在6个月内观察到肺转移瘤的生长，宣告失败。 在走投无路，等待死亡的时候，这位患者看到了FDA在2021年5月批准的一项单一患者新型免疫疗法的临床实验-TCR-T研究性新药申请。 抱着试一试的心态，这位女患者参加了。 在2021年6月，该患者正式进行了临床试验。研究人员先提取出患者的T细胞，在体外进行基因改造，制备出数量巨大的能够特异性识别患者体内的KRAS G12D突变癌细胞的TCR-T细胞，再将这支能够精准杀伤癌细胞的T细胞回输到患者体内。 在细胞输注前5天开始对患者使用托珠单抗（600 mg，静脉内给药）和环磷酰胺（每天每千克体重30 mg，静脉内给药，持续2天）的预处理方案。细胞输注后18小时，患者开始接受大剂量白细胞介素（600,000 IU/kg，每8小时静脉注射一次，共5剂）。 在接受治疗1个月后，该患者体内的转移灶开始消退；6个月后，经过评估，患者的病灶竟然消失了72%！ 图1:针对付肠癌患者的 KRAS G12D 工程T细细胞制备，以及输注前以及输注后 85 天和176天时患者胸部的对比增强计算机断层扫描扫描结果 不仅如此，2023年1月《自然·医学》期刊上，全球知名的癌症中心-美国MD安德森癌症中心公布的新型过继性T细胞疗法，afami-cel的1期试验最新数据。原文题目为“Autologous T cell therapy for MAGE-A4+ solid cancers in HLA-A*02+ patients: a phase 1 trial” […]

胰腺导管腺癌（PDAC）是最“臭名昭著”的实体恶性肿瘤之一，占“癌症之王”胰腺癌病例的80%~90%。即使PDAC患者有条件接受并进行根治性手术，中位总生存期（OS）也不超过20个月，只有少数PDAC患者存活期超过5年。 到底哪些因素影响着PDAC患者，并使患者可以长期存活呢？ 近期来自瑞金医院张俊团队的专家治疗组对1名经历过多次复发并在10年内进行了6次手术的80多岁PDAC患者的肿瘤相关遗传特征进行了深入研究，以探寻PDAC患者长期生存背后的奥秘。 该文章发表在国际高影响力期刊Cancer Immunology, Immunotherapy杂志上。 多次复发、6次手术，八旬老人带瘤生存十余年 2007年，该老人（年龄为66岁）体检时首次确诊胰腺癌，经由瑞金医院外科医疗团队行扩大根治术摘除胰腺肿瘤； 2010年初，老人行胰腺癌术后常规复查，发现左肺结节，后续确诊为肺部转移，此后数年间出现结肠转移和多处肺部转移，患者经历多次复发并接受治疗，一共接受过6次手术。 2007年至2018年患者的疾病进程和临床结果 时至今日，老人仍旧带瘤存活，根据文献报道，该名八旬老年PDAC患者已经成为文献报道中存活时间最长的转移性PDAC患者之一。 罹患“癌王”，为何老人可以长期带瘤存活？ 为了弄清楚为何该名患者可以带瘤存活如此之久，瑞金医院的医疗团队一共对院内8位接受治疗的PDAC患者（包括这位长期存活老年患者）的肿瘤病灶进行了包括全外显子组测序、多重免疫组化分析、RNA测序、TCR测序等在内的多项检测，以从多个维度探索胰腺癌的动态进展。 1. 关键基因突变影响患者生存期 目前在PDAC患者中最常报道的驱动基因为TP53、CDKN2A、SMAD4等，而在这位长期存活的老年患者的肿瘤组织中却发现了不一样的基因突变——KRAS-G12V突变。 KRAS基因突变是人类常见的癌症突变之一，此前有研究报道显示：同样是KRAS点位突变，但KRAS-G12D突变的胰腺癌患者预后相对较差，而此次发现的KRAS-G12V突变则和患者的良好预后和长期生存结果相关。 该名长期存活患者不论是肿瘤原发灶还是转移灶都有KRAS-G12V突变。 除了KRAS-G12V突变之外，对该患者的原发灶和转移灶进行分析后还发现了其他13个意义不明的罕见突变位点，这些新抗原突变频率很高，最高可以达到44%。 那么，这些新抗原的产生是否对患者的无进展生存期（PFS）产生影响呢？ 研究人员将每个样本的新抗原克隆分数（NCF）进行了分析，结果显示：NCF确实和患者的PFS有关，样本中较高的NCF通常伴随着手术后较长的PFS。比如在2014年11月至2016年12月该名患者进行的3次手术后获取的样本中NCF均不断下降（30.89%、11.48%以及8.61%），也对应着患者的PFS的缩短（16个月、9个月和5个月）。这证实新抗原的产生确实和患者的无进展生存期存在密切联系。 2. 独特的免疫微环境 除了新抗原突变之外，研究人员还对患者的原发肿瘤病灶和转移肿瘤病灶进行了免疫微环境的检测，结果发现：有着较长生存期的患者的原发灶中几乎没有CD3/CD4/CD8阳性肿瘤浸润淋巴细胞，但是在转移灶中却发现CD3/CD4/CD8阳性肿瘤浸润淋巴细胞比例明显升高；同时促进免疫细胞活动的相关细胞因子在转移灶中的表达也普遍高于原发肿瘤。这可能是该患者获得长期生存的原因之一。 长期带瘤存活老年患者有着特殊的免疫微环境特征 研究人员表示，这是第一个报道的在多次复发和转移后仍旧存活超过13年的PDAC患者。通过对患者的肿瘤原发性和转移性病灶进行分析发现KRAS-G12V突变以及肿瘤免疫微环境可能是影响PDAC患者长期生存或取得更好的生存结果的关键。 这位长期生存的患者目前状态良好，有望通过回顾性分析结合随访进行前瞻性测试，从而探索和建立一套有前途的生物标志物来评估PDAC患者的预后并指导患者的临床管理。相信随着对长期带瘤生存患者的深入研究，结合临床建立精准决策机制，即使是“癌症之王”，患者也有望可以获得超长生存期。 参考资料： Wang C, Shi M, Zhang L, et al. Identification of KRAS G12V associated clonal neoantigens and immune microenvironment in long-term survival of pancreatic adenocarcinoma. Cancer Immunol Immunother. […]

溶瘤生物科技公司（TSX:ONC）于近日发布了1/2期GOBLET研究的晚期/转移性胰腺导管腺癌(PDAC)一线队列的中期结果。数据表明，在晚期/转移性胰腺导管腺癌中，pelareorep（一种新开发的溶瘤病毒）与PD-(L)1抑制剂和标准化疗具有协同作用。Pelareorep联合治疗具有70%的客观缓解率（ORR;n=10），几乎是历史对照试验中报告的平均ORR（25%）的三倍！该公司计划向监管机构提交胰腺癌数据，以确定获得批准的快捷途径。 1.胰腺癌治疗上的重重困境 胰腺癌是全球范围内癌症相关死亡的主要原因之一。胰腺导管腺癌(PDAC)不表达新抗原，因此限制了t细胞的启动和整体免疫反应。此外，胰腺肿瘤微环境富含免疫抑制因子，如Tregs、M2型肿瘤相关巨噬细胞、IL-10、转化生长因子-β (TGF-β)等。此外，胰腺肿瘤主要由纤维化组织和星状细胞组成，它们共同发挥着天然的物理屏障作用，使细胞外基质难以穿透。这些因素的综合作用限制了化疗和免疫治疗的疗效。一些化疗药物已被批准用于治疗PDAC，如吉西他滨、folfirinox和白蛋白结合型紫杉醇，但所有这些药物均有严重的副作用，且生存率较低。免疫检查点抑制剂对其他类型的癌症(如黑色素瘤)显示出显著疗效。这些药物的疗效仍在研究中，针对胰腺癌的临床试验正在进行中。但是，大多数患者仍表现为晚期疾病，尽管最近的治疗取得了进展，几乎所有患者最终都会死于他们的疾病。 2.何为溶瘤病毒免疫疗法           ——对pelareorep的介绍 晚期胰腺癌的一种新的选择是溶瘤病毒免疫疗法，它使用野生型或基因修饰的病毒选择性地杀死肿瘤细胞，并促进针对肿瘤的固有和适应性免疫应答。溶瘤呼肠孤病毒pelareorep是呼肠孤病毒3型Dearing株的专利分离物。癌细胞中病毒的选择性复制和溶解受到多种因素的影响，包括RAS和PKR信号通路的上游和下游介质。临床前和临床研究表明，几种化疗药物(包括紫杉烷类、吉西他滨和伊立替康)联合治疗可增强pelareorep的复制和溶解。 3. 溶瘤病毒免疫疗法的机制 抗病毒免疫反应有助于触发抗肿瘤免疫。对pelareorep的抗病毒免疫反应是通过检测dsRNA(通过toll样受体和模式识别受体)来介导的，dsRNA刺激干扰素(ifn)、炎性细胞因子的分泌，上调固有免疫应答基因如PD-L1和抗原处理基因如TAP1/2和hla。此外，固有激活导致T细胞和nk细胞浸润到肿瘤微环境(TME)，启动TME，作为ici的辅助手段。在pelareorep联合吉西他滨的2期研究中，治疗中的原发性胰腺肿瘤活检显示，在癌细胞中，病毒复制、PD-L1上调和凋亡。 由于慢性病毒感染后，为了最小化免疫系统诱导的损伤，PD-L1在非肿瘤组织中上调，因此溶瘤病毒治疗后PDAC中PD-L1的上调可作为一种可诱导的防御机制，可用于ICI治疗。此外，可能的假设是PDAC中活跃的病毒复制可以促进良好的抗肿瘤免疫应答，并为ICI治疗“启动”PDAC(众所周知的免疫冷肿瘤)。 4. GOBLET1/2期研究的结果显示出 良好的ORR 溶瘤腺病毒已被开发并在临床前胰腺模型中进行了研究。GOBLET PDAC队列评估了pelareorep联合罗氏抗pd – l1检查点抑制剂阿替利珠单抗以及化疗药物吉西他滨和白蛋白结合型紫杉醇，该队列中10例可评估患者中有7例达到了部分缓解(截至截止日期，3例已确认，4例未确认)。另外2例患者达到疾病稳定，ORR和临床获益率分别为70%和90%。本研究未观察到联合用药的安全性信号。既往在SITC摘要中报告的ORR是吉西他滨联合白蛋白结合型紫杉醇历史对照试验中平均ORR（仅为25%）的近三倍。 此外，PD-(L)1抑制剂仅对低于1%的高微卫星不稳定的胰腺癌患者有益。因此，GOBLET的中期结果强烈提示，当与检查点抑制和化疗联合使用时，pelareorep逆转具有免疫抑制作用的肿瘤微环境的能力产生了协同作用，从而大大改善了应答。 GOBLET的中期结果代表了一个关键的临床里程碑，为难以治疗的适应症提供了强有力的概念验证。除了这个潜在的PDAC机会外，溶瘤剂继续推进pelareorep在转移性乳腺癌中的注册研究。该公司针对 HR+/HER2- 转移性乳腺癌 BRACELET-1 的随机 2 期试验仍有望在 2023 年上半年得出总体缓解率、无进展生存期和不断发展的总生存期数据。 5.胰腺癌及其他晚期肿瘤将迎来新的黎明 现在说溶瘤病毒疗法已成为一种治疗癌症的方法并不为时过早。在溶瘤过程中诱导特异性抗肿瘤免疫是发挥抗肿瘤作用的共同特点，与免疫治疗相结合有望进一步提高溶瘤病毒治疗的疗效。通过赋予溶瘤病毒功能性转基因，未来将可获得一系列具有多种抗肿瘤功能的溶瘤病毒，并根据癌症的类型和分期选择合适的病毒组合。癌症患者可以自由选择溶瘤病毒疗法作为治疗方案的癌症治疗新时代即将到来。  

