CART治疗在血液肿瘤里的应用比较广泛，但是在实体肿瘤一直进展不快。我们大家比较常见的肺癌、肝癌、卵巢癌等实体肿瘤具有很强的异质性，异质性就是说一个可见的肿瘤病灶里包含很多癌细胞群，这导致很难作出一个单一的靶标来灭掉绝大部分癌细胞，更难以实现对肿瘤的彻底治愈。 最近美国最大的癌症研究和治疗组织之一希望之城发布了一些研究进展，其中就包括最近被大家热议的AOH1996，这是一款被媒体有点夸大的药物。号称是能杀死所有的实体瘤，但其实这款药还在临床试验阶段，人体的临床试验数据我们还需要等待。刚刚希望之城又在国际权威杂志发布研究成果，他们在体外临床试验证实嵌合抗原受体CART对实体瘤卵巢癌有效果。 希望之城的研究成果刊登在《自然通讯》 一、CART治疗用于卵巢癌 卵巢癌一般来说治疗的方式还挺多，包含PARP抑制剂等等。但是如果卵巢癌复发后治疗选择就很少了。如果是希望把用于血液肿瘤的CART用到卵巢癌，这其实是相当具有挑战性。 CART细胞疗法的挑战在于，体外改造和扩增的CART细胞要首先到达实体肿瘤，然后在充满癌细胞和其他细胞以防止CART细胞攻击的恶劣微环境下生存。这里我们可以理解肿瘤病灶里有癌细胞，也有人体正常的免疫细胞等，那么CART细胞在这里要穿梭游走，只能选择性杀死癌细胞，而不能对人体正常细胞产生误伤。这可不是一件容易的事情。 但是希望之城的研究者克服了这些困难，他们发现了卵巢癌细胞表面的靶标TAG72，针对TAG72设计的CART细胞疗法可以根除小鼠里的癌细胞。而且非常让人兴奋的是TAG72在其他的癌细胞上也被发现了，比如胰腺癌、结直肠癌、乳腺癌和脑肿瘤。因此如果卵巢癌的临床试验效果良好，希望之城的这些研究者准备将他们的CART细胞疗法用到其他恶性肿瘤的患者身上。 CART在治疗在体外试验的效果 如上图所示，CART细胞疗法涉及到从患者血液里提取免疫T细胞，然后这些T细胞在希望之城的实验室中用CAR进行重新编程，以用来识别和攻击特定的靶标TAG72。CART细胞做好之后就被重新输入到患者的血液中，就可以等待着这些CART细胞将癌细胞给杀死，当然治疗过程需要监控可能的不良反应。在治疗过程中，他们还发现添加细胞因子白细胞介素12（IL-12），则可以更加有效地对抗癌细胞。而且白细胞介素12（IL-12）还能使得T细胞对抗完肿瘤后离开，重新进入血液寻找其他的癌细胞，这就是相当的给力了。 二、讨论和启示 本文的这篇参考文献不需要什么授权，大家可以在网上搜索下载和阅读。不过这是一篇很专业性、枯燥难懂的学术论文。但是我们只需要知道美国希望之城开始将CART治疗用于实体瘤的卵巢癌，他们已经开始了1期临床试验招募患者。目前I期临床试验他们没在用药里准备使用白细胞介素12（IL-12），后面的临床试验可能会用到这个辅助因子。 如果是卵巢癌的病友，当您各种治疗手段都用过且没有更好的办法，此时可以考虑通过联系希望之城看是否有入组临床试验的机会。但是其他的实体瘤病友需要再等一段时间，也许过一段时间这个CART治疗在卵巢癌突破了，相信其他实体瘤的临床试验也会很快开启。希望之城的官方网址：https://www.cityofhope.org/（可点击左下角原文链接访问） 参考文献： Eric Hee Jun Lee et al, Antigen-dependent IL-12 signaling in CAR T cells promotes regional to systemic disease targeting, Nature Communications (2023).

今年5月8号是第11个世界卵巢癌日。由人民日报健康客户端和北京白求恩公益基金会联合主办的2023“看见她力量”女性公益讲坛在京成功举行。这是“看见她力量”女性公益讲坛连续第三年开展，今年的主题是“予她时光”。 讲坛上，北京协和医院妇科肿瘤中心主任医师潘凌亚教授、吴鸣教授为广大抗癌患者和家属带来了精彩的主题演讲，感动无数抗癌家庭。 潘凌亚教授演讲内容：请把复发性卵巢癌当作一种慢性病 尊敬的各位卵巢癌患者们，大家好。又到了一年一度的世界卵巢癌日。世界卵巢癌日是我们卵巢癌患者自己的节日，我个人特别感谢人民日报健康客户端和北京白求恩公益基金会，为广大的卵巢癌患者连续三年提供了这样一个交流的平台，让我们全社会都能够为卵巢癌这样一个弱势群体予以关注。 作为一个资深的妇科肿瘤大夫，我特别理解大家，每一个卵巢癌患者在第一次生病、第一次得到治疗之后，最大的心愿是什么？是希望自己的病治好，不会复发，不会再来见医生。这种心情我们非常理解，但是事实上，复发和转移是全身所有恶性肿瘤的一个基本的生物学特征。如果它不复发、不转移，那它就不是恶性病。所以我想大家对于复发和转移，不要觉得非常意外，而要把它当做是一种常态，一种生活当中的常态。那么这种常态既然会一直伴随着你，就像一种慢性病伴随着你。 所以大家老说，你说卵巢癌是一种慢性病，我们老是觉得这种病不是那么简单。它好像对我们生命的威胁更加的巨大。但是大家不妨想一想，我们身边的人有多少人得高血压？糖尿病？冠心病？这样的病也会终身伴随着他们，恐怕没有一个这样的患者会想说，我要治愈高血压治愈糖尿病。所以卵巢癌也一样，是一个会伴随我们一生的一个疾病。 当然我自己觉得，卵巢癌到底能不能够变成一个慢性病，是取决于我们的病人、医生的共同努力。从病人角度来说，知道自己的疾病复发了，也不要一下就变成了心如刀绞、心乱如麻，不知道怎么样是好。每一个星期都要去查一个CA125，每一个星期要做一个B超，每一个星期都要做一个CT、核磁，看看这个瘤到底是怎么样的。然后我们很多医生一看疾病复发了，立刻就开始给病人治疗。所以其实我自己想，作为一个慢性病，即使它复发了，这也是非常需要时间观察的。因为有些复发可能来得比较凶猛，而有些复发来得又比较温和。所以大家不要一看到进入复发了就特别着急，急于开始治疗。 疾病是需要观察的，所以我自己一般都是看到病人复发，我都跟她说可以先等一等，先观察一下。这个观察绝不是每周都看，我通常把病人第一次复发的时间，大概是约到八周左右。所以我总是跟大家说，疾病复发了，可能在复发的时候，你刚使用化疗，是四个月，你还有铂敏感和铂耐药复发。再过了八周之后，你已经转变了肿瘤的状态，所以你不用焦急，因为你的时间是可以告诉你应该什么时候启动治疗的。 我们有一个比较年轻的病人，她大概两年前来看过，当时她复发的肿瘤有4公分这么大。当时我就跟她说，你不用特别着急，因为你是一个低级别浆液性癌，长得比较慢，我们可以观察。你大概三到四个月来看我一次。她非常好地依从了我的建议，每四个月来看我一次。这个时间持续了整整两年。一直到前不久，我觉得这个瘤子大概是应该治疗了。所以我又给她做了第二次手术，依然达到了理想减灭。现在她在她的二线化疗之中。由于她的依从性，所以她自觉把自己疾病的病程拉慢了。在这两年当中，她保持了良好的生活状态和生活质量，所以面对复发，我们希望大家一定不要惧怕，一定要把自己的心态放平缓，要学会和疾病相处。 作为一个资深的妇科肿瘤医生，我自己认为，我们每一个家庭在病人的整个治疗过程当中所扮演的角色，在某些方面是超过我们医生的。一个病人他复发了，可能医生给她治疗的时候，或者她在医院接受治疗的时间是相对短暂的。而在她一天24小时当中，多数时候都是在家庭中生活。所以她对生活的期许、对生活的追求决定了她对疾病的态度。 我有一个病人，她第一次看病的时候就跟我说，潘大夫，我的儿子还在上大学，我特别希望能够看到他毕业。后来我们给了她做了一次手术，她疾病发得非常厉害，满肚子都是瘤。我们做完手术打了化疗，大概隔了差不多三四年才复发的。后来她跟我说，潘大夫，我儿子毕业了，我希望能够通过你的治疗我能看见我的儿子结婚。后来她又接受了二线治疗。二线治疗之后没有经过几年，她又来找我，她跟我说，潘大夫，我这次又不行了。我就希望你能够帮助我，让我看见我抱孙子。 我觉得她的愿望特别纯朴，特别打动我。所以我觉得，因为她对生活的这种追求，到最后她来会诊的时候，告诉我说，潘大夫，我看见我孙子了。这样一个过程有多长？超过了十年。所以我们看到病人这样，我自己作为一个医生的成就感油然而生。 