临界可切除胰腺癌的新辅助治疗、局部进展期胰腺癌的转化治疗。肿瘤可能切除的患者获得R0切除率较低，最佳治疗策略一直存在争议。汇总2022ASCO与2022ESMO大会的两项研究进展，浅析未来多模式发展应用的可能方向。 ——胰腺癌流行病学和治疗现状—— 胰腺癌亚洲发病率远高于全球的发病率，有机构预测，从2018年到2040年，胰腺癌的新发和死亡增长比例将达到88.8%。2022年中国预计新发/死亡超12万人。发病率占整体肿瘤发病率排行榜第8位，死亡率占第6位。是较为凶险的癌种，有“癌王”之称。 胰腺癌的治疗，目前还是以化疗为主：吉西他滨联合白蛋白紫杉醇、FOLFIRINOX方案。但晚期胰腺癌患者化疗的反应率较低，不足10%，总体5年生存率仅5%~10%，即使在早期切除患者，一年内70%的患者都会进展为转移性胰腺癌，亟待更为有效治疗手段的出现。 手术切除是胰腺癌患者获得治愈机会和长期生存的唯一有效方法。外科手术尽力实施根治性切除(R0)。外科切缘采用1mm原则判断R0/R1切除标准，即距离切缘1mm以上无肿瘤为R0切除，否则为R1切除。 为有效提升胰腺癌患者的5年生存率，完成健康中国2030发展规划纲要，如何有效实现胰腺癌的手术切除率，成为研究热点。主要途径包括：临界可切除胰腺癌的新辅助治疗、局部进展期胰腺癌的转化治疗。肿瘤可能切除的患者获得R0切除率较低，最佳治疗策略一直存在争议。通过2022ASCO与2022ESMO大会上公布的两项笔者关注的研究，浅析未来发展方向，以飨读者。 ——2022 ASCO—— 2022年ASCO年会于2022年6月3日到7日在芝加哥以线上线下形式举办。ASCO年会是全球肿瘤领域权威的学术交流盛会，将展示当前国际前沿的临床肿瘤学科研成果和肿瘤治疗技术。 # 免疫联合放化疗  临界可切除和局部进展期PDAC SBRT联合rucosopasem（GC4711）治疗局部晚期或临界可切除非转移性胰腺癌 背景 GC4419是一种高选择性、强效小分子歧化酶模拟物，可以模拟人类超氧化物歧化酶的活性，将超氧化物自由基分解为过氧化氢。由于超氧化物对正常细胞的损伤比癌细胞更大，而过氧化氢对癌细胞的毒性比正常细胞更大，歧化酶模拟物能够改变这一平衡，将超氧化物转化为过氧化氢，从而实现正常细胞和癌细胞对放射治疗的差异化效应。 GC4419需要在放射治疗前输注体内，可保护正常细胞并使癌细胞对放射治疗敏感。由于癌细胞比正常细胞更容易受到过氧化氢水平升高的影响，因此，利用歧化酶模拟物将多余的超氧化物转化为过氧化氢，有潜力提高放射治疗的抗癌效果。在多项临床前研究中已观察到，将歧化酶模拟物与高剂量放射治疗联合使用可提高抗癌疗效，这些证据支持了歧化酶模拟物联合放射疗法治疗实体瘤的生物学机制。 方法 这项1/2期临床试验是一项随机、双盲、多中心、安慰剂对照试验，在42例确诊为LAPC的患者中开展，评估了SBRT与歧化酶模拟物GC4419方案、SBRT与安慰剂方案的安全性和有效性。研究中，患者随机（1:1）分别，在SBRT前一小时静脉输注GC4419或安慰剂。 结果 GC4419治疗组的中位总生存期（OS）是安慰剂组的近2倍（中位OS：20.1个月 vs 10.9个月；HR=0.4）。 GC4419治疗组有29%患者病灶减少30%或更高的治疗缓解（部分缓解），而安慰剂组为11%（HR=0.4）。 在局部肿瘤控制（HR=0.3）、发生转移时间（13.9个月 vs 7.0个月）、无进展生存期（PFS；HR=0.4）方面也观察到阳性结果。 GC4419的耐受性良好，GC4419治疗组和安慰剂组的不良事件发生率相似。 汉化整理版 ——2022 ESMO—— 2022年ESMO大会于2022年9月9日-13日以线下（法国巴黎）结合线上的方式举行，ESMO大会涵盖基础研究、转化研究以及最新临床研究进展，将为临床实践、多学科讨论等提供广阔、卓越的学术平台。 # 免疫联合放化疗  临界可切除和局部进展期PDAC 抗PD-1单抗加化疗后同步低分割放射治疗临界可切除和局部进展期胰腺癌患者：一项II期临床试验 背景 胰腺癌是一种对放化疗敏感性差、切除率低的致死性恶性肿瘤。 该研究旨在观察白蛋白结合型紫杉醇+吉西他滨化疗+抗PD-1单抗联合同步放疗治疗潜在可切除的胰腺癌的疗效及不良反应。 方法 LAPC或BRPC患者在第1天和第8天分别给予吉西他滨1000mg/m2和白蛋白紫杉醇125mg/m2，第1天给予替雷利珠单抗200mg Q3W。 两个周期治疗以后，同时进行SIB的低分割放射治疗（高剂量场：50 Gy/10次，剩余部分：30 Gy/10次）。4个疗程后再次评估手术可能性。 主要研究结果时ORR和R0切除率。次要终点包括安全性、mOS、mPFS，ctDNA。 试验研究流程 治疗时间线 结果 从2020年5月到2021 10月，25名患者入选，中位年龄62岁。ORR为60%，DCR为100%。10例患者接受了切除，其中2例获得PCR，1例获得MPR。R0切除率为90%。 12个月OS率为79.4%，6个月PFS率为82.8%。 未观察到5级不良事件。2例（8%）均观察到3级或4级中性粒细胞减少和血小板减少。 非血液毒副作用包括黄疸（16%）、ALT/AST水平升高（20%）、呕吐（16%）、皮疹（12%）。 结论 抗PD-1抑制剂加AG化疗，同时低分割放射治疗作为BRPC和LAPC患者的诱导治疗，具有显著的疗效和较好的安全性。 ——指南丨临界可切除胰腺癌治疗—— 两项研究各有不同，第一项研究是化疗诱导后进行放疗。第二项研究是化疗联合免疫后序贯低分割放疗，样本量都较小，且存在人种差异，不存在可比性。但也可以看到，布局胰腺癌，特别是临界可切除或局部进展期胰腺癌的试验探索逐步增多起来。近1个月的时间，一直查阅有关此方面的文献资料，只能说缺乏大样本对照研究的结果，导致目前放化疗和免疫的探索应用，都是各抒己见。最后，我们还是聚焦目前的临床指南推荐。 […]

胰腺癌，作为万癌之王，一直以来是令人闻风丧胆的存在。绝大多数胰腺癌患者发现的时候就已经是中晚期，绝大多数中晚期胰腺癌患者仅有的治疗手段就是化疗，接受化疗治疗的中晚期胰腺癌患者中位生存期不足1年。 在过去的20多年里，靶向治疗、免疫治疗等各种新型抗癌药物和抗癌技术，遍地开花，大幅度提高了绝大多数晚期实体瘤的疗效，显著地延长了绝大多数实体瘤患者的生存期。但是胰腺癌却是一个例外，截至目前： PD-1抗体等免疫治疗对95%以上的胰腺癌患者无效； 唯一一个在胰腺癌中证实不俗疗效的靶向药是PARP抑制剂（奥拉帕利）；但是奥拉帕利等PARP抑制剂，目前看来只对BRCA突变的胰腺癌患者有效，而BRCA突变在中晚期胰腺癌患者中阳性率只有5%-7%，言外之意超过90%的胰腺癌患者依然没有合适的分子靶向治疗药物可以用。 这种局面，近期被打破。85%-90%以上的胰腺癌患者都携带有KRAS突变，针对这部分患者，目前已经有各种各样的KRAS抑制剂，正在研发（详情请见：铁树开花：最难攻癌基因终于迎来神效靶向药）。   剩下的10%左右的KRAS突变阴性的胰腺癌患者，绝大多数携带NRG1突变，针对该突变，近期也迎来越来越多的靶向药。   首先，是广谱的HER家族抑制剂——阿法替尼。早在2019年，就有研究显示，阿法替尼治疗NRG1突变的实体瘤（肺癌、胰腺癌等等），具有不俗的疗效： 2例化疗失败的NRG1突变的晚期胰腺癌患者，接受了阿法替尼治疗，治疗后肿瘤均明显缩小、PET/CT提示肿瘤代谢降低、肿瘤标志物CA19-9明显下降、患者症状明显缓解；两例患者疗效分别维持5.5个月和超过5个月（截止作者发表论文时，治疗已满5个月，尚未出现疾病进展）。 上图是这两位患者治疗前后的PET/CT对比图：图A中治疗前肝脏弥漫的转移灶，治疗4周后几乎消退；图B中肝转移和多发的淋巴结转移，治疗4周后也明显缩小。   除了阿法替尼这个广谱的HER家族抑制剂，近日又有一款更高效、更低毒的双特异性抗体闪亮登场，这个药物名叫Zenocutuzumab。 所谓双特异性抗体，就像携带双弹头的高端弹道导弹，可以同时攻击两个靶子，只要癌细胞上表达任何一个靶子都会被命中且定点清除。Zenocutuzumab，是一个分别靶向HER2和HER3的双特异性抗体，研发出来主要是治疗NRG1突变的实体瘤，肺癌、乳腺癌、胰腺癌、肠癌、胃癌、肝癌等等，主要携带NRG1突变，均有机会起效。 最初进入临床试验的3个病人，包括2个NRG1突变的化疗抵抗型胰腺癌和1个其他治疗失败（患者入组前接受过6种其他方案的治疗，均失败）的难治性肺癌患者。参加临床试验，接受了Zenocutuzumab治疗，两个胰腺癌患者肿瘤明显退缩，疗效维持时间均已超过1年，下图显示了其中1个患者治疗前后的CT和PET的变化： 至于那个肺癌患者，入组前不仅接受过化疗、抗血管生成药物等6种不同方案药物的治疗，脑部接受过多次放疗，而且已经接受过阿法替尼靶向治疗、出现耐药，入组接受Zenocutuzumab治疗后，肿瘤同样显著缩小，患者症状明显改善。 上图展示了患者治疗后肿瘤体积随时间的变化以及治疗前后胸部CT的变化：可以明显发现，患者左肺的病灶大面积缩小。 基于这样亮眼的早期疗效，目前Zenocutuzumab正在全球各地开展针对NRG1突变的各类实体瘤的大规模临床试验，如果疗效数据可以继续保持，有望在不久的将来，正式上市。     参考文献： [1]. NRG1 Gene Fusions Are Recurrent, Clinically Actionable Gene Rearrangements in KRAS Wild-Type Pancreatic Ductal Adenocarcinoma.Clin Cancer Res. 2019 Aug 1;25(15):4674-4681 [2]. Zenocutuzumab, a HER2xHER3 bispecific antibody, is effective therapy for tumors driven by […]

这个肿瘤 是善于伪装的高手 它能假扮成其他疾病 会打出各种“烟雾弹” 让人难以看清其真面目 它时常隐藏在人体深处 当你察觉到它的存在后 可能为时已晚 它便是高度恶性的消化道肿瘤 素有“癌中之王”称号的胰腺癌 胰腺癌的发病情况 绝大部分胰腺癌患者的发病年龄集中在40～80岁之间，老年患者发病风险显著高于年轻人。然而近年来，胰腺癌的发病也出现了年轻化趋势。 在过去25年中，全球胰腺癌负担增加了一倍；国家癌症中心最新数据显示，我国胰腺癌年发病率约为4.29/10万，较15年前大幅升高。而随着人口不断增长、社会老龄化加重以及西方化生活方式的普及，胰腺癌发病率预计在未来几年仍将持续升高。胰腺癌发病率升高的同时，其死亡率也一直居高不下。 由于胰腺是位于胃和脊柱之间，深藏于腹部深处的腺体，患者早期症状不典型，起病隐匿；多数患者确诊时已处于疾病晚期，丧失手术机会，导致胰腺癌预后差，多数患者确诊后生存期仅为1年左右。诊断困难，治疗效果差是胰腺癌被称为“癌王”的主要原因。 胰腺癌应该如何治疗？ 既然胰腺癌如此凶险难治 难道确诊胰腺癌的患者 就真的只能等待死神的降临吗？ 当然不是！ 内科医生善用放化疗等手段 制约肿瘤进展转移 外科医生善用手术刀 将肿瘤精准切除 内外兼修 方可有所突破 对于诊断明确的早期胰腺癌患者，应采取根治性的手术切除，术后常规行辅助化疗。 对于交界可切除胰腺癌和局部进展暂不宜手术切除等胰腺癌，可采取术前新辅助治疗，以减轻肿瘤负荷、降低肿瘤指标（CA199等），使肿瘤降期后行手术切除。 而对于局部进展期不可切除或合并远处转移的患者，可采用姑息性化疗控制肿瘤进展，延长生存时间、提高生活质量。 对于可手术切除患者，根据肿瘤部位不同，采用不同手术术式。对于胰头部肿瘤，常规使用胰十二指肠切除术；对于胰体尾部肿瘤，常规采用胰体尾加脾切除术。 对于晚期患者，应根据患者体能状况，首选联合治疗方案，如FOLFIRINOX、吉西他滨联合白蛋白结合紫杉醇或吉西他滨联合替吉奥等，体能状态差者可选择吉西他滨或替吉奥单药方案。 一线化疗后进展的胰腺癌患者，可依据已使用过的药物、患者体能状态、合并症及不良反应等，选择非重叠药物开展二线化疗。 局部进展期或转移性胰腺癌患者应进行基因检测，有助于指导选择最佳药物治疗方案。 免疫治疗是当前肿瘤治疗最热门、发展最迅速的领域，免疫检查点抑制剂已成为某些肿瘤患者的新型治疗方法。 然而胰腺癌患者尚未从免疫治疗中获益，细胞毒性T细胞相关抗原4(cytotoxic T lymphocyte associated antigen-4,CTLA-4）单抗或程序性死亡[蛋白]配体-1(programmed death ligand-1,PD-L1）单抗用于晚期胰腺癌的研究结果并不理想。目前，CD40激动剂、溶瘤病毒、转化生长因子-β（TGF-β）受体抑制剂、嵌合抗原受体T细胞（chimeric antigen receptor T-cell,CAR-T）疗法等免疫治疗方法在临床前研究已有初步进展。 此外，多药诱导化疗后联合消融放疗、肿瘤治疗电场等新兴治疗方式，也将为胰腺癌治疗带来福音。 如何早期发现胰腺癌？ 早期发现和诊断是胰腺癌治疗的关键，早期患者手术治疗后可显著延长患者生存期，那应该如何早期发现胰腺癌呢？ 首先，我们要明确 胰腺癌的高危因素 在我国，满足以下任何一项 即可认为存在胰腺癌患病风险： 1、年龄超过40岁且出现非特异性腹部症状 2、胰腺癌家族史 3、新发糖尿病，尤其是60岁以上患有非典型糖尿病或快速发展的胰岛素抵抗，且无家族史或肥胖症 4、慢性胰腺炎，特别是伴有癌前病变 5、导管内乳头状黏液性肿瘤 […]