另外我也觉得，卵巢癌病人非常值得我们家庭成员的呵护，呵护有时候是给予她治疗疾病最大的力量。现在还有一个病人在跟着我，她是一个胞浆患者，我给她做最后一次手术的时候，实在不行，瘤子切不掉，做了末端回肠的造瘘。她的小肠只有两米，她的吸收功能出了很大的问题。经常上面喝着水，很快就从造瘘口流出来了。所以她饮食有很大的问题。她经常有电解质的紊乱，经常吃什么拉什么。她是一个中等身材的妇女，体重只有36公斤。所以你看，她这么长时间是怎么坚持的？都在于她丈夫毫无怨言的照顾。所以我每次看到她丈夫，我感动极了。 她丈夫心疼到什么程度，他都不愿意让她去住院，他每一天特别精心地给她做各种各样她愿意吃的饭，因为她吃饭很讲究，要干湿分离，有各种要求。然后电解质紊乱的时候他亲自给她调，他学会了全部的医生能做的活，一个病人这样的麻烦，多少人希望她能够在医院待着，在家里的人多轻松。她爱人是真舍不得她住院，上一个星期四她还来看我，后来我说，我真觉得你可能需要住院了，否则你太吃力了。但是她跟我说，潘大夫，我在家想吃什么就吃什么。她爱人跟我说，我真舍不得让她去医院，她吃不到东西。所以上次她告诉我，潘大夫虽然我（病情）不好，我体重现在39公斤。我也很高兴。我的挂号真挺紧张的，我就是为了她，我每一个月都约她回来，我非常愿意跟她的丈夫一起能够关爱她、帮助她战胜疾病、治疗疾病。所以我特别希望我们的卵巢癌家属能够关爱我们的病人。 最后一点，我很希望对我们广大的卵巢癌的姐妹们提一些我对你们的期待。我们是病人，我希望我们各位能把自己当做一个社会人，什么是社会人？就是我们不仅仅是病人，大家有很多圈子、很多群，大家在一起聊天说话，可以给予心理上的扶持和帮助，可以交朋友，可以倾诉，但是如果我们把自己抑郁在这么一个小小的病人圈子里，生活的全部内容都变成了病人的话，我们会把自己的格局越变越小，自己的心胸越变越窄。我们希望大家成为社会人，是希望大家除了治疗疾病之外，能够回归自己的家庭，回归社会，回馈社会，能够通过自己的努力为社会做贡献，去真正实现我们每一个人生活的价值。 谢谢各位。 吴鸣教授演讲内容：延长无铂间期，迎接更多生机 我是北京协和医院妇科肿瘤中心的吴鸣大夫，很高兴又来到这个论坛。要说的事比较多，第一件事，我想跟大家说，真正早期的卵巢癌，它的预后是不错的。所以大家不要特别紧张，我们在不停地说这件事，在网上经常有人问我们，我得了卵巢癌，我做了手术，我能活几年，我要规划我的未来。我说你几期？她说我1a期。我当时就快昏倒过去了，我说你1A期，90%以上（1a期的卵巢癌患者）都能活下去的，我都没有说五年生存率的问题。这一点实际上是特别重要的，即便她得了1a期的卵巢癌，即便她复发了，那也是少数。而且那些情况下，我们是可以有办法帮她解决，也可能后面就不再复发了。所以这一点特别重要。 第二件事，我们经常在一些电视、电影里面可以看到，某某医生，经常还戴个眼镜，身材跟我也差不太多，说你只能活三个月等等。实际这个是一些作品上比较夸张的说法。而真正做肿瘤的医生，从来不告诉病人你能活多久，因为这个希望是靠大家共同努力来获得的。 第三件事，这里有一个小故事，二十年前，当时美国提出来卵巢癌要做腹主动脉旁淋巴结手术，所以吴大夫那个时候就苦心钻研如何做高位的腹主动脉旁淋巴结手术。的确那个时候在国内，吴大夫是最早开始的，我们一开始是看解剖图谱，看完了解剖图谱，和血管外科的医生商量，这个路径到底是什么。那个时候吴大夫拍了很多录像，他找了一些病人，转移得挺厉害的，淋巴结转移也很厉害，我们去做手术。我们要拍这些经典的视频，让别人去分享。看看卵巢癌转移得这么厉害，我们应该怎么去做。我们拍视频的这一期病人现在还活着。 所以前几天到门诊一看，我把这些病人都回忆了一下，那个时候实际上我们做得非常的积极，包括那个时候我们把腹主动脉旁淋巴结下腔后面的淋巴结也都切掉了。曾经那一段淋巴结，只是腹主动脉旁我们可以切五十几个、六十几个，当时切得是比较多的，应该说我们觉得比较过分的。但是现在这些人都活着，也说明了一个事情，手术质量在卵巢癌治疗质量当中是决定一切的。 还有一件事，卵巢癌是容易复发的，而且一个患者一生当中可能要经历多次的复发。所以刚才说要把它当成慢性病来治，这不是治早期卵巢癌，通常治的是复发的卵巢癌。也就是说，你不能一挥手，肿瘤就消失了，它可能像糖尿病、高血压，不能把它根除，但是可以和它共存。所以这一点还是很重要的。 而既往的研究当中也发现，在我们治疗卵巢癌当中，有一个很重要的概念，就是无铂间期。为什么叫无铂间期，为什么不叫无化疗间期？实际它们俩的意思是相同的。因为卵巢癌当中我们使用铂才能获得相应好的结果。所以基本上，目前我们复发卵巢癌的治疗都是围绕着无铂间期展开的。也就是说对于复发性卵巢癌，延长无铂间期就是我们治疗的一个宗旨。 你能延长无铂间期，你就有机会获得一个更好的结果。既往的研究发现，无铂间期延长到12个月，再使用含铂的化疗的时候，可能它的有效率能达到40%左右。如果你无铂间期能延长超过24个月，那么再使用含铂化疗的有效率能达到60%左右。如果无铂间期达到了三年，再使用含铂化疗，有效率能接近80%。这就跟我们初治的卵巢癌使用含铂化疗的效果几乎是相当的。 这里面简单介绍一个例子，是我的一个老病人，来找吴大夫看病的时候她已经是4期的卵巢癌。所以当时我们一评估，手术我们切不干净，所以我们给她做了三个疗程的先期化疗。化疗效果很好，最后吴大夫给她做了一个间歇性肿瘤细胞减灭术，把瘤子切干净了。切干净以后我们继续给她三个疗程的梯次化疗。结果病人很好，获得了CR（完全缓解），我们就开始给她维持治疗。 那个时候用了PARP抑制剂维持治疗，到下一次复发的时候无铂间期已经达到了36个月。我就想问大家，36个月意味着什么？第一，意味着她还有机会可以做手术；第二，她再使用含铂化疗，和初始治疗几乎是一模一样的；第三，经过三年的沉淀，她过去治疗产生的副作用，这个时候基本上也就消失了。所以她有更多的机会去迎接新的挑战。这一点我觉得还是非常非常重要的。 应该说，卵巢癌维持治疗是特别重要的一件事，它改变了卵巢癌传统治疗的模式，就是手术+化疗。还有一件事，就是等待，或者说期待。这就是传统的模式。 而自从有了维持治疗之后，这个模式发生了改变。也就是说，我们要好好地去做手术，好好去做化疗，之后可能的话，一定要进行维持治疗。因为这种维持治疗是我们新的卵巢癌的治疗模式，很可能因为维持治疗的实施，使得患者的无铂间期得到最大限度的延长。甚至我们说手术、化疗、期待，再手术、化疗、再期待，这种循环的反复多次复发的模式，有可能通过维持治疗而终止。我希望大家理解我的意思，就是维持治疗在这一点上有多么重要。 我给大家介绍一个我的亲身经历。这是一个卵巢癌的病人，她做了手术，也做了正规的化疗，可是不到两年就复发了。来找到吴大夫，吴大夫经过全面的影像学评估，发现她手术不能做干净。所以吴大夫建议她用含铂化疗，再联合一个靶向药。但是当时那个靶向药她可能不能接受，所以我们就用了梯次化疗。接受不了这种化疗之后，后来正赶上我们要做基因检测，所以我们给她做了BRCA的检测，发现她有BRCA的突变，正好赶上了一个PARP抑制剂的临床试验，她就加入了临床试验。用了PARP抑制剂到现在八年了，还没有复发。所以说我刚才说有可能我们维持治疗会改变病人的命运，有可能会改变我们传统治疗模式。 前面一段时间发现，在抖音上可以建粉丝群，建了粉丝群我发现需求远远比我想建的群多得多，所以瞬间就建了29个群。我后来发现帮助病人也有新的模式，就是通过粉丝群，你是在吃饭的时候，你是刚起床躺在床上的时候，或者你正在准备要入睡的这个时候，你可能随便几句话，就可以改变一个人的命运。这就是我觉得，这个粉丝群还是挺有价值的。但是现在因为互联网，你提出了要求，我把这个要求拍成视频，再分享到各个群里面，和我们过去直接就为患者服务是不一样的。 所以说，最后我通过几个例子，我想跟大家说，卵巢癌实际上不是那么可怕，尤其是早期的病人更不应该过于紧张。对于卵巢癌病人，正规的治疗是获得好的结果的一个先决条件。在所有这些治疗里面，手术真的是最重要的，它决定后面的一切。如果前面的手术没有做好，后面的一切事情实际上好像都是有条件的，这些条件达不到，也都是非常困难的。 而现在有一件事我们可以改变病人的命运，就是我们这个主题，予她时光，就是卵巢癌病人的维持治疗，它带来的时间对我们是特别有意义的。 另外一个，我还想提醒大家，化疗在卵巢癌治疗当中是个非常重要的治疗手段，大家不要过于紧张、过于夸大化疗或者手术对我们带来的伤害。应该说这些伤害绝大多数是有限的，会过去的。如果你有很好的时间的沉淀，这些慢慢都会消失的。 第二天早晨太阳还是会从东方升起，好日子还在后面。所以希望大家要珍视生命，要以正能量去面对我们遇到的所有的问题。 谢谢大家。