最近一个月，胰腺癌领域传来3大好消息，分别在靶向治疗、免疫细胞治疗和免疫检查点抑制剂领域取得了重大突破，带来了抗癌新方案。更重要的是，这些新方案所蕴含的抗癌理念和技术，可以被其他肿瘤所借鉴。 1 精选人群，老药新用 靶向治疗迎突破 过去的20多年，其他实体瘤纷纷迎来靶向治疗的新时代，各种靶向药“你方唱罢我登场”，更新换代更是不亦乐乎。但是胰腺癌里除了极少数携带BRCA突变的病人，可以尝试PARP抑制剂之外，一直没有合适的靶向药。 今年的美国临床肿瘤学会年会期间，秦叔逵教授公布了一项3期临床试验的结果，在KRAS野生型（大约占所有胰腺癌患者的15%-20%）的晚期胰腺癌中，加入EGFR抗体，可以显著延长患者的总生存期（从8.5个月延长到10.9个月，3年生存率从2.7%提高到13.9%）。详细的结果，咚咚已经做了报道：「中国方案」颠覆世界抗癌格局! ASCO年会突破性进展, 让癌患长期生存成为大概率事件！ 胰腺癌患者中绝大多数人都有KRAS突变，因此一直以来胰腺癌靶向治疗的研发重点都是寻找新药或者新药组合阻断KRAS突变，这方面一直都在缓慢前行。 但是，别忘了还有近20%KRAS野生的患者，就像KRAS野生的肠癌，或许可以试一试EGFR抗体。这一次的突破，就是基于这样一种朴素的想法。 当然，想要让EGFR抗体起效，大多数专家推测EGFR的表达也很重要，因此在其他癌种里，尝试利用EGFR抗体、EGFR抑制剂治疗EGFR高表达人群，也是一个重要的思路。 比如，今年3月JCO杂志报道了一组回顾性数据，6名EGFR高表达的食管癌和胃癌患者，接受了EGFR抗体、EGFR抑制剂治疗，其中31人是联合化疗，总体有效率可达43%，中位总生存期最高达20.6个月（历史数据是11.2个月）。 综上所述，靶向治疗的精髓就是利用合适的分子标志物筛选人群，让携带某种致癌变异的病人匹配上最合适的药物。 2 私人订制，豪华设计 免疫细胞治疗逐步攻占实体瘤 除了靶向治疗，前阵子免疫细胞治疗的鼻祖之一，Steven Rosenberg教授还在NEJM杂志公布了利用私人订制的TCR-T治疗KRAS突变的晚期胰腺癌的好消息，详见：创造历史! “万癌之王”胰腺癌或将迎来药物克星: TCR-T免疫治疗新技术实现突破, 患者肿瘤消退72%！ 这其实是一种豪华版TCR-T技术：首先通过基因测序鉴定出肿瘤患者身体内特异性的致癌突变，然后从手术切下来的肿瘤组织中分离中淋巴细胞，然后筛选出其中能特异性识别致癌突变的淋巴细胞。接下来，有两种思路： ● 一种思路是将这些淋巴细胞直接扩增活化，然后回输给患者，这种思路就是TIL技术； ● 另一种思路，考虑到这些能识别致癌突变的淋巴细胞，之所以具有追杀癌细胞的特异功能，是因为其具有特定的TCR，那么就可以想办法把这些TCR通过转基因的方式，传导到其他T细胞上，这样不仅原来的T细胞可以识别和攻击癌细胞，同时还培养了更多的同行，这就是TCR-T技术。 利用这类技术，Steven Rosenberg教授最近几年来已经先后在恶性黑色素瘤、胆管癌、肠癌、胰腺癌以及乳腺癌患者中进行了尝试，都有成功的案例。 比如，和上述胰腺癌成功案例几乎前后脚发布的乳腺癌的病例：42名其他治疗失败的晚期乳腺癌患者，入组了一项2期临床试验，平均每个患者的肿瘤里可以识别出112个致癌突变，其中67%发热患者肿瘤组织中分离出的淋巴细胞可以识别至少1个致癌突变。6名患者最终接受了TIL技术（同步联合K药）治疗，3人肿瘤明显缩小，其中包括1人肿瘤完全消失，此人已经无瘤生存活5年半。 下图是一例治疗后肿瘤几乎消失的图片： 3 免疫检查点抑制剂：除了PD-1抗体 还可以关注OX40激动剂 PD-1抗体O药联合化疗，近期被2期临床试验证实，在晚期胰腺癌中具有初步的、不俗的疗效，客观有效率可达50%，疾病控制率可达74%，1年生存率可达57.7%，显著高于35%的历史数据，详见：ASCO首日快讯丨全新KRAS抗癌药物再登场；免疫+化疗, “癌王”胰腺癌迎来高效方案！ 其实，与上述数据一起公布的OX40激动剂，虽然在小规模数据中疗效似乎不如O药联合化疗，但是同样值得进一步关注。OX40激动剂联合化疗，疾病控制率也有78%，1年生存率达到了48.1%，也高于35%的历史数据。多一个可用的新药，总是好事。 除了胰腺癌，OX40激动剂在其他癌种里也有初步的数据：比如一款代号为PF-04518600的OX40激动剂，在剂量递增的I期临床试验中，单药治疗56例晚期实体类患者，其中多数患者既往已经接受过PD-1抑制剂，治疗失败，OX40激动剂治疗后疾病控制率可达56%，其中包括3人肿瘤明显缩小。 下面这个案例很有趣：病人入组接受单药OX40激动剂治疗后，包括腹腔转移灶在内的靶病灶略有缩小，疗效维持了一段时间，但是没有达到明显缓解的目标，这时候主管医生选择对其中一个肺转移灶进行了立体定向放疗，再一次复查发现：不仅是接受了放疗的肺转移灶明显缩小，而且包括腹腔转移灶在内的未照射病灶也明显缩小。这提示，OX40激动剂，与PD-1抗体一样，可以和立体定向放疗一起发挥协同作用。 参考文献 [1]. Epidermal Growth Factor Receptor Inhibition in Epidermal Growth Factor Receptor-Amplified Gastroesophageal Cancer: Retrospective Global Experience. […]

胰腺癌可以说是各种癌症中最难治的一种。虽然近些年来随着治疗水平的提升，胰腺癌患者的生存率有所提高，但5年生存率依然只有11%，中位总生存期2年左右[1,2]。 不过最近，有一项研究中的胰腺癌患者，中位总生存期一下子达到了9.8年[3]。这一惊人成绩的获得并不是依靠什么“神药”，而是依靠我们老生常谈的两个字——筛查。   在胰腺癌筛查的系列研究CAPS1~5中，迄今为止已经发现了26例胰腺癌。其中19例是在筛查中发现，11人（57.9%）在诊断时处于I期，只有1人处于IV期。这19位胰腺癌患者的中位总生存期达到了9.8年，作为对比，另外7位在筛查外发现的胰腺癌患者，中位总生存期只有1.5年。 而且，在最新一期的CAPS5研究中，早期诊断率得到了进一步的提高。已发现的10位胰腺癌患者中，除1人是在退出筛查计划4年之后被诊断外，其余9位患者均在筛查中被发现，7人（77.8%）I期，II期III期各1人。 胰腺癌难治，除了它对各种疗法都不大敏感外，还有一个很重要的原因在于它难以发现，往往一发现就是晚期。据统计，胰腺癌患者中只有4%在确诊时还处于I期，60%都是IV期[4]。 如果通过筛查，在早期及时发现胰腺癌患者，能否有效的改善胰腺癌患者的预后？为此，约翰霍普金斯医学院从1998年开始CAPS系列研究。最新一期的CAPS5研究一共纳入了1461名胰腺癌高危受试者，包括： ○ 遗传性胰腺炎患者; ○ 黑斑息肉综合征（Peutz-Jeghers综合征）患者; ○ 具有胰腺癌家族史; ○ BRCA1、BRCA2、FAMMM、PALB2、HNPCC、PRSS1/2或CTRC种系突变携带者; ○ 计划接受内镜下胰腺评估的患者。 CAPS1~5系列研究 针对这些高危受试者，研究人员建议他们每年做一次胰腺MRI和内镜超声检查。除451名受试者仅接受了一次筛查外，其余1010名受试者中位随访了4年，共积累了4462人年的监测数据。 监测期间，有9名受试者在筛查中被诊断为胰腺癌，4人为IA期，3人IB期，1人IIB期，1人III期，除III期患者外均通过手术切除了肿瘤。 数据截止时，除一位IB期患者和一位III期患者在诊断后3.84年和1.4年后死亡外，其余7人均存活，中位总生存期已有3.84年。另外，研究中还有一人在退出监测4年后被诊断为胰腺癌。 CAPS5中共通过筛查发现9例胰腺癌，其中7例为I期 到目前为止，整个CAPS1~5系列研究共纳入了1731名受试者，积累了5041人年的监测数据，共26人被诊断为胰腺癌。这26位患者中： ○ 19位是在筛查中被发现的，包括11位I期患者、3位II期患者、4位III期患者和1位IV期患者，中位总生存期9.8年，5年生存率73.3%； ○ 另外7位在筛查外被发现，6人是IV期，中位总生存期1.5年。 CAPS1~5系列研究中，筛查中发现的胰腺癌患者（蓝色），生存期显著长于筛查外发现的患者（红色）   相比胰腺癌中位生存2年左右，I期诊断率4%左右的历史数据，胰腺癌筛查的效果无疑是十分明显的。早发现早诊断早治疗的威力比各种“神药”大多了。 这个研究唯一美中不足的就是所用的筛查方法较为昂贵，还需要用到内镜超声这样一个侵入性检查，限制了胰腺癌筛查的大范围应用。希望能有更为廉价便捷的筛查方法问世，帮助人们战胜“癌王”。     参考文献： [1]. Siegel, R. L., et al. (2022). “Cancer statistics, 2022.” CA: A Cancer Journal for Clinicians 72(1): 7-33. [2]. Pishvaian M […]

上周，北京消化肿瘤国际高峰论坛暨中国胃肠肿瘤临床研究协作组（CGOG）年会顺利召开并落下帷幕，为肿瘤医生带来了国内外消化系统肿瘤最新研究进展。 在此之际，为向广大临床工作者进一步传递胰腺癌领域最新研究进展，施维雅（中国）肿瘤医学负责人李琛琛专访北京大学附属肿瘤医院沈琳教授，就晚期胰腺癌的治疗现状及进展进行分享。 化疗、靶向治疗同步发力， 晚期胰腺癌治疗选择有望逐步丰富 施维雅（中国）肿瘤医学负责人李琛琛：刚刚落幕的CGOG大会中报道的晚期胰腺癌治疗在靶向、免疫、化疗等方面都有了新的进展，能否请沈琳教授分享这些进展中的亮点内容？    沈琳教授： 近期在晚期胰腺癌领域的确有一些突破性研究进展： 靶向联合化疗 南京金陵医院秦叔逵教授牵头的Notable III期研究在今年ASCO大会口头报告中大放异彩。研究显示尼妥珠单抗联合吉西他滨可显著改善KRAS野生型局部晚期或转移性胰腺癌患者的总生存期（OS，10.9m vs 8.5m）和无进展生存期（PFS，4.2m vs 3.6m），这项研究也是开启胰腺癌精准治疗的新时代，将可成为KRAS野生型的局部晚期或转移性胰腺癌患者一线治疗的新选择[1]。 序贯化疗 一项由西班牙TTD组织发起的II期SEQUENCE试验针对未经治疗的转移性胰腺癌患者nab-P/Gem序贯mFOLFOX对比nab-P/Gem的治疗效果进行了分析。主要终点12个月的OS率证实了序贯治疗的显著疗效改善，ORR、PFS等疗效治疗也表现出了良好的临床获益，这也为临床治疗提供了新思路[2]。 诱导化疗序贯放化疗 放化疗联合也是晚期胰腺癌患者的既有的治疗选择，一项名为CONKO-007的III期研究评估了诱导化疗后序贯放化疗与单独化疗治疗不可切除局部晚期胰腺癌的疗效与安全性。结果显示，对于可手术的患者行诱导化疗后加用放化疗能明显提高R0切除率、环周切缘（CRM）阴性率，该研究中CRM阴性的患者其5年生存率为35.9%，R0切除的患者其5年生存率为27.3%，接受FOLFIRINOX方案的可手术患者亚组的长期生存率高达26.9%[3]。总体来说，对于诱导化疗之后，序贯放化疗和手术的方案是可行的。” 胰腺癌研究突破连连， 相关新药值得期待 施维雅（中国）肿瘤医学负责人李琛琛：除了您刚介绍的这些传统疗法的新进展，请问今年CGOG中还有哪些值得关注的新疗法？    沈琳教授：细胞免疫疗法和新靶点值得期待。 CAR-T在胰腺癌治疗中也初步展现了使用前景。由我院齐长松医生主要负责的针对Claudin18.2靶点的细胞免疫治疗系统性的I期研究，其中期结果发表于Nature Medicine。研究纳入了37例（包括5例胰腺癌）Claudin18.2阳性的晚期消化系统肿瘤患者。结果显示，该疗法在所有患者中的ORR为48.6%，DCR为73%[4]。胰腺癌患者的疗效虽然不如胃癌，但与传统治疗相比，还是很令人期待的。 本次CGOG还带来了胰腺癌转化研究的最新进展，包括对KRAS/FBW7/c-MYC等通路作为治疗靶点的展望。相信未来会有更多胰腺癌新药问世，丰富临床治疗选择。” 仍存困境：预后差、治疗手段有限， 胰腺癌患者亟需新治疗选择 最新研究结果为胰腺癌患者带来了更多的希望，但新研究结果落地临床仍需要一定时间。 施维雅（中国）肿瘤医学负责人李琛琛：请问就目前的临床实践而言，我国晚期胰腺癌的诊疗目前有哪些未被满足的需求？    沈琳教授：“就治疗而言，化疗仍是晚期胰腺癌治疗的基石。一线化疗方案以AG方案和FOLFIRINOX方案为主；二线治疗中伊立替康脂质体联合氟尿嘧啶/亚叶酸钙为CSCO指南中标准治疗方案推荐[5]。但目前转移性胰腺癌仍有着大量未被满足的治疗需求，一是生存状态差，现有治疗并没有改善胰腺癌的根本生存状况和生存质量问题， 二是后续治疗匮乏，如二线及后续治疗选择十分有限，靶向和免疫等新疗法在胰腺癌的治疗中获益不明显，医生和患者都非常渴望胰腺癌新药研发，彻底改善目前困境。” 新剂型胰腺癌化疗药国内上市， 晚期胰腺癌患者迎来新二线治疗方案 施维雅公司生产的伊立替康脂质体（易安达）于2022年4月12日在中国获批，近将惠及国内患者。伊立替康脂质体获批是基于NAPOLI-1研究，研究结果显示，接受吉西他滨治疗后进展的转移性胰腺癌患者采用伊立替康脂质体+5-FU/LV治疗，患者中位总生存和中位无进展生存期均明显改善，一年OS为26%[6]；且亚洲人群生存获益更明显，中位OS 8.9个月，延长5.2个月；中位无进展生存期（PFS）4.0个月，延长2.6个月，客观缓解率ORR（8.8% vs 0）有所提高，CA199应答率显著提高（32.0% vs 7.7%），不良反应可控[7]。此药物的上市将使国内患者二线治疗有了实质证据的选择。   专家简介 沈琳 教授   北京大学肿瘤医院消化肿瘤内科主任、I期临床试验病房主任 历任北京大学肿瘤医院副院长、北京市肿瘤防治研究所副所长 北京学者 中国抗癌协会肿瘤精准治疗专业委员会主任委员 中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会首届主任委员 中国临床肿瘤学会临床研究专家委员会主任委员 中国临床肿瘤学会胃癌专家委员会候任主任委员 中国抗癌协会大肠癌专业委员会副主任委员 北京癌症防治学会理事会轮值理事长 […]

▎临床问题： 胰腺癌（PC）与胆管癌（BTC）是否存在可以作为诊治靶标的基因组学改变？ 化疗对于胰腺癌（PC）与胆管癌（BTC）的疗效有限，亟待开发新的治疗方案。近期学界已研究出针对晚期实体肿瘤的靶向诊治方案，但PC与BTC临床和基因组背景的突变频率仍不清楚。 一项来自J Natl Cancer Inst的研究通过真实世界患者的综合基因组测序（CGP）分析，揭示了胆胰肿瘤治疗新靶标的分子背景。 研究发表截图 ▎研究方案： 研究者对16913名PC患者及3031名BTC患者行CGP分析，并按年龄（≥40或<40）、微卫星不稳定性（MSI）、肿瘤突变负荷（TMB）（high ≥10 Muts/Mb或low <10 Muts/Mb）和选定的基因组改变频率进行分层，以评估成药基因改变频率及可作为潜在治疗靶标的基因组改变情况。 ▎主要发现： 各组均可见BRCA2、BRAF、ERBB2、CDK12、PIK3CA、FGFR2、EGFR和其他潜在靶点改变，特定亚组可见特殊富集：如缺乏KRAS突变的PC患者。 对于BTC患者，高TMB人群ERBB2扩增率明显上升（23.3% vs 13.7%），存在ERBB2扩增的BTC患者可见CDK12重排。 年龄小于40岁的PC患者可见FGFR2重排（4%），小于40岁的BTC患者则可见GATA6扩增（11.1%）和BRAF（2.8%）或FGFR2（5.6%）重排。 ▎展望： 综上所述，PC和BTC患者中均可发现明显的免疫治疗生物标志物和可靶向的基因改变，且缺乏KRAS突变的PC患者和儿童或青少年和青年成人（AYA）中这类改变更加明显，开展CGP测试或在胆胰肿瘤的诊治中具有积极意义。 参考资料： https://academic.oup.com/jnci/advance-article/doi/10.1093/jnci/djac106/6588083

胰腺癌号称癌中之王，是常见恶性实体瘤中非常恶性的肿瘤，治愈率非常低。 以下资料来自美国的SEER数据库，2011年至2017年的纳入的胰腺癌患者，计算5年生存率。 注意，SEER数据库采用的肿瘤分类不是依据TNM分期，而是SEER分期，分为了Localized，Regional和Distant，基本等同于民众讲的癌症早期、中期和晚期。分期越晚，通常活过5年的机会就会进行性下降。 数据图形如下： 结果显示： 早期胰腺癌的5年生存率42%。 中期胰腺癌的5年生存率14%。 晚期胰腺癌的5年生存率3%。 所有胰腺癌整体的5年生存率为11%，意味着只有大约1/10左右的患者确诊胰腺癌后能活过5年。还有一点，尽管这是2010-2017年的美国胰腺癌的生存数据，但美国是胰腺癌存活率最高的国家之一，大多数国家的胰腺癌的生存率会更低，甚至整体的胰腺癌5年生存率低于5%甚至3%，远不如美国的11%。 尽管如此，诊断胰腺癌后也要尽可能予以权威标准治疗，追求生机。 最后，提一些小知识和建议： 1. 胰腺癌早期几乎没有症状，出现症状大多数是中晚期，常见的症状如下：腹痛（经常向背部放射）、食欲下降、不明原因的体重迅速下降、乏力、皮肤和眼睛黄染、大便发白等。 2. 危险因素：吸烟、糖尿病、慢性胰腺炎、胰腺癌家族史、基因异常（当携带胚系BRCA2突变和林奇综合征时，胰腺癌的风险升高）、肥胖、老年患者。 3. 两种情况需要警惕胰腺癌：新诊断的糖尿病患者，有小部分是胰腺癌引起，需要排查；另一种是本身就有糖尿病的患者，血糖平常控制的不错，但是突然出现血糖显著升高，且难以控制，这时候也可能是新发胰腺癌导致，需要排除。 4. 预防措施主要是：戒烟、维持好健康体重、健康饮食。 5. 另外，胰腺癌的早期诊断确实是难点，早期胰腺癌采用B超检查的漏诊率不低，即使采用增强CT或者核磁，有时都可能漏诊。

根据2020年世界卫生组织（WHO）预测数据，全球胰腺癌发病人数为49.57万例，其中中国发病人数达12.50万例，约占全球总数的四分之一。此外，胰腺癌的治疗棘手，5年生存率不足10%，且80%-85%的胰腺癌患者为不可手术或转移性胰腺癌。 自上次CSCO胰腺癌诊疗指南于2020年更新后，新版《2022 CSCO胰腺癌诊疗指南》（简称《指南》）历时两年终于出炉。在本次指南会上，上海交通大学医学院附属仁济医院崔玖洁教授就《指南》中内科治疗部分进行了分享。“ 本次更新主要纳入了2020和2021年ASCO，2020和2021 ESMO，2021和2022 ASCO GI六大会议以及2020至今PubMed中发表的胰腺癌重要临床研究。医学界肿瘤频道”整理如下，以飨读者。 围手术期药物治疗进展 1.SWOG S1505：mFOLFIRINOX vs 吉西他滨／白蛋白紫杉醇（Gem／nabP）围手术期治疗可切除的胰腺导管腺癌（PDA）研究结果（随机II期临床研究），主要终点为2年总生存（OS）率（2020 ASCO）： 初治可切除胰腺癌患者在术前12周和术后12周均接受mFOLFIRINOX或吉西他滨／白蛋白紫杉醇治疗； 结果显示，mFOLFIRINOX组与吉西他滨／白蛋白紫杉醇组的2年OS率分别为43.1%（22.4个月）和46.9%（23.6个月）； 结论：围手术期mFOLFIRINOX和吉西他滨／白蛋白紫杉醇方案的疗效相似，安全性和手术切除率也相似。 2.ESPAC-5F研究：即刻手术对比术前吉西他滨联合卡培他滨或FOLFIRINOX或同步放化疗新辅助治疗临界可切除胰腺癌的四臂、前瞻性国际多中心随机II期研究（2021 ESMO）： 可切除的胰腺导管腺癌患者随机接受吉西他滨+卡培他滨+手术（n=20）或FOLFIRINOX+手术（n=20）或同步放化疗+手术（n=16）或即刻手术（n=32）。主要研究终点为手术切除率； 结果显示： 即刻手术的切除率与新辅助治疗后的切除率（62％vs 55％）无统计学差异（P＝0.668）； 新辅助治疗对比即刻手术患者的一年生存率更高（77％vs 42％，P＜0.001）； FOLFIRINOX方案的患者一年生存率最高（84％vs 79％ vs 64％）； FOLFIRINOX方案的毒性反应发生率较高，但总体可控； 本研究每个组入组人数相对较少，但对于临界可切除胰腺癌患者，应考虑新辅助治疗。 3.APACT研究（术后辅助治疗）5年生存数据更新（2021 ESMO）： APACT研究是一项比较nab-紫杉醇（Nab-P）联合吉西他滨（Gem）和Gem单药用于术后辅助治疗胰腺癌疗效及安全性的多中心、国际化、开放标签、随机化III期研究； 结果显示，主要终点（独立评审委员会评估DFS）在两组中没有显著差异（19.4个月 vs 18.8个月；HR 0.88；P=0.1824）； 但Nab-P＋Gem相比Gem单药治疗可改善胰腺癌患者的5年OS。两组中位OS分别为41.8个月和37.7个月；HR 0.80；P=0.0091，5年OS率分别为38%和31%。 4.Unicancer PRODIGE 24/CCTG PA6研究数据更新：比较mFOLFIRINOX与吉西他滨辅助治疗胰腺癌的安全性和有效性研究 结果显示，mFOLFIRINOX辅助治疗相比吉西他滨显著改善了胰腺癌的生存结局，可能是胰腺癌的有效辅助治疗方案； 单因素分析显示，完成所有周期治疗患者与未完成患者的5年OS率分别为41.9%和27.4%（P=0.002），且这一差异在两大治疗组内也存在； 该研究是目前患者生存期最长的胰腺癌辅助治疗研究。 晚期药物治疗进展 1.Zenocutuzumab治疗NRG1融合的晚期胰腺癌和其他实体瘤的疗效和安全性的I/II期研究（2021ASCO） 神经调节蛋白1（NRG1）是一种与HER3结合的配体，促进HER2／HER3异源二聚体和PI3K／AKT／mTOR信号的激活； 研究入组了存在NRG1基因融合的局部晚期、不可切除或转移性实体瘤患者，患者接受Zenocutuzumab治疗直至疾病进展。主要研究终点为客观缓解率（ORR）； 结果显示，12例胰腺癌患者的ORR为42%，疾病控制率（DcR）为92%。这对于标准治疗失败后的晚期胰腺癌而言是非常好的效果； 获得客观缓解的患者多出现于治疗后两个月，且达到ORR患者的DoR时间较长。 2.吉西他滨＋白蛋白紫杉醇vs吉西他滨＋白蛋白紫杉醇＋度伐利尤单抗（D）＋Tremelimumab（T）一线治疗转移性胰腺导管腺癌的随机II期研究结果（2020 ESMO）： 研究入组患者较多，样本量为180例； […]

▎临床问题： 纳武利尤单抗加伊匹木单抗联合立体定向放疗治疗难治性转移性胰腺癌患者的疗效如何？近日，一项来自JCO的随机2期研究评了纳武利尤单抗加或不加伊匹木单抗联合立体定向放疗（SBRT）对难治性转移性胰腺癌（mPC）患者的临床疗效。 研究发表截图 ▎研究方案： 该研究在2016年11月至2019年12月期间，将难治性mPC患者（n=84）以1:1的比例随机分配接受纳武利尤单抗（n=41）或纳武利尤单抗/伊匹木单抗（n=43）联合15Gy SBRT治疗，并按体能状态分层。主要评价点是临床受益率（CBR），根据实体瘤疗效评价标准（RECIST） 1.1定义为完全或部分缓解（PR）或疾病稳定的患者百分比。次要评价点包括安全性、缓解率、缓解持续时间、无进展生存期和总生存期。探索性分析包括与疗效相关的生物标志物。 ▎主要发现： 接受SBRT/纳武利尤单抗治疗的患者CBR为17.1%（8.0-30.6），接受SBRT/纳武利尤单抗/伊匹木单抗治疗的患者CBR为37.2%（24.0-52.1）。 在1例接受SBRT/纳武利尤单抗治疗的患者中观察到PR，并持续4.6个月；6例接受SBRT/纳武利尤单抗/伊匹木单抗治疗的患者达到PR，中位持续时间为5.4个月（4.2-未达到）。 SBRT/纳武利尤单抗组和SBRT/纳武利尤单抗/伊匹木单抗组分别有10例（24.4%）和13例（30.2%）发生3级或以上治疗相关不良事件。 通过肿瘤比例评分或的联合阳性评分≥1%评估的程序性细胞死亡配体1的表达与临床益处无关。 治疗期间血清白细胞介素-6、白细胞介素-8和C-反应蛋白水平降低与总生存期提高相关。 ▎不足与展望： 综上所述，在难治性mPC患者中经SBRT/纳武利尤单抗/伊匹木单抗治疗后，显示出有临床意义的抗肿瘤活性和良好的安全性。然而SBRT的作用尚不清楚，需要进一步研究。 参考资料： https://ascopubs.org/doi/full/10.1200/JCO.21.02511  

政策简报 上海2022年第三批过评品种挂网采购 涉及87个品规！   20日，上海阳光医药采购网发布《关于公布2022年第三批通过仿制药质量和疗效一致性评价品种挂网采购的通知》（沪药事药品〔2022〕34号）。经梳理，此次共涉及阿卡波糖片、阿莫西林胶囊等87个品规的药品。（上海阳光医药采购网） 产经观察 罗万里重返默沙东 领导人类健康国际部 20日，默沙东宣布，罗万里将重回默沙东，领导默沙东人类健康国际部，并加入公司执委会，直接汇报于默沙东全球总裁兼首席执行官戴福财，人事任命自2022年8月1日起生效。（新浪医药新闻） 君实生物任命邹建军博士为全球研发总裁 20日，君实生物宣布，提名邹建军博士为公司执行董事，聘任其为公司副总经理并担任全球研发总裁，全面负责公司全球的研究与开发工作。此前（4月12日），恒瑞医药曾发布公告称，宣布首席医学官兼副总经理邹建军离职。（新浪医药新闻） 艾伯维终止与BioArctic帕金森病疗法合作   最新消息显示，艾伯维将终止与BioArctic在帕金森病和其他运动障碍方面展开的α-突触核蛋白抗体合作协议。2016年，两家公司签订了一项研究合作协议，共同开发和商业化针对帕金森病的BioArcti潜在治疗组合，双方合作的重点是α-突触核蛋白产品，该突变和聚集体产生的沉积物是帕金森疾病的标志之一。（新浪医药新闻）   迈威生物：2021年净亏损7.70亿元 亏损同比增长19.77% 21日，迈威生物发布年度业绩报告，2021年营业收入约1622.62万元，同比增加206.03%；归属于上市公司股东的净利润亏损约7.7亿元，亏损同比扩大19.77%；基本每股收益亏损2.57元。（企业公告） 丽珠集团：一季度净利润5.53亿元 同比增长6.47% 21日，丽珠集团披露2022年第一季度报告。报告期营业收入34.79亿元，同比增长3.86%，归属于上市公司股东的净利润5.53亿元，同比增长6.47%。(企业公告) 海辰药业2021年度净利润约2.86亿元 同比增加417.61% 21日，海辰药业发布年度业绩报告称，2021年营业收入约5.78亿元，同比减少18.12%；归属于上市公司股东的净利润约2.86亿元，同比增加417.61%；基本每股收益约2.38元，同比增加417.55%。（企业公告） 爱博医疗：一季度净利同比增长63% 21日，爱博医疗披露2022年第一季度报告，报告期内，公司归母净利润5869.03万元，同比增长63%。（企业公告） 利用人造组织修复器官功能 再生疗法新锐获1.1亿美元助力 今日，Satellite Bio公司宣布走出隐匿模式，完成总计1.1亿美元的种子轮和A轮融资。这家公司致力于利用生物工程学，制造组织疗法，修补、恢复或者替代关键器官或者组织的功能。（药明康德） 药闻医讯 美国FDA拒绝批准梯瓦精神分裂症长效药物   近日，梯瓦与合作伙伴MedinCell宣布，美国FDA已针对TV-46000/mdc-IRM（利培酮缓释注射混悬剂，皮下注射用）治疗精神分裂症成人患者的新药申请（NDA）发布了一封完整回应函。在公告中，梯瓦并没有披露FDA所指出的具体问题，但表示将与FDA合作解决这些问题。（新浪医药新闻）   李氏大药厂引进的抗肿瘤新药获批上市   今日，NMPA官网公示，李氏大药厂子公司兆科药业申报的抗肿瘤新药盐酸丙卡巴肼胶囊上市申请已获得批准。根据李氏大药厂早前发布的新闻稿，该产品此次获批的上市申请针对的适应症为：用于治疗晚期霍奇金淋巴瘤。（NMPA）   信立泰子公司特立帕肽注射液获得药品注册证书   21日，信立泰发布公告称，其子公司信立泰（苏州）药业有限公司收到国家药监局核准签发的“特立帕肽注射液”药品注册证书。“特立帕肽注射液”主要用于有骨折高发风险的绝经后妇女骨质疏松症的治疗，该产品为每天一次，注射前无需溶解，更方便患者使用。（企业公告）   石药欧意3大品种获批生产并视同过评   21日，NMPA官网显示，石药集团欧意药业的氢溴酸伏硫西汀片、注射用艾司奥美拉唑钠、硝苯地平控释片获批生产并视同过评。氢溴酸伏硫西汀片为抗抑郁药，石药欧意为该产品国产第四家；硝苯地平控释片为长效降压药，拟纳入第七批集采。(米内网)   恒瑞医药盐酸伊立替康脂质体注射液申报上市 治疗晚期胰腺癌 20日，恒瑞宣布已向药监局递交盐酸伊立替康脂质体注射液的上市申请，联合5-FU/LV二线治疗经吉西他滨治疗失败后局部晚期或转移性胰腺癌。（医药魔方） 治疗致命心脏疾病 潜在“first-in-class”疗法2期临床结果积极 今日，Windtree Therapeutics公司宣布，其潜在“first-in-class”疗法istaroxime，在治疗心源性休克患者的2期临床试验中获得积极结果，迅速提高患者的血压收缩压，这是治疗这类患者的关键临床目标。（药明康德） 君实启动新冠口服药VV116对比辉瑞Paxlovid头对头III期临床 日前，中国临床试验注册中心网站公示了君实生物/旺山旺水VV116头对头对比辉瑞Paxlovid早期治疗轻度至重度新冠肺炎的多中心、单盲、随机、对照临床研究。公开资料显示，VV116是由中国科学院上海药物研究所、中国科学院武汉病毒研究所、旺山旺水生物医药有限公司等多家机构联合开发的一款新型口服核苷类抗SARS-CoV-2药物，通过靶向RNA依赖的RNA聚合酶抑制病毒RNA的合成。（新浪医药新闻） […]