罕见肿瘤是指发生率相对较低的恶性肿瘤，种类繁多，每种罕见肿瘤的发病原因和治疗方式都不尽相同，因此治疗相对困难。而且，由于罕见肿瘤的患病率较低，研究和开发新的治疗方法和药物也面临着种种困难。 虽然每一种罕见肿瘤都比较罕见，但是加起来还是占所有恶性肿瘤的25%，这是一个相当大的患者群体，亟需有效的疗法和药物。 最近，美国癌症研究协会年会（AACR）报道了免疫治疗在罕见癌症中的治疗情况，我们针对相关文献进行了调研，旨在为大家解读罕见肿瘤的免疫治疗情况。 免疫治疗双子星   免疫检查点抑制剂是一类比较常见的免疫治疗药物，主要分为PD-1抑制剂和CTLA-4抑制剂。这两种药物各自针对不同的靶点，解开癌细胞对免疫细胞的抑制，让免疫细胞重新发挥杀伤能力来消灭癌细胞。 PD-1抑制剂包括多种类型，如帕博利珠单抗（K药）、纳武利尤单抗（O药）、信迪利单抗、替雷利珠单抗等。此外，还有抑制PD-L1靶点的免疫药物，如阿替利珠单抗、度伐利尤单抗等。 CTLA-4这个靶点最常用的药物是Y药伊匹木单抗。Y药伊匹木单抗和O药纳武利尤单抗一起联合用药被称为免疫治疗双子星。目前，这两款药物在国内都已经获批上市。 罕见妇科癌症的免疫治疗 在AACR年会上，有研究者报道了几种罕见癌症的治疗数据。这些罕见癌症包括：透明细胞卵巢癌（19人）、透明细胞子宫内膜癌（8人）、透明细胞宫颈癌（5人）、非上皮性卵巢癌（17人）和高钙血症卵巢小细胞癌（5人）。由于这些罕见的癌症很少受到关注，因此这些患者通常没有很好的治疗方案可供选择。 这是一项名为DART研究的篮子试验，旨在研究免疫治疗双子星组合对于多种罕见癌症的治疗潜力，该研究计划在800多名患有53种不同罕见肿瘤的患者中进行。 初步的数据如何呢？19名透明细胞卵巢癌患者中，3名患者完全应答，2名患者在三年后仍保持完全缓解状态。5名高血钙型小细胞卵巢癌患者中，1名患者完全应答，持续3年未复发。另一名患者所有可见病灶消失，也持续了很长时间。在非上皮性卵巢癌患者中，8名颗粒细胞瘤亚型患者中的4名在6个月的治疗中病情好转，治疗获益率达到50%。 无药可用时，可以考虑 作为医学顾问，我们经常接触到一些患有罕见肿瘤的病人，他们在寻求治疗方案的过程中往往面临巨大的困难。DART研究为这些患者提供了一些机会，目前公布的研究结果也显示患者受益匪浅。另外，这两种免疫治疗药物在我国已经获得批准上市，因此患者可以很容易地获得治疗。 恶性肿瘤的治疗是循证医学，任何肿瘤治疗策略都应该有相应的文献证据。如果患者患有罕见肿瘤，也不要急于到国外寻求治疗，可以先通过视频问诊等方式了解有哪些治疗方案，再做决策。这样可以避免白白花费冤枉钱。 . 参考文献： TSandip Pravin Patel, MD, et al., A Phase II Basket Trial of Dual Anti–CTLA–4 and Anti–PD–1 Blockade in Rare Tumors (DART) SWOG S1609: High-Grade Neuroendocrine Neoplasm Cohort, Cancer. 2021

卵巢癌是女性生殖系统恶性程度较高的常见肿瘤，其死亡率居妇科肿瘤的首位。 高级别浆液卵巢癌是常见的卵巢癌，侵袭性较强，肿瘤发展较快，而且大部分患者就诊的时候就已经是晚期，因此预后较差。但也有一半的患者在诊断后存活超过5年，跨过5年就被称为“临床治愈”。 那么，能够“临床治愈”的长期幸存者的肿瘤有什么独特特征吗？是不是可以根据基因突变情况来判断患者能否被“临床治愈”？ 来自彼得·麦卡勒姆癌症中心的研究人员Dale W.Garsed等人开展了一项研究来回答长期幸存的卵巢癌患者到底有什么特别之处。 研究成果在《nature genetics》杂志上发表，标题为“The genomic and immune landscape of long-term survivors of high-grade serous ovarian cancer”。 研究者通过使用全基因组测序、转录组和甲基组分析等手段研究60例在诊断后存活超过10年的晚期卵巢癌患者的临床和组织学数据，同时对比了34名短期幸存者(存活小于2年)和32名中期幸存者(存活大于等于2年但短于10年)的数据。 那么，这部分存活超过10年的晚期卵巢癌患者到底有什么特殊的地方？他们和存活时间较短的患者是不是可以提前进行区分，然后进行不同的个性化治疗？ –01– 临床特征：有预后不良因素，但超过50%患者没有复发 存活超过10年的晚期卵巢癌患者组别中72%(43/60)在初次手术结束时体内还遗留有肿瘤，而这也是一个公认的不良预后因素。 但，其中有超过一半的人没有疾病复发(51%，22/43)，这也表明这部分患者对初次治疗有着特殊的反应。 –02– 分子特征：同源重组基因多个发生突变 研究者用了全基因组测序、RNA测序和甲基化对长期幸存者、中期生存及短期生存患者进行分析。发现了几个特别值得关注的地方。 1. 同源重组基因突变率和存活时间相关 长期幸存者(76.7%，46/60)和中期生存者(78.1%，25/32)的种系和体细胞同源重组突变率相似，且高于短期存活者(38.2%，13/34)。 具体哪些基因突变呢？其中就包括BRCA1、BRCA2、BRIP1、PALB2和RAD51C的种系突变，BRCA1、BRCA2、ATM、CDK12、PTEN、RAD51B、RAD51C和RAD51D的体细胞突变以及BRCA1和RAD51C的启动子甲基化（图1a）。 各生存组中同源重组修复通路基因改变及CCNE1基因扩增患者比例 2. CCNE1基因扩增在短期生存者中更为普遍，并且与BRCA1基因突变在很大程度上相互排斥。 CCNE1扩增此前被认为是与原发性铂类化疗耐药相关的公认预后不良标志物。不过意外的发现6名长期幸存者的肿瘤显示CCNE1扩增(图1b)。但与短期生存者相比，长期幸存者的免疫细胞亚群显示，CCNE1扩增的肿瘤组织中富集有活化的T细胞，这有可能是携带CCNE1扩增但获得了长期生存的原因。 顶部的条形表示每个患者所列基因的改变数量 3. 多个基因同时发生突变和存活时间相关 在发生3个或更多的DNA修复基因突变的患者中，长期存活者比例最高(28.3%，17/60)。肿瘤中出现3个或3个以上DNA修复基因改变的患者的OS(中位OS 11.2年)较2个(中位OS 5.8年)、1个(中位OS 8.6年)或无DNA修复基因改变的患者(中位OS, 2.2年，图1d)。 例如一名长期存活患者，无进展生存期大于了11年，这位患者就携带3个同源重组途径基因改变：种系RAD51C错义突变，BRCA1和BRIP1的体细胞结构变异，brca2型(0.68)和BRCA1型(0.27)。 DNA修复途径发生个数的无进展生存期(PFS)和OS的结果 –03– 复发患者长期生存的长串密码 在长期幸存者中合并体细胞改变率为30%(18/60)。BRCA1/2逆转突变通常会导致获得性治疗耐药性。 这里有两个患者非常具有代表性。 患者一：在经历了13.5年的无病缓解后病情迅速进展，18个月后死亡。原发肿瘤中发现了RB1的大量缺失。但是复发后缺乏，患者对随后的化疗反应持续时间相对较短(图2c,d)。 患者二：在初次和复发样本中存在两种不同的RB1缺失(图2d)，尽管发生脑转移，但在最后一次随访(>10年)时仍然存活。 这两个案例可以证明RB1和BRCA1突变的共同发生与良好的反应和结果相关。 匹配的原发性和复发性HGSC在4个长期幸存者的基因组分析 另外，有两个案例的情况分别说明CXCL9、CXCL10和CXCL11的扩增和C2/免疫反应分子亚型是预后较好的，能在一定程度上控制肿瘤生长。同时复发代表了一种治疗耐药克隆，其特征与较差的结果相关，如果患者接受手术切除，也可以获得实质性的临床益处。 […]