胰腺癌是一种预后极差的侵袭性疾病，5年生存率仅为9%。超过80%的患者在诊断时肿瘤已进展至局部侵袭甚至远处转移。但T1、T2期胰腺癌患者经R0手术切除后，5年生存率可高达66.7%。   因此，早期诊断、早期治疗是改善胰腺癌患者总体预后的重要途径。   然而，我国胰腺癌的早期诊断率和国际先进水平仍有差距，胰腺癌高危人群早期筛查尚未普及，因此有必要制定中国高危人群胰腺癌筛查和监测的专家共识。   为此，中华医学会消化内镜学分会胰腺疾病协作组牵头，组织国内胰腺疾病领域专家，结合国内外研究进展，采用改良Delphi法，通过多轮投票与集体讨论的方式，针对胰腺癌早期筛查的目标、目标人群、起始筛查年龄、随访间隔、筛查项目及手术时机等问题，共提出了26条推荐意见。由南京大学医学院附属鼓楼医院消化科成立共识起草小组对共识意见进行起草和修订，最终制定《中国胰腺癌高危人群早期筛查和监测共识意见(2021，南京)》。   一、胰腺癌早期筛查的目标 推荐意见1：发现Ⅰ期胰腺癌和高级别胰腺上皮内瘤变(PanIN)是胰腺癌早期筛查的目标。（证据质量：A，推荐强度：强） 二、胰腺癌早期筛查的目标人群 推荐意见2：不推荐对无症状非高危人群进行胰腺癌筛查。（证据质量：D，推荐强度：弱）   推荐意见3：遗传性胰腺癌高危个体、新发糖尿病、慢性胰腺炎、胰腺囊性肿瘤这4类人群为胰腺癌高危人群，推荐进行胰腺癌早期筛查。（证据质量：B，推荐强度：强）   推荐意见4：推荐对具有胰腺癌家族史的个体进行胰腺癌早期筛查。（证据质量：B， 推荐强度：强）   推荐意见5：无论患者是否有胰腺癌家族史，推荐对Peutz-Jeghers综合征的患者［种系丝氨酸-苏氨酸蛋白激酶11(STK11)基因突变携带者］以及种系细胞周期蛋白依赖激酶抑制剂2A（CDKN2A）基因突变携带者进行胰腺癌早期筛查。（证据质量：A，推荐强度：强）   推荐意见6：BRCA1、BRCA2、BRCA2定位协作基因（PALB2）、共济失调症突变蛋白（ATM）、mutL同源物1（MLH1）、mutS同源物2（MSH2）、MSH6或腺瘤性结肠息肉病基因（adenomatous polyposis coli, APC）突变携带者，且至少有1个受累的一级亲属，推荐对其进行胰腺癌早期筛查。（证据质量：B，推荐强度：强）   推荐意见7：50岁以上且体重指数低和（或）不明原因体重减轻以及短期内血糖波动较大的新发糖尿病患者，推荐进行胰腺癌早期筛查。（证据质量：B，推荐强度：强）   推荐意见8：无论年龄大小，遗传性胰腺癌高危个体中的新发糖尿病患者应接受胰腺癌早期筛查。（证据质量：B，推荐强度：强）   推荐意见9：推荐对慢性胰腺炎患者进行胰腺癌早期筛查。（证据质量：B，推荐强度：强）   推荐意见10：阳离子胰蛋白酶原基因 1(PRSS1)突变携带的慢性胰腺炎患者的癌变风险较其他慢性胰腺炎患者明显升高。对病因不明的慢性胰腺炎患者，推荐进行基因突变检测，尤其是PRSS1突变检测。（证据质量：C，推荐强度：弱）   推荐意见11：推荐对较高癌变风险的胰腺囊性肿瘤患者，包括黏液性囊性肿瘤（MCN）、实性假乳头状肿瘤（SPN）、囊性神经内分泌肿瘤（cNET）、胰腺导管内乳头状黏液瘤（IPMN）进行胰腺癌早期筛查。建议对MCN、SPN、cNET、主胰管型IPMN（MD-IPMN）和混合型IPMN（MT-IPMN）患者进行多学科讨论和择期外科切除术，将分支胰管型IPMN（BD-IPMN）患者纳入筛查程序。（证据质量：B，推荐强度：强）   三、胰腺癌早期筛查的起始年龄 推荐意见12：有胰腺癌家族史的个体推荐胰腺癌起始筛查年龄为50岁，或比最年轻的受累血亲年轻10岁；Peutz-Jeghers综合征患者或CDKN2A突变携带者推荐胰腺癌起始筛查年龄为40岁；BRCA1、BRCA2、PALB2、ATM、MLH1、MSH2、MSH6或APC基因突变携带者起始筛查年龄为50岁，或比最年轻的受累血亲年轻10岁。（证据质量：B，推荐强度：强）   推荐意见13：50岁以上新发糖尿病患者，若出现不明原因的体重减轻和（或）短期内血糖波动范围较大或新发糖尿病患者中有遗传性胰腺癌高危风险的个体，一经诊断，应开始接受胰腺癌早期筛查。（证据质量：B，推荐强度：强）   推荐意见14：慢性胰腺炎患者推荐胰腺癌起始筛查年龄为40岁。（证据质量：B，推荐强度：弱）   推荐意见15：BD-IPMN患者诊断明确后，推荐开始接受胰腺癌早期筛查。（证据质量：B，推荐强度：强） 四、胰腺癌高危人群的随访间隔时间 推荐意见16：在没有胰腺异常，或无报警征象的情况下，对满足筛查条件的遗传性胰腺癌高危个体、新发糖尿病患者、慢性胰腺炎患者的监测间隔时间为12个月。若存在实性病变直径＜10 mm或可疑实性病变；主胰管直径5～9.9 mm；无明显病变情况下主胰管局限性狭窄或扩张≥6 mm等报警征象，则监测间隔时间为3～6个月。（证据质量：B，推荐强度：强）   推荐意见17：对于BD-IPMN患者，在没有报警征象的情况下随访间隔取决于肿瘤大小，肿瘤长径＜2 cm者随访间隔时间为12个月，直径2～3 cm者随访间隔时间为6个月。若出现新发糖尿病，IPMN所致的复发性胰腺炎，囊性肿瘤≥3 cm，增强的壁结节直径＜5 mm，囊壁增厚强化，主胰管直径为5～9.9 mm，主胰管直径改变伴远端胰腺萎缩，血清糖类抗原19-9（carbohydrate […]

要点提示 1.The Lancet Oncology：SBRT联合免疫与靶向治疗为胰腺癌术后复发患者带来新选择 2.新药：治疗实体瘤的CAR-T产品首次在我国获批II期临床试验 3.新药：HLX11已启动III期国际多中心临床试验 4.新药：双特异性抗体HBM7008在澳大利亚获批I期试验 01 The Lancet Oncology：SBRT联合免疫与靶向治疗为胰腺癌术后复发患者带来新选择 胰腺癌因其较差的预后，被称为“癌中之王”。目前对术后局部复发胰腺癌的免疫或靶向治疗的研究很少。The Lancet Oncology发表了一项立体定向放疗（SBRT）联合帕博利珠单抗与曲美替尼治疗术后局部复发胰腺癌的II期临床研究。 在这项研究中，入组患者经组织学证实为胰腺导管腺癌，携带有KRAS突变，PD-L1免疫组化染色阳性，东部肿瘤协作组（ECOG）评分为0或1，在接受手术与化疗后出现局部复发。：实验组患者接受SBRT（35-40 Gy，分五次）联合帕博利珠单抗（200mg，静脉注射，每3周一次）与曲美替尼（2mg，口服，每天一次）治疗，对照组接受SBRT联合吉西他滨（1000 mg/m2，静脉注射，每个治疗周期的第1天和第8天注射，21天为一周期，共8个周期）。主要终点是总生存期（OS）。 实验组和对照组各纳入85名患者，中位随访时间为13.1个月（IQR 10.2-17.1）。实验组中位OS为14.9个月（95% CI，12.7-17.1）。对照组中位OS为 12.8 个月 （95%CI ，11.2-14.4）（ HR 0.69 95%CI，0.51-0.95；p=0.0021）。 最常见的3、4级不良反应包括丙氨酸氨基转移酶或天冬氨酸氨基转移酶升高，血胆红素升高、中性粒细胞减少症和血小板减少症。实验组与对照组患者分别有19名和12名患者出现了严重的不良事件。两组均未发生与治疗相关的死亡 研究结果表明，SBRT联合帕博利珠单抗与曲美替尼的组合可能是手术后局部复发胰腺癌患者的一种治疗选择，但需要进行III期试验来进一步确认。 02 新药：国产实体瘤CAR-T产品获批II期临床试验 3月3日，科济药业宣布，其自主研发的CAR-T细胞候选产品CT041获中国国家药品监督管理局（NMPA）同意进入确证性II期临床试验。CT041是一种针对CLDN18.2靶点的自体CAR-T细胞候选产品。 公开数据表明，CT041治疗胃癌客观缓解率达61.1%，具有良好治疗前景。在此次II期临床试验中，CT041主要用于治疗既往接受过至少二线治疗失败的CLDN18.2表达阳性的晚期胃癌/食管胃结合部腺癌（GC/GEJ）。 03 新药：HLX11已启动III期国际多中心临床试验 近日，复宏汉霖研发的HLX11已在中国启动一项国际多中心III期临床试验，用于比较HLX11和原研产品（Perjeta）对早期或局部晚期HER2阳性且HR阴性乳腺癌的临床疗效。   2021年11月，HLX11已在I期临床研究中表现出与原研产品相似的药物代谢动力学特征及安全性。帕妥珠单抗生物类似药HLX11可阻断HER2与其他HER家族成员生成配体依赖型异源二聚体，进而抑制配体启动的细胞内信号转导，导致肿瘤细胞生长停滞和细胞凋亡。 04 新药：双特异性抗体HBM7008在澳大利亚获批I期试验 近日（2月28日），和铂医药宣布，HBM7008已获澳洲机构审查委员会（IRB）批准开展I期临床试验，治疗实体瘤。 HBM7008由和HBICE平台开发，是一款同时靶向肿瘤抗原B7H4和T细胞共刺激分子4-1BB的First-in-Class双特异性抗体。HBM7008是目前全球针对这两个靶点的唯一双特异抗体。   参考文献： [1]Xiaofei Zhu， Yangsen Cao， Wenyu Liu， et al Xiaoping Ju， Xianzhi […]

要点提示 J Clin Oncol：又一新型KRASG12C抑制剂在实体肿瘤中展现可观疗效 BLOOD：新CAR-T产品在原发性CNS淋巴瘤中展现安全性和有效性 新药：新型KRASG12C抑制剂在晚期胰腺癌中展现高疾病控制率 新药：新型c-MET抑制剂在我国获批临床 01 J Clin Oncol：又一新型KRASG12C抑制剂在实体肿瘤中展现可观疗效 Adagrasib（MRTX849）是一种口服、高选择性、小分子KRASG12C抑制剂。近日，一项首次报道Adagrasib应用于非小细胞肺癌、结直肠癌和其他含有KRASG12C突变的实体肿瘤患者的I/IB期的研究结果发表在Journal of Clincal Oncology。研究表明， Adgrasib （600mg每日两次）在携带KRASG12C突变的晚期实体瘤患者中显示出抗肿瘤活性，且耐受性良好。 官网截图 本研究中，研究者共招募了25名晚期KRASG12C突变实体瘤患者。患者口服Adagrasib 150mg每日一次、300mg每日一次、600mg每日一次、1200 mg每日一次，或600mg每日两次。研究者对安全性、药代动力学和临床活性进行了评估。 结果显示，基于安全性、耐受性和观察到的药代动力学特性，推荐的II期剂量（RP2D）为600 mg每日2次，尚未正式定义最大耐受剂量。中位随访19.6个月后，15例KRASG12C突变的非小细胞肺癌患者中，有8例（53.3%；95% CI：26.6%-78.7%）使用Adagrasib 600mg每天两次治疗后，基于 RECIST评估达到确认的部分缓解，中位缓解持续时间为16.4个月（95% CI：3.1-不可估计），中位无进展生存期（PFS）为11.1个月（95% CI：2.6-不可估计）。两名KRASG12C突变型结直肠癌患者中，有一名患者使用Adagrasib 600 mg每天两次治疗后获得了部分缓解（缓解持续时间4.2个月）。在接受RP2D的患者中，最常见的治疗相关不良事件是恶心、腹泻、呕吐和疲劳。最常见的3-4级治疗相关不良事件是疲劳。 02 BLOOD：新CAR-T产品在原发性CNS淋巴瘤中展现安全性和有效性 由于担心潜在的免疫细胞相关神经毒性综合征（ICANS），原发性中枢神经系统淋巴瘤（PCNSL）患者常被排除在CAR-T研究之外。近日，一项在高度难治性PCNSL患者群体中进行的I/II期临床试验结果发表在BLOOD杂志。总体而言，靶向CD19的CAR-T产品Tisagenlecleucel在PCNSL这一高度难治的患者群体中安全有效。   官网截图 在这项研究中，12名复发性PCNSL患者接受Tisagenlecleucel治疗，中位随访时间为12.2个月。有7名患者（58.3%）观察到1级细胞因子释放综合征（CRS），在5名患者（41.6%）中观察到低级ICANS，只有1名患者观察到3级ICANS。7名患者（58.3%）出现缓解，其中有6名患者（50%）出现完全缓解（CR），3名患者在数据截止时持续完全缓解。没有与治疗相关的死亡。Tisagenlecleucel在外周血中倍增并转运到中枢神经系统（CNS）中。探索性分析发现，与基线相比，在输注后患者的脑脊液（CSF）中发现了T细胞、CAR-T细胞和巨噬细胞。 03 新药：新型KRASG12C抑制剂在晚期胰腺癌中展现高疾病控制率 近日，安进（Amgen）公司宣布了其KRASG12C抑制剂Sotorasib临床研究最新结果。Sotorasib在携带KRASG12C突变的晚期胰腺癌患者中展现了可观的活性和获益/风险比。 在38名经过多线治疗的晚期胰腺癌患者中，Sotorasib治疗的客观缓解率为21%，疾病控制率为84%。在中位随访时间为16.8个月时，中位缓解持续时间为5.7个月，中位PFS为4个月，中位总生存期接近7个月。 04 新药：新型c-MET抑制剂在我国获批临床 近日，中国国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）近日公示，奥赛康药业靶向c-MET的小分子抑制剂ASKC202获得临床试验默示许可，适应证为晚期实体瘤。此前，ASKC202已在临床前研究中证明了其活性，有望为c-MET基因突变患者提供新的治疗选择。 参考文献： 1.Ou SI, et al. First-in-Human Phase I/IB Dose-Finding Study of Adagrasib […]

要点提示 THE LANCET ONCOLOGY：伊布替尼-利妥昔单抗诱导或可减少年轻（≤65 岁）套细胞淋巴瘤患者化疗周期 JCO：儿童和青少年甲状腺癌放射性碘治疗与几种实体肿瘤的风险增加相关 新药：KRAS抑制剂治疗对应突变胰腺癌和胃肠道癌患者疾病控制率100% 新药：一线治疗晚期胃癌，自然杀伤细胞疗法获快速通道资格 01 THE LANCET ONCOLOGY：伊布替尼-利妥昔单抗诱导或可减少年轻（≤65 岁）套细胞淋巴瘤患者化疗周期 近日，一项探究依布替尼-利妥昔单抗诱导随后接续利妥昔单抗加高分馏环磷酰胺、长春新碱、阿霉素和地塞米松 （R-HCVAD） 与甲氨蝶呤-阿糖胞苷交替使用缩短初治套细胞淋巴瘤患者化学免疫治疗周期的研究在THE LANCET ONCOLOGY发表，结果显示伊布替尼-利妥昔单抗诱导用于年轻套细胞淋巴瘤患者的一线治疗是有效且安全的。   官网截图 研究者在初治的套细胞淋巴瘤患者中进行了单中心、单臂、II期试验。符合条件的患者年龄在65岁及以下，血清胆红素≤1.5 mg/dL，肌酐清除率≤30 mL/min，东部合作肿瘤组功能状态评分≤2，超声心动图心脏射血分数≥50%。患者接受12个周期的伊布替尼-利妥昔单抗诱导（A部分；每天口服伊布替尼560 mg，每周静脉注射利妥昔单抗375 mg/m2，前 4 周每周一次，随后在 第3-12 周期的第1天进行）。一旦患者完全缓解，立即给予四个周期的R-HCVAD与甲氨蝶呤-阿糖胞苷（B部分）交替治疗。如果患者没有完全缓解或有部分缓解，则接受两个周期的R-HCVAD与甲氨蝶呤-阿糖胞苷交替治疗，然后重新评估，总共8个周期。如果患者在接受R-HCVAD期间疾病稳定或进展，则退出研究。主要结局显示的是A部分之后的总缓解率。 结果显示2015年6月12日至2018年12月6日期间入组了131名患者。117名患者中有58名（50%）具有高Ki-67水平（≥30%）。131例患者中有129例（98%，95%CI：95-100）在A部分有缓解。最常见的3-4级不良事件是A部分的淋巴细胞减少 （14%）、皮疹（12%）、血小板减少症（9%）、感染（8%）和疲劳（8%）和B部分的淋巴细胞减少症（73%）、白细胞减少症（32%）、血小板减少症（30%）和中性粒细胞减少（20%）。研究中有1例死亡，但不认为与治疗相关。 结果提示伊布替尼-利妥昔单抗诱导用于年轻套细胞淋巴瘤患者的一线治疗是有效且安全的。这种方法可以最大限度地减少化疗周期的数量，从而减少与化疗相关的不良事件。新的临床试验中将下一代布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂引入前线治疗可能会完全避免套细胞淋巴瘤患者接受化疗的需要。 02 JCO：儿童和青少年甲状腺癌放射性碘治疗与几种实体肿瘤的风险增加相关 自20世纪80年代以来，分化型甲状腺癌（DTC）的发病率和放射性碘（RAI）治疗的使用均显着增加。RAI已被证实与白血病风险增加有关，但罹患第二实体恶性肿瘤的风险尚不清楚，且而儿童与青少年相比老年人更容易受到辐射的晚期影响。近日，一项探究与RAI治疗DTC相关的儿童和年轻人罹患第二原发恶性肿瘤的风险的研究在Journal of Clinical Oncology发表，结果显示儿童期和成年期DTC的RAI治疗与几种实体癌的风险增加有关。   官网截图 通过分析9个美国SEER癌症登记（1975-2017年）记录，研究者分别在45岁前确诊的生存期≥5-年和≥2-年的非转移性DTC患者中，使用泊松回归法估计了与RAI（是、否或未知）相关的实体恶性肿瘤和血液恶性肿瘤的相对危险度（RR）。 结果显示在27050名生存期≥5年的幸存者（中位随访时间=15年）中，RAI治疗（45%）与实体恶性肿瘤风险增加相关（RR=1.23；95%CI：1.11-1.37），其中子宫癌（RR=1.55；95% CI：1.03-2.32）患病风险显著增加，唾液腺癌、胃癌、肺癌和女性乳腺癌的风险无显著性差异。 总实体癌和女性乳腺癌（最常见的癌症类型）的风险在≥20年DTC幸存者中最高（RR实体癌=1.47；95% CI：1.24-1.74；RR乳腺癌= 1.46；95% CI：1.10-1.95）。在32171名生存期≥2年的幸存者中，RAI与血液系统恶性肿瘤风险增加有关（RR=1.51；95% CI：1.08-2.01），包括白血病（RR=1.92；95%CI：1.04-3.56）。研究者估计，在儿童和年轻成人DTC幸存者中，6%的实体和14%的血液系统恶性肿瘤可归因于RAI。 此项研究表明，除白血病外，RAI治疗儿童期和成年期DTC与几种实体癌的风险增加有关，特别是在暴露后20多年，支持对这些患者进行长期监测的必要性。 03 新药：KRAS抑制剂治疗对应突变胰腺癌和胃肠道癌患者疾病控制率100% Mirati Therapeutics公司1月22日宣布，其KRAS G12C抑制剂Adagrasib在纳入携带KRAS G12C突变的经治胰腺导管腺癌和其他胃肠道（GI）癌症患者的临床试验KRYSTAL-1中表现出有效的疾病控制，截至2021年9月10日，可评估患者（n=27）中客观缓解率（ORR）为41%，疾病控制率（DCR）为100%。 […]

近期看了一位来自最顶级的肿瘤医院的胰腺癌术后I期患者的辅助化疗方案，医生制定的是：吉西他滨+紫杉醇白蛋白结合型+PD-1抑制剂。当然，这是该肿瘤医院外科医生出具的治疗方案，内科通常不会犯这种错误。注意，这并不是标准方案，同样也属于效果可能更差、花费更高、死亡率甚至可能升高。一共有两个问题，分别说一下。 先写一下胰腺癌术后的权威标准化疗方案是什么，如下图所示。 1. Modified FOLFIRINOX（1类证据）：这是改良的奥沙利铂+伊立替康+氟尿嘧啶，2周方案，目前针对胰腺癌的最有效方案之一，但副反应大，需要身体状态良好才能进行。在III期临床试验中，用mFOLFIRINOX和单药吉西他滨做对比，用于胰腺癌术后都辅助化疗，mFOLFIRINOX的中位生存期是54.4月，吉西他滨是35.0 月，3年生存率是63.4%，而吉西他滨是48.6%。也就是说，mFOLFIRINOX明显胜出，是目前最有可能治愈胰腺癌术后患者的化疗方案。 2. 吉西他滨+卡培他滨（1类证据）：虽然也是1类证据，在III期临床试验证实，中位生存期在吉西他滨+卡培他滨组是28月，而单药吉西他滨组只有25.5月，虽然也有统计学差异，但是获益不多。（来自ESPAC-4研究） 所以，目前胰腺癌术后最好和最有证据的是mFOLFIRINOX方案，其次为吉西他滨加卡培他滨。如果只采用单药治疗，那么单药吉西他滨、卡培他滨或者氟尿嘧啶都可以选择。 上述的外科医生开具的方案存在两个问题： 第一个问题：注意指南，术后辅助化疗并没有吉西他滨+紫杉醇白蛋白结合型，因为这是一个在晚期胰腺癌很有效和最常用的方案，但是欠缺用于术后的循证医学证据。如下图所示，该方案明确建议在转移性的胰腺癌使用，并不一定适用于术后，两者不可混为一谈，因为有一定可能是失败的结果。退一步，即使真可能更好，也需要和患者家属交代，这是推理性质的试验性使用，只是有可能更优，存在风险。 第二个问题是PD-1抑制剂，明显属于胡用。看看上面第一个附图的术后指南，没有任何PD-1抑制剂的地位，根本就没有提及。甚至在晚期胰腺癌，PD-1抑制剂对胰腺癌就是几乎没用任何疗效，目前仅仅推荐用于特殊的dMMR胰腺癌，仅此而已。这例患者并不是dMMR的胰腺癌。所以毫无疑问，使用PD-1抑制剂只是增加副作用甚至轻微增加死亡风险，对病情毫无益处。 因此，结合这个病例，我给大家提两个注意事项： 1. 即使外科医生的手术做得很好，术后的辅助治疗建议咨询一位肿瘤内科医生，因为确实是术业有专攻。 2. PD-1抑制剂的滥用，触目惊心，太多的临床上，完全不适合用的例子也可能被医生忽悠使用。毫无疑问PD-1抑制剂是非常好的创新性免疫治疗，挽救了不少肿瘤患者的生命，但是，仅仅是对一部分肿瘤患者有效，不应该胡用在确定无效的患者身上，也请大家在使用前慎重考虑，了解清楚自己的情况是否适合再考虑使用。 3. 外科医生容易犯的错误是对药物和方案的理解不深，就按照自己的意思去理解甚至去“制造”一个新方案，往往容易犯错，可能会给患者造成损伤。肿瘤患者的治疗确实需要更加规范，临床医生制定方案请谨慎，希望医生可以选择最有证据的疗法并详细向患者交代明确。 知其然并知其所以然，这在医学上并不是很难，但就有不少医生囫囵吞枣和张冠李戴，甚至弄出原则性错误或笑话。 最后简单总结下结论： 1. 胰腺癌患者争取最大的治愈可能，就是手术根治切除加mFOLFIRINOX辅助化疗。 2. 胰腺癌术后，除了很罕见的dmmr类型，其余患者完全不应该加用PD-1抑制剂。 注： 最后是文献的部分原文，来自：FOLFIRINOX or Gemcitabine as Adjuvant Therapy for Pancreatic Cancer METHODS We randomly assigned 493 patients with resected pancreatic ductal adenocarcinoma to receive a modified FOLFIRINOX regimen (oxaliplatin [85 mg per square […]