虽然化疗不良反应大，但对于大多数肿瘤患者而言仍然不可或缺。然而，单独化疗治疗实体瘤的效果并不是很好，往往患者会很快出现耐药。如何让化疗的疗效更长一些？ 为什么会出现化疗耐药？ 化疗耐药是指患者在接受化疗治疗后，肿瘤细胞对治疗药物产生抵抗力，导致治疗效果不佳或失效。化疗耐药是化疗治疗中常见的问题，也是导致治疗失败和癌症复发的主要原因之一。 化疗耐药可能是由于多种因素引起的: 细胞基因突变：肿瘤细胞在接受化疗治疗时，可能会发生基因突变，导致其对药物的敏感性降低。 肿瘤微环境的影响：肿瘤微环境是指肿瘤细胞周围的环境，包括肿瘤细胞与其他细胞的相互作用、细胞外基质、血管系统等。肿瘤微环境可能会改变肿瘤细胞的代谢和表观遗传学，从而影响肿瘤细胞对化疗药物的敏感性。 化疗药物的代谢和转运：化疗药物在体内代谢和转运的速度和方式可能影响其对肿瘤细胞的作用和效果, 癌细胞有时候甚至可以将化疗药物排出去。 化疗耐药的机制非常复杂，可能涉及多个因素的相互作用。为了更有效地对抗化疗耐药，需要深入了解肿瘤细胞的生物学机制，并开发出更有效的化疗药物和治疗方案。 最近有一个研究报道了癌细胞的耐药信号传递，癌度和大家一起来看看。 对化疗耐药的癌细胞竟会传递信号给邻居 这是匹兹堡大学的研究者开展的一项研究，某些对化疗耐药的卵巢癌细胞，能发送诱导耐药性的信号，这些信号被邻近的癌细胞接收到，就会停止分裂活动，进而避免被化疗药物杀死。 这一研究发布在《临床癌症研究》上，一般来说，不活跃的癌细胞是对化疗耐药的，因为化疗的作用机制是干扰细胞的分裂和增殖，如果癌细胞分裂缓慢或者停止了，化疗就不起作用了。 这些不活跃的癌细胞会分泌一种叫做卵泡抑素的蛋白质，会促使临近的癌细胞也对化疗耐药。 研究还表明，如果化疗停止了，卵泡抑素的水平会下降，癌细胞嗅到了这一信号，就会开始了新的增殖。这也可以解释为何卵巢癌经常迅速复发。 抑制卵泡抑素增强化疗效果 卵巢癌是最为致命的妇科肿瘤，70%的患者会出现病情复发。卵巢癌几乎很少有机会可以治愈。 既然研究者发现了卵泡抑素这种信号，接下来他们就在动物试验里看看抑制卵泡抑素有没有什么作用。如果在癌症小鼠模型里将生成卵泡抑素的基因敲除，化疗之后有30%的小鼠被治愈，而卵泡抑素生成正常的小鼠都出现了死亡。 对于数百名卵巢癌患者的基因表达分析表明，如果患者有较高水平的卵泡抑素，生存率会比较差。对实际进行化疗的卵巢癌患者进行的研究表明，化疗后24小时内，卵泡抑素的水平翻了三倍。 最近研究者正在开发人体卵泡抑素的抗体，希望将这种方法用到临床试验，通过抑制卵泡抑素，或许可以提升卵巢癌的治愈率。即便只对20%的患者有效，能获益的患者也是非常多的。 启示和讨论 希望这个文章可以给到大家一些参考，特别是对于化疗这个治疗措施的用法。 不管是哪种癌症，癌细胞一定会进化出对化疗耐药的办法，并可能通过一些信号传递给其他癌细胞，进而对化疗药物产生耐药。所以间歇式给药策略往往才是最有效的。 靶向和化疗间隔穿插治疗肺癌的策略 不管是化疗，还是靶向药物和免疫治疗，我们要针对的是一群狡猾善变的癌细胞，没有任何治疗措施能杀死所有的癌细胞。但是，如果我们用不同的治疗方案进行间隔穿插，就能击杀不同的癌细胞，哪一个类别的癌细胞冒头就打击哪一类，这样才能实现长期的与癌共舞。

中国每年卵巢癌新发病例5.21万，死亡病例2.25万。同时，多数卵巢癌患者发现时已为晚期，总体疗效并不理想，多数患者最终死于肿瘤复发和耐药，5年生存率不足50%，有效预防及早期发现有利于提高卵巢癌的整体疗效。 流行病学研究 显示，一般人群一生罹患卵巢癌的概率约为1.5%，携带BRCA1/2基因致病突变的女性发生卵巢癌的概率显著提高。有研究报道，携带BRCA1基因致病突变的女性罹患卵巢癌的概率高达59.0%，携带BRCA2基因致病突变的女性罹患卵巢癌的概率为16.5%。此外，携带其他同源重组修复通路相关基因及错配修复基因致病突变同样会增加罹患卵巢癌的风险，根据基因不同发病风险为3% ~ 11%不等。（推荐阅读：家族遗传性肿瘤—卵巢癌） 美国国立综合癌症网络（NCCN）指南推荐，对于携带卵巢癌易感基因突变的患者，在相应年龄进行预防性输卵管卵巢切除术（risk reducing salpingo-oophorectomy，RRSO）。RRSO是否同时行子宫切除目前仍存在争议。近年来，有学者提出预防性输卵管切除及延迟性卵巢切除术（prophylactic salpingectomy with delayed oophorectomy，PSDO）概念，以避免过早切除卵巢对机体造成损害，其预防效果仍待证实。 –01– 预防性输卵管卵巢切除术（RRSO）适用人群 目前NCCN指南明确建议的进行预防性手术的遗传性卵巢癌高危人群及其年龄为BRCA1（35 ~ 40岁）、BRCA2（40 ~ 45岁）、BRIP1、RAD51C和RAD51D（45 ~ 50岁）。此外，林奇综合征患者，一生中卵巢癌的发病风险为3.0% ~ 11.0%，子宫内膜癌的发病风险为12.8% ~ 48.9%，其发病风险会依据基因突变的具体情况而有所不同。因此，对于林奇综合征患者可考虑行预防性子宫切除术+RRSO。 对于其他遗传性卵巢癌相关基因突变携带者，是否需行预防性手术仍存在争议。有研究提示，PALB2基因突变可增加罹患卵巢癌的风险，但由于携带突变样本量较小，仍需大样本人群研究证实。目前，仅部分中心推荐对PALB2致病突变携带者进行预防性手术。对于携带TP53突变者，即利-弗劳梅尼综合征患者，尽管目前无明确证据证实其卵巢癌发病率显著升高。但基础研究提示，输卵管伞端TP53突变是STIC及高级别浆液性癌的前驱病变。因此，在临床实践中，需结合患者基因突变情况、个人史、家族史及手术意愿进行个体化处理。 1. RRSO术前准备 ⑴ 手术时机：推荐携带有害基因突变的患者在完成生育或无生育要求后，进行预防性手术，同时，应告知患者预防性子宫附件切除术后的预期寿命获益随手术时年龄增长逐渐降低。例如，对携带致病基因突变的老年女性，应告知其相应年龄发病风险和预防效果。因此，建议患者在指南推荐年龄及时进行预防性手术治疗。 ⑵ 病情评估：术前应完善CA125及盆腔B超，对于术前存在子宫附件占位性病变或CA125升高的患者，应告知可能根据术中快速冷冻切片病理学检查结果，改变手术方式和范围。同时，因预防性手术取材要求，应提前与病理科沟通，以免术中快速冷冻切片病理学检查影响后续石蜡包埋组织取材质量。 ⑶ 术前告知： ① 替代治疗，尽管预防性双附件切除是目前最有效的降低卵巢癌发病的手段，术前仍需告知其他收效甚微的替代治疗，如密切筛查、药物治疗; ② 不良影响，预防性双附件切除术可直接导致绝经和不育，术前应告知患者绝经所带来的包括骨密度、心血管功能、性生活质量等不良后果，同时，对于仍有生育意愿但短期内不进行生育的患者，可考虑行胚胎冻存、辅助生殖等技术完成生育; ③ 扩大手术，应告知患者术中或术后意外发现卵巢癌的可能，需术中扩大手术范围或二次补充手术。 2. RRSO手术途径 开腹或腹腔镜手术均可，首选腹腔镜手术，有利于全面探查盆腔和腹腔情况。 3. RRSO手术过程 3.1 全面探查   ① 探查上腹部、肠管表面、网膜、阑尾及盆腔脏器; ② 对任何可疑异常的腹腔内病灶进行活检; ③ 收集腹腔冲洗液。 3.2 […]

妇科肿瘤并不是发病率最高的癌症，但对女性十分致命——早期往往没有症状，一旦发现就是中晚期，手术后容易复发。 –01– 卵巢癌 妇科三大恶性肿瘤之中，卵巢癌的病死率位居首位，严重威胁女性的健康。卵巢癌病因尚不明确，可能与遗传、生育、生殖内分泌等多种因素有关。 上皮性卵巢癌、输卵管癌和腹膜癌的5个主要亚型和其所占比例以及不同卵巢癌病理类型基因改变特点有所不同： –02– 子宫内膜癌 子宫内膜癌是常见的妇科恶性肿瘤之一，发病率逐年上升。风险因素包括高体重指数（BMI）、糖尿病、代谢综合征、雌激素治疗、不孕、初潮早、绝经晚、林奇综合征、Cowden综合征、聚合酶校正相关息肉综合征（PPAP）等。 80%的子宫内膜癌患者诊断时为早期，肿瘤局限在子宫体内，其5年生存率大于95%，如有局部扩散或远处转移，则5年生存率分别降至68%或17%。 67%~91%的子宫内膜癌患者中存在至少一个可能提示美国FDA批准药物或临床试验阶段药物靶点的基因变异。 –03– 宫颈癌 宫颈癌虽然是全球女性第四大癌症，但相比其他癌种，它是目前唯一一个病因明确、预防手段针对性强且效果明显的癌症。 约15%～61%的宫颈癌患者在完成初始治疗的2年内发生转移或复发，约5%的患者初诊时为国际妇产科联盟(FIGO)分期Ⅳ期。 靶向、免疫治疗近年在宫颈癌中陆续有相应的获批药物。 靶向治疗和免疫治疗药物的发展，大大改善了妇科肿瘤患者的预后。但这些药物的应用与特定的分子突变信息相关。因此，只有筛选出相应的人群进行精准用药，才可能取得相应的疗效。 那么，哪些基因可用于妇科肿瘤的诊疗？美国国立综合癌症网络（NCCN）或国内专家共识推荐哪些基因检测呢？ 靶向治疗需要关注哪些基因突变？ NCCN指南推荐宫颈癌、子宫内膜癌、卵巢癌患者均进行NTRK融合基因检测，指导拉罗替尼、恩曲替尼治疗。 在子宫内膜癌患者中，对于III/IV期或复发性浆液性癌，NCCN指南推荐HER2基因检测，指导曲妥珠单抗治疗。 在卵巢癌中，靶向治疗相关基因相对较多。NCCN指南推荐还推荐BRAF V600E突变检测以及BRCA1/2基因检测，分别指导达拉非尼+曲美替尼或奥拉帕利/尼拉帕利治疗。同时HRD也写入了NCCN指南，提出即使使用过贝伐珠单抗的Ⅱ-Ⅳ期一线化疗CR/PR患者，若BRCA1/2结果为阴性或未知而HRD阳性，推荐奥拉帕利+贝伐珠单抗维持治疗；三线及以上化疗后系统治疗：HRD阳性可考虑尼拉帕利单药治疗。 为什么HRD检测在卵巢癌中非常重要？ 同源重组修复缺陷（HRD）是一种基因组不稳定的状态。HRD检测可以使卵巢癌患者PARP抑制剂敏感人群从占20%左右的BRCA突变人群扩大到占50%左右的HRD阳性人群。 PARP抑制剂是目前最新的可用于卵巢癌维持治疗的靶向药物，是维持治疗时代标准治疗方式，可显著延长新诊断卵巢癌患者的无进展生存期。 HRD还存在于多种恶性肿瘤中，乳腺癌、胰腺癌、前列腺癌发生率为12-13%。 免疫治疗需要关注哪些基因突变？ 免疫治疗生物标志物MSI/MMR、TMB在卵巢癌、子宫内膜癌和宫颈癌中均进行了推荐检测，但是在不同癌种中推荐药物有所不同。 1. MSI/MMR 指导药物：Dostarlimab-gxly、帕博利珠单抗（卵巢癌），Dostarlimab-gxly、Avelumab（子宫内膜癌），帕博利珠单抗（宫颈癌） 2. TMB 指导药物：帕博利珠单抗（TMB≥10mut/Mb） 在宫颈癌中，NCCN指南还推荐PD-L1表达检测用于指导宫颈癌患者免疫治疗。指导帕博利珠单抗或纳武利尤单抗单抗治疗。 妇科肿瘤会遗传吗？遗传需要关注哪些基因突变？ 对于宫颈癌来说，其病因是HPV的持续感染，目前暂无相关易感基因的报道，因此不考虑遗传性。 针对卵巢癌和子宫内膜癌，均已有相关的易感基因报道。 子宫内膜癌相关的遗传综合征有林奇综合征、Cowden综合征（由PTEN基因胚系突变引起）和PPAP（由POLE和POLD1基因胚系突变引起），人群发生率分别为3.0%~5.0%、0.1%和 0.1%~0.4%。NCCN指南推荐通过MMR/MSI状态检测对子宫内膜癌患者进行林奇综合征筛查，对dMMR或MSI-H患者进行林奇综合征相关标本可为活检、刮宫或手术切除的肿瘤标本，术前标本（活检或刮宫）和手术切除肿瘤标本的MMR/MSI状态检测结果高度一致。 卵巢癌相关的遗传综合征有遗传性乳腺癌卵巢癌综合征（由BRCA1/2基因、HR相关基因胚系突变引起）、林奇综合征（MMR相关基因胚系突变引起）及其他肿瘤综合征伴发遗传性卵巢癌（例如STK11基因胚系突变引起）等，10%-15%的卵巢癌（包括输卵管癌和腹膜癌）与遗传因素有关。 基因检测在妇科肿瘤中还有哪些应用？ 在子宫内膜癌中，基因检测还可以用于其分子分型，指导预后及复发风险评估。在《子宫内膜癌分子检测中国专家共识（2021年版）》中，推荐对所有确诊的子宫内膜癌患者进行分子分型。美国NCCN指南、欧洲妇科肿瘤学会-欧洲放射肿瘤学学会-欧洲病理学会 (ESGO-ESTRO-ESP)以及国际《FIGO 2018妇癌报告》都推荐子宫内膜癌患者进行TCGA分子分型。 推荐结合POLE基因核酸外切酶结构域突变状态、MMR/MSI状态和p53状态进行综合判定来明确4种亚型分型。其中POLE突变型的预后最好，其次是低拷贝数变异型、MSI-H型，高拷贝数变异型的预后最差。 参考资料： 1.子宫内膜癌分子检测中国专家共识（2021年版） 2.中国家族遗传性肿瘤临床诊疗专家共识（2021 年版）—家族遗传性卵巢癌 3.NCCN Guidelines Version 1.2022 Cervical […]

卵巢癌是病死率最高的妇科恶性肿瘤，70%的卵巢癌患者就诊时已是临床晚期[1]。新诊断卵巢癌初始治疗模式为肿瘤细胞减灭术和以铂类药物为基础的联合化疗。近年来，随着靶向、免疫治疗时代的到来，肿瘤治疗领域也迎来巨变。多腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）抑制剂的问世为卵巢癌的治疗带来了重大变革，一系列高级别循证医学证据表明在初始治疗或铂敏感复发治疗获得完全缓解（CR）和部分缓解（PR）后应用PARP抑制剂可显著延长卵巢癌患者的无进展生存（PFS）时间，PARP抑制剂维持治疗改变了卵巢癌的治疗模式[1]。“谱新章、愈芳华——第二届女性肿瘤峰会”现场，医学界肿瘤频道特邀复旦大学附属肿瘤医院妇瘤科主任吴小华教授畅谈卵巢癌领域最新进展与探索，促进我国女性肿瘤治疗的健康发展。 “三个70%”，困扰着卵巢癌患者的魔咒 70%的卵巢癌患者就诊时已是晚期；虽然大多数患者经过初始治疗可获得临床缓解，但70%的初治患者接受标准治疗后仍可能在2-3年内复发；卵巢癌患者的五年生存率约为30％，即5年后70%的患者面临死亡风险。这三个70%像魔咒一样困扰着卵巢癌患者。 对此，吴小华教授坦言：“当前，手术治疗依然是卵巢癌患者治疗周期中的重要一环，此后进行的化疗以及维持治疗都建立在R0切除的基础上，R0切除是实现治愈且延长生存期的重要治疗手段。目前为止，前瞻性和回顾性研究证实，R0切除比R1切除的总生存率提高了约1.7倍，比R2切除的总生存率提高了约4倍。任何程度的残留均不利于生存，且更快复发，即使在复发卵巢癌患者中，达到R0的二次减瘤术也能带来显著总生存获益。” 只有达到R0切除的标准，患者才能实现最大的生存获益。吴小华教授表示，目前，随着术前评估的进步以及医生手术技巧的提高，我国卵巢癌R0切除能够达到60%。希望相关部门能加强妇科肿瘤医生的人才建设，提高医生的手术技巧，让更多的患者实现R0切除，为后续的化疗、靶向治疗提供坚实基础。 PARP抑制剂 ，妇科肿瘤的首个靶向药大放异彩 PARP抑制剂是在同源重组基因缺陷（HRD）基础上通过“合成致死”效应发挥抗肿瘤作用的靶向药物，它的问世改变了卵巢癌的治疗模式，使维持治疗成为卵巢癌全程管理的重要组成部分，具有里程碑式的意义[1]。近年来PARP抑制剂已广泛应用于临床，手术+化疗±贝伐珠单抗和PARPi维持治疗已成为一线治疗。 “过去，我们治疗手段是化疗和贝伐珠单抗，但它们只能提高患者的PFS，不能提高总生存期，2014年全球首个PARP抑制剂奥拉帕利上市，重塑了卵巢癌的治疗格局，改变了卵巢癌全程管理的治疗模式，从过去的手术+化疗变成了手术+化疗+维持治疗的模式，可以说开启卵巢癌维持治疗新时代。”吴小华教授说道。 随着奥拉帕利的上市，近年来，PARP抑制剂作为一线维持治疗药物完成了多项Ⅲ期临床随机对照试验，疗效显著，已成为部分卵巢癌患者一线维持治疗的最佳选择。