王先生最近发现岳母食欲比之前减退了很多，「胃痛」「腹胀」是她越来越经常提及的词，在当地医院以胃病治疗一段时间后一直没有好转的迹象。 「会不会是癌症？」这样的念头在王先生脑海里一闪而过。 在复旦大学附属肿瘤医院的各项检查结果验证了这个念头，肿瘤标志物CA19-9超标、胰腺占位这些陌生的词语印在眼前的检查报告上——是癌，而且是极其凶险的胰腺癌。 幸运的是，岳母虽然确诊胰腺癌，但尚处于早期阶段，可以通过手术完整地切除肿瘤。岳母康复后出院在家修养，回想起当初在医院的日与夜，王先生对岳母的病情和治疗仍存在许多疑问。每年十一月的第三个星期四是「世界胰腺癌日」，在这个特殊的日子里，医学界肿瘤频道诚邀复旦大学附属肿瘤医院胰腺外科徐晓武教授与王先生面对面畅谈胰腺癌患者与家属最关心的问题。   「胃痛」「腹胀」不可忽视， 增强CT是「必杀器」 众所周知，胰腺癌早期多无明显症状——胰腺组织中的痛觉感受器分布不多，因此肿瘤早期局限在胰腺组织内时，不会出现明显的症状，就像王先生的岳母一样会觉得腹部有隐隐的不适感，但不足以提高警觉，这样的临床特征仿佛给胰腺癌的早诊蒙上了一层「薄纱」。 而揭开这层「薄纱」的方法是腹部增强CT「搭配」肿瘤标志物CA19-9检查，而不是体检中被大众熟知的腹部B超。   徐晓武教授指出：「40岁以上的人群一定要重视体检，每年查一下常见肿瘤标志物，比如CA19-9，癌胚抗原（CEA）等以及腹部的增强CT，这里要注意的是，腹部B超绝对无法代替CT检查。」   除此之外，家中直系亲属曾患胰腺癌、患有胰腺炎是胰腺癌的高危因素，血糖水平一直稳定突然控制不好的糖尿病患者要警惕胰腺癌的发生，这部分人群都要规律、早期地做针对性地检查。   微创还是开腹， 胰腺癌手术方式怎么选？ 王先生在平常和病友交流的过程中发现，每个胰腺癌患者的治疗方式不尽相同——有的患者是发现后直接进行了手术切除，而有一些患者则是先做了几个疗程的化疗，再进行手术切除。 究其背后的原因，徐晓武教授解释道：「具体的临床决策实际上是取决于患者的病情。如果是没有出现远处转移、病灶仅是局部符合完整切除条件的早期胰腺癌则会选择直接手术切除，术后再做辅助化疗。」   但临床上的实际情况复杂得多。如果患者已经出现远处转移或者有肿瘤标志物水平高等高危因素，为降低患者日后的复发风险并创造完整切除的条件，临床医生就会选择先控制全身症状再处理局部病灶即先做新辅助化疗，再进行手术切除。 随着医学的不断发展，手术切除目前也有不同方式。简单来说，可以分为传统的开腹手术、创伤更小的腹腔镜手术以及更加精细的达芬奇机器人手术。 徐晓武教授介绍道：「不同的手术方式就好比乘坐不同交通工具前往同一个目的地，达芬奇机器人手术、腹腔镜手术能够更好地当放大手术视野，减少创伤和出血，但循证医学证据证明不同的手术方式肿瘤治疗效果并无差异。因此，在临床具体决策时可根据患者意愿、医生擅长的术式等考虑点进行选择。」   胰腺癌手术切除脾脏， 是「错切」还是治疗需求？ 王先生看到岳母的术后病理标本的时候发现——切除胰腺的肿块时同时切除了脾脏，于是新的疑问来了：为何胰腺癌手术要切除脾脏？切除脾脏后会不会有什么后遗症呢？ 「首先不同手术的治疗目标是不一样的，对于基本不存在复发可能性的良性疾病，临床医生会尽可能地选择缩小切除的范围，做到精准切除。但胰腺癌作为高度恶性的疾病，肿瘤的根治性一定是在功能保留之前的。 胰腺肿瘤的切除要扩大范围即包括淋巴结的清扫手术，因此当胰腺后方走行的脾脏血管被切除后，脾脏也就失去了存在的意义。但对于成年人来讲，脾脏切除后的影响并不大。脾脏切除后的常见并发症是血小板升高，临床医生会给予阿司匹林来对症治疗，同时机体会逐渐适应脾脏切除后的身体状态，因此，很多患者并不需要终生服药。」徐晓武教授谈道。   胰腺癌术后的四大注意要点， 你必须知道！ 王先生的岳母手术非常成功，但这仅仅是王先生一家在对抗胰腺癌的路上迈出的成功的第一步。术后的恢复、饮食、辅助治疗、复查随访等都是一道道等待闯关的关卡，徐晓武教授整理了一下四大胰腺癌患者最关心的术后注意点： ■ 引流管是术后的「安全保障」   对于胰腺癌，特别是胰头部的肿瘤，标准的手术方式为胰十二指肠切除术，需要切除胰头、部分胃、胆囊、胆管、十二直肠以及部分小肠。这些器官切除后，需要进行诸如胰肠吻合，胆肠吻合，以及胃肠吻合等复杂的消化道重建。 因此，在手术结束时，临床医生会常规在各个吻合口以及手术区域，放置几根腹腔引流管，一方面是为了观察引流液的颜色和量，同时化验引流液淀粉酶等，判断有无术后出血及胰瘘等；另一方面，万一出现胰瘘，腹腔引流管也是一个安全措施，只要通畅引流，一般问题不大。正常人的腹水是淡黄色浆液性的，等到腹腔引流液量变少，颜色为淡红色或者淡黄色，复查CT提示腹腔无明显积液，就可以拔除引流管。 ■ 胰腺癌术后应该低脂高蛋白饮食 胰体尾切除术相对简单，不涉及胃肠道重建，术后饮食可以恢复的快一些。胰十二指肠切除术需要进行复杂的消化道重建，术后恢复饮食要谨慎。 当胃肠道功能慢慢恢复，排气通畅，患者便可以从流质饮食逐渐恢复到半流质饮食。术后1个月应当严格限制蛋白质和脂肪的摄入，一般从术后1个月开始，患者可以慢慢加一些优质蛋白，比如鸡蛋清，牛奶，瘦肉，鱼虾等。等到术后2个月左右，基本恢复到正常饮食。   ■ 辅助化疗必不可少   外科手术只是胰腺癌全程管理、一体化治疗过程中的重要环节，为了让患者取得更多的生存获益，术后辅助化疗是必不可少的。研究也表明，术后接受规律的辅助化疗，可以显著提高患者的无复发生存时间和总体生存时间。而没有接受术后化疗的患者，术后平均复发时间只有短短的6个月。 对于选择使用中药调理的患者，徐晓武教授建议广大胰腺癌患者去正规的中医院就诊，千万不要盲信偏方，可能不仅没有作用，甚至会导致严重的肝功能损害。   ■ 规律随访、尽早治疗   胰腺癌恶性程度极高，即使接受胰腺癌根治手术，术后两年内复发的比例也高达60%。导致复发率高的最主要原因，是一些肉眼看不到的胰腺肿瘤细胞，可能已经脱落进入血液循环，到达身体某个「隐秘的角落蠢蠢欲动」。 因此，一定要规律定期复查，每3个月复查一次肿瘤标志物，特别是CA19-9和CEA，每6个月复查一次腹部薄层增强CT或MRI进行动态监测。随着时间的延长，肿瘤复发的概率会越来越低，5年可以作为一个衡量标准，如果5年之后没有复发转移，即可认为疾病的复发风险极低了。

11月的第3个周四是世界胰腺癌日。   胰腺癌被称为“癌中之王”，最致命，最难发现，扩散最快。   不少胰腺癌患者发病前没有明显症状，而一旦确诊，往往已是中晚期，连手术的机会都没有。   恶性程度高，死亡率高，5年生存率低，一系列数据，让大家谈胰腺癌色变。   那么，面对被称为“癌中之王”的胰腺癌，我们真的无能为力吗？   “深藏不露”的胰腺癌   胰腺是仅次于肝脏的人体第二大消化腺，兼具内分泌和外分泌功能： 外分泌腺分泌胰液，富含消化酶，可帮助消化食物； 内分泌腺分泌内分泌激素，主要是胰岛素等，维持血糖稳态。   胰腺的解剖位置隐蔽，普通B超对胰腺小肿瘤的检出率低，因此常规体检很难早期发现胰腺癌。   此外，早期难被发现还有另外一个原因，那就是它几乎没有早期症状。只有到了晚期，长大的肿瘤压迫到周围神经引起癌痛才会引起警觉。正因如此，胰腺癌又被称为最狡猾、最会隐藏和伪装的癌症。   胰腺癌的病因至今不明，研究发现可能与以下几种因素有关：   如何做到早发现？ 1. 上腹部CT   目前临床主要依据上腹部增强CT帮助诊断胰腺癌。在CT影像中，2毫米的病灶都可以看得清清楚楚。 2. 验血查CA199   肿瘤通常在血液当中都有一些和它有关的肿瘤标志物，和胰腺癌有关的肿瘤标志物是CA199，所以还可以通过验血查CA199的指标。   如果发现CA199指标高了，就要高度警惕，80%的胰腺癌都会有CA199的升高。 3. 基因诊断   通过验血查CA199指标，大部分的胰腺癌都能发现，它的敏感度大概在76%。除此之外，目前也有了一些更新的、更好的办法来诊断胰腺癌。   通过基因可以使得诊断的比例更高，甚至很早期的胰腺癌都能被发现。   胰腺癌的早期预警信号   请大家牢记以下几点： 1. 食欲差   胰腺癌引起的食欲差有特殊的特点，越油腻的东西越不想吃。油腻的食物包括核桃、奶酪、炸鸡、红烧肉、蛋、炸鱿鱼圈、油条、大闸蟹、蛋糕甜品等高蛋白、高脂肪食物。   2. 饱胀感 胰腺是消化系统的一个重要器官，它出现了问题就会导致消化不好，可能表现的症状就是肚子会有一定的饱胀感。   3. 大便次数增多   […]

在所有类型癌症中，与胰腺相关的癌症侵袭性强、恶性程度高，患者生存期短。   起源于胰腺的癌症可分为胰腺导管腺癌（PDAC，约95%）和胰腺神经内分泌瘤（PNEN，≤5%）。患有这两种类型癌症的患者生存期短，除了与肿瘤自身特点相关外，还与症状易忽视、确诊时间晚相关。大约70%的患者确诊时已为4期，也就是晚期。因此，了解胰腺相关癌症可能导致的症状，关注自身健康变化，有助于早发现、早治疗，从而提高生存率。   近日，一项发表于《英国全科医学杂志》（British Journal of General Practice）的研究显示，有23种症状与胰腺癌相关癌症有关；患者在确诊前长达1年的时间内，会出现一些症状；尤其是在确诊前3个月内，还会出现一些新的症状。   图片来源：123RF   来自牛津大学（University of Oxford）等机构的研究人员，对254260名年龄在25岁及以上的参与者进行了随访分析。其中，24236名患有胰腺相关癌症；230024名为年龄、性别、地区相匹配的，未患胰腺相关癌症的对照人群。   在24236名患有胰腺相关癌症的参与者中，23640名患有胰腺导管腺癌；596名患有胰腺神经内分泌瘤。   研究人员对已发表的研究、试验等进行了分析，并确认了42种可能与胰腺导管腺癌和胰腺神经内分泌瘤相关的症状。随后，通过调查问卷，对所有参与者进行了调研，以统计是否存在上述42种症状，以及出现症状的时间和数量等。   此外，研究人员还统计了参与者的生活方式信息（吸烟状态和饮酒量），以及可能引起42种症状的疾病或胰腺相关癌症的潜在风险因素，如糖尿病、静脉血栓栓塞 (VTE)、库欣综合征、胰腺囊肿、急性胰腺炎、胆管炎、胃肠道癌症家族史等。   图片来源：123RF   调整其它因素影响后，研究人员发现，42种症状中，共有23种与胰腺导管腺癌相关；9种与胰腺神经内分泌瘤相关。在确诊前的不同时间里，出现的症状也有所区别。   具体来看，在确诊前1年内：   与胰腺导管腺癌相关症状主要有20种，包括腹泻，排便习惯改变，呕吐，消化不良，腹部肿块，腹痛，体重减轻，便秘，脂肪痢，腹胀，恶心，胃胀气，烧心，发烧，疲劳，食欲不振，瘙痒，背痛，口渴，尿色加深（小便赤黄）。 与胰腺神经内分泌瘤相关症状主要有7种，包括腹泻，排便习惯改变，呕吐，消化不良，腹部肿块，腹痛，体重减轻。 在确诊前3个月内，患者会出现一些新的症状： 与胰腺导管腺癌相关症状主要有3种，包括消化道出血，黄疸，吞咽困难。 与胰腺神经内分泌瘤相关症状主要有2种，包括消化道出血和黄疸。 黄疸和消化道出血，也是胰腺导管腺癌和胰腺神经内分泌瘤患者中最常见的2种症状。 此外，研究人员还发现，一些合并症与参与者胰腺相关癌症风险升高有关。2型糖尿病、静脉血栓栓塞、库欣综合征和胰腺囊肿，显著增加了胰腺导管腺癌和胰腺神经内分泌瘤风险。急性胰腺炎、胆管炎、胃肠道癌家族史和1型糖尿病，是胰腺导管腺癌的重要危险因素，但与胰腺神经内分泌瘤风险无关。   图片来源：123RF 研究最后强调，虽然上述23种症状并不是胰腺相关癌症特有的，也有可能是由于其他疾病引起。但该研究发现，患者在诊断前1年内，出现上述1种或多种症状的可能性更高。因此，无论如何，出现上述症状时都应及时就诊，尤其是胰腺相关癌症高危人群，或出现多种症状时，更要查找原因，并针对性治疗。 胰腺相关癌症高危人群主要包括：   长期大量吸烟者； 肥胖人群，体重指数（BMI）＞35 kg/m2，患病风险增加50%； 慢性胰腺炎，特别是家族型胰腺炎患者； 糖尿病病史＞10年，风险增加50%； 男性及绝经后女性； 家族中有多位直系亲属50岁以前患胰腺癌； 某些遗传综合征患者，如Peutz-Jeghers综合征、家族性非典型多痣及黑色素瘤综合征、Lynch综合征、家族性腺瘤息肉病； BRCA2基因和PALB2基因突变携带者。 图片来源：123RF   研究人员表示，当胰腺相关癌症发现越早时，患者的生存几率更高。如果人们想要更早地发现胰腺相关癌症，应意识到及早发现症状的重要性。 参考资料 [1] Weiqi […]

9月22日，媒体报道《欲望都市》演员威利·加森因癌症去世，享年57岁。24日，在发布的讣告中，其家人写道，他在洛杉矶的家中去世，“死因是胰腺癌”。   近年来，名人因患胰腺癌去世的报道屡见不鲜，如世界著名男高音帕瓦罗蒂、香港著名艺人沈殿霞、相声大师师胜杰等。   胰腺癌也成为大家谈之色变的恶性肿瘤。因为其起病隐匿，患者很容易被误诊为其他疾病，由此错过最佳治疗时机。   截图来源：CNN官网 为何被称为“癌症之王” 胰腺深藏在人体左上腹的最深处，与肝、胆、肠、胃等器官紧密相邻，其后方是错综复杂的血管和神经组织，特殊的位置也导致它更易“隐藏病情”。 胰腺癌之所以被称为癌症之王，是因为它有三个特点： 起病特别隐匿，由于胰腺的位置很特殊，引起的疼痛没有特异性，可表现为胀疼、钝痛、烧灼痛等，所以胰腺癌特别容易被误诊为胃病； 解剖位置复杂，往往初诊时已无手术机会。治疗效果差，胰腺癌手术后容易复发，加之对化疗、放疗等治疗敏感性欠佳，因此预后往往较差； 肿瘤恶性程度高，生存期短。 图片来源：123RF 哪类人群容易患胰腺癌？能否提前辨别风险，打胜这场癌症保卫战呢？   胰腺癌的常见临床症状 胰腺癌起病隐匿，早期症状不典型，常表现为： 上腹部不适、腰背部痛、恶心、腹胀、黄疸、新发糖尿病、体重减轻及大便性状改变等。   有时，急性胰腺炎也是胰腺癌的症状。还有部分患者平时没出现任何临床症状，在体检时发现。   患者出现食欲减退、体重下降等症状时多属中晚期表现。平时要多留意身体上的变化，如果出现了以上症状，应及时到医院做详细的检查。 哪些人是胰腺癌的高危人群？ 年龄：胰腺癌发病与年龄密切相关。随着世界范围内人口老龄化程度加剧，胰腺癌的发病率也越来越高。 吸烟：吸烟是胰腺癌最主要的危险因素。 遗传及家族史：对（1）存在胰腺癌易感基因，如ATM、BRCA1、BRCA2、CDKN2A、MLH1、MSH2、MSH6、EPCAM、PALB2、STK11、TP53 等致病或可能致病的胚系突变；（2）家族内有胰腺癌病史（一级或二级亲属）的人，建议到医院做早期筛查，并定期做胰腺癌筛查。   其中，5%～10%的胰腺癌病人具有遗传易感基因。   表格来源：参考文献[2] 此外，近年来一些新研究也还在不断探索与胰腺癌风险有关的基因突变。 近日，发表在JAMAOncology上的一项多中心队列研究发现，具有种系致病性 ATM变异的个体患胰腺癌的终生风险增加。   这项针对美国和加拿大胰腺癌家族登记处的多中心队列研究，分析了来自具有致病性种系 ATM 变异的130个胰腺癌家族的谱系数据。研究结果显示，与非携带者相比，ATM变异携带者患胰腺癌的相对风险为 6.5倍（95% CI：4.5-9.5）。   此外，2018年，根据梅奥诊所发表在《美国医学会杂志》（JAMA）上的一项研究指出，有6个基因与胰腺癌风险增加存在明显的关系：BRCA1, BRCA2, CDKN2A, TP53, MLH1和ATM。携带这些基因突变的患者患胰腺癌的风险显著上升。   其他：高脂饮食、体重指数超标、酗酒、罹患糖尿病或慢性胰腺炎等也与胰腺癌发病具有相关性。   《中国胰腺癌诊治指南》（2021）中指出，胰腺癌无特异性临床表现，对于合并遗传易感基因的病人，应定期进行胰腺癌筛查。 图片来源：123RF 怎样预防胰腺癌的发生？ 胰腺癌这一癌症发生后进展很快，要认识到预防的重要性。作为消化系统肿瘤的一种类型，建议大家从以下几点着手，做好预防，尽可能减少胰腺癌发生的危险因素： 1、保持良好心态。做到劳逸结合，不过度疲劳。精神压力和过度疲劳是重要的癌诱因，它能引起机体免疫功能下降、内分泌失调、体内代谢紊乱等致癌条件增多。 2、调整膳食结构。比如，避免高动物蛋白和高脂肪饮食。研究显示，这类食物摄入过多，患胰腺癌的概率明显升高。此外，忌暴饮暴食和酗酒。这是导致慢性胰腺炎的主要原因，而胰腺在慢性炎症的刺激下也会增加致癌危险。 3、不吸烟。烟草中含有多种致癌物质，会增加患胰腺癌风险3倍以上，并且吸烟越多患病的概率越大。 […]

周期蛋白依赖性激酶(CDK)，是蛋白激酶家族重要成员之一；其中，CDK1对细胞周期的调控、检查点的激活、DNA损伤修复发挥着关键性的作用。故凭借信号通路的重要位点，CDK1抑制剂的开发受到了广泛的关注，尤其是其临床研究更多指向胰腺癌和胶质瘤，使得研究者对该靶点潜力充满憧憬。   重要的细胞信号位点 肿瘤细胞以持续分裂、增殖不受控制为特点，细胞周期蛋白依赖性激酶CDK对肿瘤细胞的生存具有重要意义。人类细胞中，主要有以下几种CDK通过与相应周期蛋白cyclin结合对细胞周期进行调控：1）CDK4/6通过与cyclinD结合促进G1期的进程；2）CDK2通过与cyclinE结合促进G1/S过渡，与cyclinA结合促进复制起始，推动S期；3）CDK1与G2/M期表达逐浙增高到达顶峰的cyclinB相互作用，从而激活细胞进入M期，并维持M期保证有丝分裂的正常进行，防止细胞提前进入G1期。   CDKs之间的功能是否存在依赖及替代性，研究较多，尤其是CDK1 vs CDK2。试验证明，CDK1敲除小鼠是致死的，说明CDK2不能替代CDK1发挥功能；但CDK2敲除小鼠能够存活，说明CDK2的功能可以被其他CDK执行。体外研究表明，在正常细胞中，CDK2负责促进G1/S过渡和DNA复制起始。当CDK2缺失时，CDK1可以完全弥补CDK2的功能，通过与cyclinE结合促进细胞进入S期，通过与cyclinA结合促进DNA复制起始。   另，CDK1在细胞周期调控方面可以完全补偿CDK2的缺失，在其他方面的多种重要功能则是CDK2无法替代的，例如CDK1能通过BRCA1的磷酸化促进DNA双链断裂的同源重组修复过程和细胞周期检验点激活。因此，CDK1是许多生物学过程中调控的核心，包括细胞周期调控、DNA复制、DNA损伤修复等，并将这些生物学过程与细胞周期进程紧密联系起来。 图1.1  细胞周期中CDK1重要靶点的功能位置（见文末文献） 疾病定位：胰腺癌&胶质瘤 目前，针对于CDK1抑制剂的临床适应症开发，主要集中于胰腺癌和胶质瘤，尤其是胰腺癌。胰腺癌被称为“癌中之王”，早期诊断困难、治疗效果欠佳、病死率居高不下。胰腺组织由复杂的细胞组分构成，包括胰腺腺泡细胞、导管细胞、内分泌细胞(α细胞、β细胞、δ细胞等)以及基质成分(成纤维细胞、血管内皮细胞、平滑肌细胞、星型细胞及各种免疫细胞等)。研究表明，胰腺组织发生癌变成为胰腺癌组织后，细胞类型更加复杂，且基质成分占胰腺癌组织的70%，肿瘤细胞不足30%。肿瘤细胞之间的差别以及基质成分的多样，构成了胰腺癌组织的肿瘤内异质性。胰腺癌的治疗手段主要包括手术治疗、放射治疗和化学药物治疗。但其中只有15-20%的胰腺癌患者可进行手术治疗，放疗和化疗对于胰腺癌的总体缓解率亦较低。另外，相较于乳腺癌、肺癌等其它肿瘤，缺乏有效针对胰腺癌的靶向药物。 图2.1  美国地区胰腺癌发病率趋势（1975~2016）（见文末文献） 临床药物：最高III期 截止目前，通过数据库查询，针对CDK1开发的药物尚无品种上市，临床最高进展为临床III期，如Rigosertib（III期）、BEY-1107（II期）、Zotiraciclib（II期）等，临床适应症主要集中于胰腺癌和胶质瘤，详细介绍如下。➢ Rigosertib（III期） 首先，这是一款泛靶点抑制剂，由Onconova Therapeutics开发，用于与阿扎胞苷联合治疗一线高危骨髓增生异常综合征(MDS)。2009年9月，FDA授予其MDS孤儿药地位；2011年3月，FDA授予胰腺癌孤儿药地位；2013年7月，在单药治疗中启动了低风险MDS的II期试验；2018年12月，提交了积极的初始疗效和安全性数据；2019年12月，更新了初始疗效和安全性数据。2020年3月，Onconova公司将该药物列为低风险MDS的II期，并进一步计划在2020年继续对目标患者人群进行临床研究。另，开发公司还在研究该药物用于治疗肾癌。➢ BEY-1107（II期） 开发公司为Beyondbio，为CDK1抑制剂，临床用于胰腺癌的治疗。2018年2月，韩国食品药品监督管理局(KFDA)批准了BEY-1107单独给药以及联合吉西他滨治疗局部晚期或转移性胰腺癌的I/II期试验；5月，在韩国启动I/II期试验，为一项开放标签、单中心试验（NCT03579836；BEY-2018-01）临床试验，入组为胰腺癌患者，以评估BEY-1107单药治疗和与吉西他滨联合治疗的最大耐受剂量（MTD）、药代动力学（PK）、安全性和有效性。主要终点是每个队列中剂量限制性毒性(DLT)的数量和I期第4周时的最大耐受剂量(MTD)以及II期第4周期和第6周期后的疾病控制率。预计2021年进行胰腺癌、脑癌、肺癌的III期临床试验。Beyondbio公司还在研究用于治疗脑肿瘤、结肠癌、膀胱癌和肺癌的药物。➢ Zotiraciclib（II期） 开发公司为Adastra Pharmaceuticals，一种口服脑穿透性多激酶抑制剂，也是一种多靶点抑制剂，尤其是靶向CDK1/2/5/7/9，临床指向胶质母细胞瘤和间变性星形胶质细胞肿瘤的治疗。2017年11月，公布了I/II期研究结果，该研究评估了Zotiraciclib联合替莫唑胺治疗复发性间变性星形细胞瘤和胶质母细胞瘤成人患者的疗效。患者接受zotiraciclib（第1、12、15和26天的起始剂量200 mg po）和替莫唑胺，给药方案为剂量密集型（125mg/m2/天，7次/7次关闭；n=9）或节拍型（50mg/m2/天；n=6)28天周期，在剂量密集组中，报告的DLT为4级腹泻（n=1；在200mg zotiraciclib剂量下）和4级中性粒细胞减少症（在250mg zotiraciclib剂量下，n=1）。在节拍型组中，接受200mg zotiraciclib的患者均未出现DLT，而接受250mg zotiraciclib的患者中有1/3的患者出现4级淋巴细胞减少症。2018年6月，针对间变性星形细胞瘤或胶质母细胞瘤的Ib期试验启动；2019年11月，FDA授予Zotiraciclib孤儿药资格，用于治疗胶质瘤；2021年1月，完成Ib期试验并报告了积极数据。该品种当前已通过许可，于大中华区和东南亚地区用于肝细胞癌和胶质瘤的临床研究，2019年4月于中国招募了第一名患者。 中国地区专利申请情况 通过国内专利查询，于中国地区申请的CDK1抑制剂相关专利，内容与肿瘤相关&申请人主要有斯坦福国际研究院、霍夫曼拉罗奇有限公司、山东大学、中国医学科学院北京协和医院等。山东大学，于2011年申请的发明专利“周期蛋白依赖性激酶1抑制剂及其用途”，该专利申请号为201110146236.2。其发明公开了一种以CDK1为靶点的新型抗癌药物的筛选方法，包括以下步骤：1)CDK1蛋白三维结构的获取、分析及处理；2)小分子数据库的构建；3)计算机虚拟筛选系统的建立；4)生物活性筛选。同时应用本发明确定了5个具有CDK1抑制活性的新型先导化合物。中国医学科学院北京协和医院，于2019年申请的发明专利“周期蛋白依赖性激酶1抑制剂及其用途”，该专利申请号为201910441888.5。其发明属于癌症治疗领域，具体涉及一种周期蛋白依赖性激酶1(CDK1)抑制剂及其在预防或治疗胰腺癌或抑制胰腺癌细胞增殖中的用途。同时，也涉及以周期蛋白依赖性激酶1作为靶点筛选用于预防或治疗胰腺癌或抑制胰腺癌细胞增殖的活性成分的方法和周期蛋白依赖性激酶1在筛选上述活性成分中的用途。   1.Burden of Pancreatic Cancer: From Epidemiology to Practice. Clinical Gastroenterology and Hepatology 2020. doi.org/10.1016/j.cgh.2020.02.0542.细胞周期蛋白依赖性激酶1促进DNA合成并介导肿瘤细胞化疗耐受的作用机制研究.CNKI3.CN102019000441888C4.CN102011000146236C5.Cyclin-dependent kinases-based synthetic lethality: Evidence, concept, and […]

近些年来，癌症的治疗突飞猛进，不少癌症的生存率都有了大幅提高，唯独胰腺癌还在原地踏步。有人曾经预计，到2030年时，胰腺癌会成为仅次于肺癌的第二大癌症死亡原因[1]。   不过在今年的ASCO年会上，冒出了不少可以用于胰腺癌的泛癌种靶向药，其中最受关注的KRAS靶向药sotorasib我们已经报道过了（参考文章：肺癌患者迎来“世纪突破”: 全球首个KRAS靶向药物获批上市, 能为患者带来多大获益？）。而靶向NRG1融合蛋白的zenocutuzumab[2]和靶向RET的融合蛋白的pralsetinib[3]同样在胰腺癌中有很好的效果。     NRG-1融合蛋白是在胰腺癌、肺癌等多种癌症中都存在的一个肿瘤驱动突变，多见于亚洲患者[4,5]。在肿瘤中，NRG1融合蛋白结合到HER3上，引导HER3与HER2形成异源二聚体，激活下游的PI3K/AKT等通路，导致癌症。   Zenocutuzumab是一个双特异性抗体，一端结合HER2，一端结合HER3，把HER2和HER3撑开，阻止异源二聚体的形成，并把NRG-1融合蛋白从HER3上赶走。    建议在WiFi环境下点击观看视频   此次试验中，研究人员招募了51名NRG1融合蛋白阳性的实体瘤患者，其中12位胰腺癌患者，24位非小细胞肺癌患者和9位其它实体瘤患者完成了首次疗效评估，被纳入了分析。   这12位胰腺癌患者，肿瘤都已经发生了转移。而且，他们的胰腺癌都是KRAS野生型的，用不了靶向KRASG12C突变的sotorasib。在接受zenocutuzumab治疗后，12位胰腺癌患者的客观响应率达到了42%。   另外，接受治疗的非小细胞肺癌患者中，客观响应率是25%。全部45位患者中的客观响应率为29%。   在整个试验中，zenocutuzumab的安全性表现良好，没有患者因为出现不良反应需要减小药物剂量，只有不到5%的患者报告了3级以上比较严重的不良反应。     与NRG1融合蛋白相似，RET融合蛋白也是存在于胰腺癌、肺癌等多种癌症中的一个肿瘤驱动蛋白，常由10号染色体的着丝粒倒位产生[6]。   在试验中，研究人员使用靶向RET融合蛋白的小分子抑制剂普拉替尼，治疗了19位RET融合蛋白阳性的实体瘤患者，2人完全响应，8人部分响应，整体客观响应率达到了53%，中位反应持续时间19.0个月。   在其中有3位胰腺癌，在接受普拉替尼治疗后都出现了响应，包括一例持续了20.8个月的完全响应。   目前，普拉替尼已经在中国大陆获批用于非小细胞肺癌的治疗，用于胰腺癌等其它肿瘤的试验也在继续进行之中。   3位胰腺癌患者全部对治疗有响应，包括一例完全响应     参考文献： [1]. Allemani C,Matsuda T, Di Carlo V, et al. Global surveillance of trends in cancer survival2000–14 (CONCORD-3): analysis of individual […]