目前，获FDA批准的PARP抑制剂主要有奥拉帕利、尼拉帕利、Rucaparib等。国内获批卵巢癌维持治疗适应证的PARP抑制剂有奥拉帕利、尼拉帕利和氟唑帕利。其中根据中国抗癌协会妇科肿瘤专业委员会（CGCS）2021年版指南，奥拉帕利和尼拉帕利被批准用于卵巢癌一线维持治疗Ⅰ类推荐[2]。面对众多PARP抑制剂不断涌现的今天，吴小华教授表示，如何选择药物，如何合理地将药物应用到临床是目前值得考虑的问题。 超7年OS获益，PARP抑制剂书写卵巢癌患者“长生存”奇迹 面对较高的死亡风险，延长卵巢癌患者的生存成为当前困扰妇科医生的难题。在2022 欧洲肿瘤内科学会年会上，SOLO-1研究[3]7年超长随访数据得以公布，为推迟肿瘤复发、延长患者生存并提升治愈可能带来了新的曙光。 吴小华教授介绍，在SOLO-1研究随访7年的OS结果中。中位随访时间达到88.9个月，安慰剂组后线交叉率为44.3%。奥拉帕利组5年与7年分别仍有51.2%和45.3%的患者未接受后续治疗，至第一次后续治疗或死亡的中位时间（TFST）的HR为0.37。奥拉帕利组7年总生存率提升超20%，具有临床获益，总生存（OS）HR为0.55，治疗降低总死亡风险45%。此外，奥拉帕利长期安全性良好，未观察到新的安全信号。 可以看到，SOLO-1研究随访7年的OS结果为新诊断BRCA突变晚期卵巢癌维持治疗提供了更加详实的证据，有望进一步改变卵巢癌治疗的临床实践。 前路漫漫，卵巢癌联合方案及克服耐药仍需探索 卵巢癌是严重威胁女性生命健康的隐形杀手，在基于精准医疗发展的基础上，我们取得了很多进展与突破，但依然有很多值得去研究的方面。 吴小华教授认为，基于PARP抑制剂的联合用药具有很大优势。“药物就是一个双刃剑，联合使用不等同于‘叠加使用’，联合增效可以实现在药物疗效上实现1+1>2的效果。在药物安全性上，不增加新的安全信号应当是联合治疗的追求。目前，关于全身联合治疗及局部联合治疗等方案已有相关研究正在开展之中，在全身联合治疗中，如PARP抑制剂联合免疫或靶向治疗、化疗、抗血管治疗药物等相关探索；在局部联合治疗中，PARP抑制剂联合放疗，腹腔热灌注化疗（HIPEC）等局部治疗手段也在进行相关探索。 “卵巢癌患者的最后经历了铂耐药复发性，这是我们妇瘤科医生的一个痛点、难点，也是我们临床研究的一个热点。未来，抗体偶联药物（ADC）类药物或许能够带来一些突破，同时也期待新的靶向药物或组合药物来克服这一难题。”吴小华教授介绍。当前，PARP抑制剂耐药后的治疗方案，PARP抑制剂后PARP抑制剂的使用，以及联合治疗顺序和方式，治疗时机和治疗时长等都在探索之中。   专家简介   吴小华 教授 复旦大学附属肿瘤医院妇瘤科主任、主任医师、教授、博导     

如果把抗癌药物比喻成肿瘤患者的“战斗伙伴”，靶向药物是大概是个拿着地图又能打的武者——不但能识别肿瘤特异产生的抗原、结构，还能通过与之高亲和性结合、调节其激活状态，从而干预相关的信号通路，抑制癌症发生发展。但是，能看懂地图的“靶向分子”不少，同时会武功（即能调控而成为药物）的却屈指可数。如何解决它们的战斗力问题？抗体药物偶联物（Antibody Drug Conjugate，“ADC”）应运而生——将细胞毒性药物安装在特异性单克隆抗体上，实现定向杀伤肿瘤细胞。 “魔法子弹”ADC ADC药物的组成结构包括三个部分，高特异性和高亲和力的抗体、高稳定性的连接头、高效的小分子细胞毒药物。理想的 ADC 药物应该能够在血液循环中保持稳定，准确地达到治疗靶点，并最终在靶点（如癌细胞）附近释放细胞毒性药物起到杀伤癌细胞的作用。因此ADC药物的设计理念虽然由来已久，但因其要求能够“定点定时”、见到“敌人”时才开枪，第一个药物的上市一直到2000年才得以实现。目前，全球共上市了15款ADC药物，涉及多个病种，最近一款也是2022年唯一一款ADC药物是针对叶酸受体α（Folate receptor alpha, FRα）阳性患者的Elahere。 一波三折的Elahere Mirvetuximab soravtansine（商品名：Elahere，研究代号IMGN853）是细胞毒性药物DM4与人源化的抗FRα单克隆抗体，通过可切割linker连接而构成的ADC药物。，FRα高表达于实体瘤，比如间皮瘤（72%-100%），三阴性乳腺癌（35%-68%），卵巢癌（76%-89%），非小细胞肺癌（14%-74%），参与肿瘤的浸润、转移、进展，成为肿瘤治疗有吸引力的靶点。 2015年，美国FDA授予Elahere用于卵巢癌患者治疗的孤儿药物资格。2018年6月，FDA授予该ADC药物快速通道。但故事发生了转折，Elahere的第一个III期临床FORWARD I研究未达到主要终点。由于显示出了有效性，和FDA协商后，两项新III期临床研究被批准开展，即SORAYA研究和MIRASOL 研究，主要针对铂抵抗、高表达FRα的卵巢癌患者。 Elahere获批情况 2022年11月14日，美国食品药品监督管理局（FDA）加速批准了Elahere的上市，用于治疗FRα阳性且既往接受过1-3线全身治疗方案的铂耐药卵巢上皮性癌、输卵管癌或原发腹膜癌的成年患者。与之同时获批的还有其伴随诊断试剂盒。 Elahere的获批正是基于SORAYA研究（也被称为Study 0417）。该研究是一项单臂研究，入组106名铂耐药卵巢癌患者，患者入选标准是FRα高表达、先前已接受过1-3线治疗方案且至少接受过一线含贝伐珠单抗治疗的铂耐药卵巢癌、输卵管癌或原发腹膜癌患者。研究者评估的客观缓解率ORR为31.7%，包括5例完全缓解（CR）。中位缓解持续时间DOR为6.9个月。几乎所有复发性卵巢癌患者最终都会产生铂耐药，但铂耐药复发性卵巢癌尚未有最佳的治疗方案，患者预后差。自2014年以来美国FDA没有批准用于该适应症的新疗法，因此Elahere的表现算得上是卵巢癌治疗领域的巨大突破，为铂耐药卵巢癌患者带来了新的希望。 患者使用Elahere的缓解情况。图片来自Matulonis UA, Lorusso D,, Oaknin A, Pignata S, Dean A, Denys H, Colombo N, Van Gorp T, Konner JA, Marin MR, Harter P, Murphy CG, Wang J, Noble E, Esteves B, Method M, Coleman RL. […]

卵巢癌是女性生殖系统恶性程度较高的常见肿瘤，其死亡率居妇科肿瘤的首位。 高级别浆液卵巢癌是常见的卵巢癌，侵袭性较强，肿瘤发展较快，而且大部分患者就诊的时候就已经是晚期，因此预后较差。但也有一半的患者在诊断后存活超过5年，跨过5年就被称为“临床治愈”。 那么能够“临床治愈”的长期幸存者的肿瘤有什么独特特征吗？是不是可以根据基因突变情况来判断患者能否被“临床治愈”？ 来自彼得·麦卡勒姆癌症中心的研究人员Dale W.Garsed等人开展了一项研究来回答长期幸存的卵巢癌患者到底有什么特别之处。 研究成果在《nature genetics》杂志上发表，标题为“The genomic and immune landscape of long-term survivors of high-grade serous ovarian cancer”。 研究者通过使用全基因组测序、转录组和甲基组分析等手段研究60例在诊断后存活超过10年的晚期卵巢癌患者的临床和组织学数据，同时对比了34名短期幸存者(存活小于2年)和32名中期幸存者(存活大于等于2年但短于10年)的数据。 那么，这部分存活超过10年的晚期卵巢癌患者到底有什么特殊的地方？他们和存活时间较短的患者是不是可以提前进行区分，然后进行不同的个性化治疗？ –01– 临床特征：有预后不良因素，但超过50%患者没有复发 存活超过10年的晚期卵巢癌患者组别中72%(43/60)在初次手术结束时体内还遗留有肿瘤，而这也是一个公认的不良预后因素。 但，其中有超过一半的人没有疾病复发(51%，22/43)，这也表明这部分患者对初次治疗有着特殊的反应。 –02– 分子特征：同源重组基因多个发生突变 研究者用了全基因组测序、RNA测序和甲基化对长期幸存者、中期生存及短期生存患者进行分析。发现了几个特别值得关注的地方。 1. 同源重组基因突变率和存活时间相关 长期幸存者(76.7%，46/60)和中期生存者(78.1%，25/32)的种系和体细胞同源重组突变率相似，且高于短期存活者(38.2%，13/34)。 具体哪些基因突变呢？其中就包括BRCA1、BRCA2、BRIP1、PALB2和RAD51C的种系突变，BRCA1、BRCA2、ATM、CDK12、PTEN、RAD51B、RAD51C和RAD51D的体细胞突变以及BRCA1和RAD51C的启动子甲基化（图1a）。 各生存组中同源重组修复通路基因改变及CCNE1基因扩增患者比例 2. CCNE1基因扩增在短期生存者中更为普遍，并且与BRCA1基因突变在很大程度上相互排斥。 CCNE1扩增此前被认为是与原发性铂类化疗耐药相关的公认预后不良标志物。不过意外的发现6名长期幸存者的肿瘤显示CCNE1扩增(图1b)。但与短期生存者相比，长期幸存者的免疫细胞亚群显示，CCNE1扩增的肿瘤组织中富集有活化的T细胞，这有可能是携带CCNE1扩增但获得了长期生存的原因。 顶部的条形表示每个患者所列基因的改变数量 3. 多个基因同时发生突变和存活时间相关 在发生3个或更多的DNA修复基因突变的患者中，长期存活者比例最高(28.3%，17/60)。肿瘤中出现3个或3个以上DNA修复基因改变的患者的OS(中位OS 11.2年)较2个(中位OS 5.8年)、1个(中位OS 8.6年)或无DNA修复基因改变的患者(中位OS, 2.2年，图1d)。 例如一名长期存活患者，无进展生存期大于了11年，这位患者就携带3个同源重组途径基因改变：种系RAD51C错义突变，BRCA1和BRIP1的体细胞结构变异，brca2型(0.68)和BRCA1型(0.27)。 DNA修复途径发生个数的无进展生存期(PFS)和OS的结果 –03– 复发患者长期生存的长串密码 在长期幸存者中合并体细胞改变率为30%(18/60)。BRCA1/2逆转突变通常会导致获得性治疗耐药性。 这里有两个患者非常具有代表性。 患者一：在经历了13.5年的无病缓解后病情迅速进展，18个月后死亡。原发肿瘤中发现了RB1的大量缺失。但是复发后缺乏，患者对随后的化疗反应持续时间相对较短(图2c,d)。 患者二：在初次和复发样本中存在两种不同的RB1缺失(图2d)，尽管发生脑转移，但在最后一次随访(>10年)时仍然存活。 这两个案例可以证明RB1和BRCA1突变的共同发生与良好的反应和结果相关。 匹配的原发性和复发性HGSC在4个长期幸存者的基因组分析 另外，有两个案例的情况分别说明CXCL9、CXCL10和CXCL11的扩增和C2/免疫反应分子亚型是预后较好的，能在一定程度上控制肿瘤生长。同时复发代表了一种治疗耐药克隆，其特征与较差的结果相关，如果患者接受手术切除，也可以获得实质性的临床益处。 […]

  卵巢癌、宫颈癌和子宫内膜癌被称为三大妇科恶性肿瘤，严重危害女性健康。其中，卵巢癌的发病率居于第三位，而死亡率居首位，被称为“妇癌之王”。 由于卵巢癌发病隐匿，筛查手段有限，超七成患者发现时已是晚期，死亡率高。但随着治疗手段的更新、人们健康意识的增强，攻坚卵巢癌之路一直在向前推进。   今天，我们来讲一下卵巢癌基因检测的事情。   1.卵巢癌患者为什么要做基因检测？ 首先，可以帮助卵巢癌患者及其一级亲属评估遗传风险，有助于提前制定预防策略； 其次，进行BRCA1/2基因等分子检测有利于选择精准化或个体化的治疗，包括PARP抑制剂、免疫治疗以及其他的治疗； 最后，检测出某些基因突变者也可以有利于参加适合临床试验。   2.什么是BRCA和HRD？ HRD全称同源重组修复缺陷，如果肿瘤细胞为HRD阳性状态，也就是说肿瘤细胞中的DNA双链无法修复，这种情况下再使用PARP抑制剂阻断DNA单链修复，会形成“合成致死”效应，导致肿瘤细胞死亡。   3.哪些人需要做基因检测？检测什么? 什么时候检测？ 为评估遗传风险，卵巢癌患者及其一级亲属建议采集外周血进行遗传风险相关的胚系基因检测，包括BRCA1/2基因，HRR基因等，有助于提前制定预防策略。 初治卵巢癌患者： 国内外权威指南一致推荐所有卵巢癌患者在初次病理确诊时须采集肿瘤组织进行BRCA1/2检测。   在没有BRCA1/2突变的情况下，HRD状态可能提供有关PARP抑制剂治疗获益程度的信息，有条件的患者同时进行HRD检测。 铂敏感复发的卵巢癌患者：   无论有无基因突变均可在化疗结束后，经主诊医生评估选择PARP抑制剂或抗血管生成药物进行维持治疗。   对于化疗不耐受或化疗过敏的患者，在复发时对最近可用的肿瘤组织进行BRCA1/2基因，HRD等分子检测有利于选择个体化的治疗，包括PARP抑制剂、免疫治疗以及其他的治疗等。 铂耐药复发的卵巢癌患者： 在复发时对最近可用的肿瘤组织进行BRCA1/2基因，HRD等分子检测有利于选择个体化的治疗，包括PARP抑制剂、免疫治疗以及其他的治疗等。   检测出某些基因突变者也可以有利于参加适合临床试验。     4.基因检测用什么样本？ 遗传咨询为目的患者： 为评估遗传风险，卵巢癌患者及其一级亲属建议采集外周血进行遗传风险相关的胚系基因检测，包括BRCA1/2基因。 治疗选择为目的患者： 建议使用肿瘤组织检测BRCA体系突变和HRD及其他基因突变，通常需要外周血验证是否为胚系突变，是否有遗传风险。 肿瘤组织，可以使用手术或穿刺获得。   肿瘤组织检测可同时获得胚系及体系BRCA1/2基因突变信息，肿瘤组织检测与血液检测相比能够识别出更多的从PARP抑制剂治疗中受益的患者，如果在治疗过程中没有进行肿瘤组织检测，那么大约7％的体系BRCA突变患者会被遗漏。   5.怎么看基因检测报告？ 以BRCA基因检测报告为例。 突变类型：基因检测报告中会根据基因突变强度分为五级。   如果突变类型为4级突变（可疑致病突变）和5级突变（致病突变），就是常说的BRCA突变，与患者预后和PARP抑制剂的疗效具有强相关性，可能从PARP抑制剂获益。   6.基因检测阳性意味着什么？怎么指导后续治疗？ BRCA基因突变阳性的卵巢癌患者对以铂类药物为基础的化疗较未突变者有更高反应率。   BRCA1/2基因突变阳性的肿瘤应用PARP抑制剂后获益更显著，有助于选择合适的PARP抑制剂。 HRD阳性患者与HRD阴性患者相比，对铂类以及PARP抑制剂有更好的响应。 如最新研究显示，在HRD阳性的卵巢癌中，奥拉帕利联合贝伐珠单抗治疗可以延长无进展疾病生存期达到37.2个月，是HRD肿瘤治疗史上最长无进展疾病生存期，同时，将卵巢癌一线维持治疗的优势获益人群从20%提高到50%。尼拉帕利在 HRD 人群的疗效优于 […]

在所有的妇科肿瘤中，卵巢癌是最棘手的癌症之一，其病死率居妇科恶性肿瘤之首，且发病隐匿。 由于卵巢位于盆腔深部，早期病变不易发现，70%的卵巢癌被发现时已经是晚期，70%的卵巢癌患者术后会在2-3年内复发。 因此，卵巢癌治疗效果欠佳，对女性健康造成了极大地威胁。 BRCA基因检测临床意义 1. BRCA1/2基因突变遗传易感性筛查：15%~22%的卵巢癌是由BRCA1/2基因突变导致的。   2. BRCA1/2基因突变指导铂类化疗：携带BRCA1/2基因突变的卵巢癌患者在接受铂类药物治疗后获益更显著，具有更高的总生存率和无进展生存率。   3. BRCA1/2基因突变指导PARP抑制剂疗效：BRCA1/2有害突变提示PARP抑制剂获益较高。   4. BRCA1/2基因突变指导卵巢癌预后：BRCA1/2基因突变状态是一个指示患者预后好的重要因子。 近日，血液检测BRCA1甲基化被发现或可作为上皮性卵巢癌辅助诊断的指标。 文章标题为：“Evaluation of promoter hypermethylation of tumor suppressor gene BRCA1 in epithelial ovarian cancer”，结果显示：BRCA1基因在上皮性卵巢癌患者中发生显著高甲基化，或可成为一种无创诊断工具。同时，还发现上皮卵巢表观基因组可能受到饮食营养的影响。 研究纳入了30例上皮性卵巢癌患者成年女性病例和30例临床正常健康女性对照，所有病例均为经组织病理学检查证实的新诊断、未治疗的上皮性卵巢癌患者。同时患有其他部位癌症或因上皮性卵巢癌而接受化疗或放疗的受试者被排除在研究之外。此外，第一亲属中有家族性卵巢癌或乳腺癌病史的受试者不包括在对照组中。 30例中，粘液腺癌17例(56.7%)，浆液腺癌和乳头状癌各6例(20%)，卵巢癌透明细胞腺癌变种1例(3.3%)。 表1.入组样本情况 研究者抽取了30例上皮性卵巢癌（EOC）成年女性病例和30例临床正常健康女性5ml血液样本检测BRCA1基因启动子甲基化状态。同时测定血清CA125、叶酸、维生素B12含量。 在本研究中，III期病例最多(56.7%)，其次是I期(20%)、IV期(16.7%)和II期(6.7%)。与对照组相比，EOC患者血清中BRCA1启动子甲基化显著升高(P<0.0001)。 BRCA1基因甲基化对EOC诊断的敏感性为70%，特异性为100%。该基因阳性预测值为100%，阴性预测值为76.92%（表2）。 表2.BRCA1基因启动子高甲基化的诊断意义 血清和组织中BRCA1基因甲基化频率分别为21(70%)和22(73.3%)。从血清和组织中分离出的BRCA1基因的甲基化频率与肿瘤组织学分级有统计学意义上的相关性（表3）。 表3.BRCA1基因甲基化状态与上皮性卵巢癌病例基线特征的相关性 CA125水平、维生素B12和叶酸水平在EOC组与对照组之间差异有统计学意义。所有的生化参数都被发现与BRCA1甲基化相匹配（表5）。 表5.BRCA1甲基化阳性和甲基化阴性患者血清ca125水平 DNA甲基化作为临床生物标志物与基于蛋白质的生物标记物相比，DNA甲基化可以很容易地通过聚合酶链式反应(PCR)的方法检测。研究者重点研究了BRCA1基因。在卵巢癌患者血清中检测BRCA1高甲基化可能是早期诊断和预测患者对标准治疗反应的一种微创方法。 研究EOC患者肿瘤标志物及血清生化指标ca125、维生素B12、叶酸水平与EOC患者肿瘤抑制基因brca1甲基化状态的相关性结果显示与正常对照组相比，EOC患者血清CA125水平显著升高(P<0.0001)。晚期(III、IV期)患者CA125水平较早期(I、II期)患者升高，但差异无统计学意义(P=0.1)。同样，肿瘤分级与血清CA125水平无明显关系。 癌症细胞中膳食化合物的表观遗传能力对癌症预防具有重要意义。越来越多的证据表明，食物和膳食补充剂中的某些成分可以影响表观基因组，并最终影响个体患癌症的风险。在过去的几年里，人们越来越担心叶酸补充剂实际上会增加患癌症的风险。结合两项挪威随机对照临床试验和试验后随访的分析表明，在服用叶酸降低同型半胱氨酸作为心血管事件二级预防的患者中，癌症发病率增加。Collin等研究表明，维生素B12和叶酸与前列腺癌风险增加有关。在研究中，EOC患者的血清维生素B12水平明显高于对照组。大多数研究表明，在大量的流行病学研究中，叶酸的饮食摄入与恶性肿瘤的风险之间存在负相关。研究结果为膳食营养可能影响卵巢癌表观基因组提供了初步证据。已知的表观遗传改变是可逆的，如果发生在癌症发展的早期，饮食干预可能为癌症预防提供有利的途径。 参考资料： 1.DOI: 10.4103/jcrt.JCRT_390_20 2.基于下一代测序技术的BRCA1/2基因检测指南（2019版）

卵巢癌PARP抑制剂临床应用指南(2022版) 中华医学会妇科肿瘤学分会 通信作者： 孔北华 E-mail：kongbeihua@sdu.edu.cn； 刘继红 E-mail：liujh@sysucc.org.cn； 谢　幸 E-mail：xiex@zju.edu.cn； 马　丁 E-mail：dma@tjh.tjmu.edu.cn 卵巢癌是病死率最高的妇科恶性肿瘤，70%的卵巢癌患者就诊时已届临床晚期。新诊断卵巢癌初始治疗模式为肿瘤细胞减灭术和以铂类药物为基础的联合化疗。虽然大多数患者经过初始治疗可获得临床缓解，但仍有70%的患者在2～3年内复发，5年生存率一直徘徊在40%左右。   近年来，多腺苷二磷酸核糖聚合酶（poly ADP ribose polymerase，PARP）抑制剂的问世为卵巢癌的治疗带来了重大变革，系列高级别循证医学证据表明在初始治疗或铂敏感复发治疗获得完全缓解（complete response，CR）和部分缓解（partial response，PR）后应用PARP抑制剂可显著延长卵巢癌患者的无进展生存（progression-free survival，PFS）时间，PARP抑制剂维持治疗改变了卵巢癌的治疗模式。   近年来PARP抑制剂已广泛应用于临床，为规范此类药物的临床应用，2020年中华医学会妇科肿瘤学分会制定了《卵巢癌PARP抑制剂临床应用指南》（以下简称“原指南”），随着临床研究数据的更新和临床实践经验的积累，有必要对原指南进行修订，经中华医学会妇科肿瘤学分会编写组专家和常务委员充分讨论和投票表决，形成《卵巢癌PARP抑制剂临床应用指南（2022版）》（以下简称“本指南”）。 本指南采用中华医学会妇科肿瘤学分会推荐级别，见表1。 本指南中，卵巢癌包括输卵管癌和原发性腹膜癌。   本指南不涉及国内未上市的PARP抑制剂。   本指南临床研究中乳腺癌易感基因（breast cancer susceptibility gene，BRCA）突变为致病性或可能致病性突变。   1 PARP抑制剂及其作用机制 1963年Chambon等[1]首先发现了PARP，后经证实其参与单链DNA损伤后的修复过程。1980年Durkacz等[2]证明烟酰胺类似物可以抑制DNA修复，并可增强DNA损伤剂硫酸二甲酯的细胞毒性，提示其有可能作为增敏剂与细胞毒性药物联合用于肿瘤治疗。2005年Nature同期发表的2项研究首次证实了PARP抑制剂与BRCA1/2突变之间存在“合成致死”效应[3,4]。目前已知PARP家族包括17个成员，其中PARP1和PARP2主要通过碱基切除修复（base excision repair，BER）途径在DNA单链断裂（single strand break，SSB）修复中发挥重要作用。 PARP抑制剂经历了3次更新换代，第3代PARP抑制剂以复合物单晶结构为基础，具有活性高、选择性好等优点。多项研究表明晚期卵巢上皮性癌患者应用PARP抑制剂进行维持治疗获益显著。   1.1 作用机制 BRCA1/2基因是抑癌基因，在DNA损伤修复、细胞正常生长等方面均具有重要作用。该基因突变可抑制DNA损伤后正常修复能力，引起同源重组缺陷（homologous recombination deficiency，HRD），即BRCA功能缺失或其他同源重组相关基因发生突变或功能缺失，使双链断裂的DNA修复不能通过同源重组修复（homologous recombinant repair，HRR），最终导致癌变。PARP在DNA单链碱基切除、修复过程中发挥关键作用。在HRD肿瘤细胞中DNA双链无法修复，PARP抑制剂又阻断单链修复，从而形成“合成致死”效应，导致肿瘤细胞死亡。 PARP抑制剂对PARP的作用机制包括2个方面：①在PARP活性位点与烟酰胺腺嘌呤二核苷酸竞争，抑制多聚（ADP-核糖）聚合物形成；②结合到PARP1和/或PARP2的烟酰胺腺嘌呤二核苷酸结合口袋，造成构象异构，稳定DNA-PARP的可逆解离，使PARP保持对DNA的结合，这一过程被称为DNA-PARP复合物的“捕获（trapping）”，从而导致DNA-PARP复合物长期存在，抑制DNA后续修复过程[5]。越来越多的临床研究表明，PARP抑制剂的作用不仅限于BRCA突变或HRD阳性的卵巢癌患者，铂敏感的卵巢癌患者也可从中获益，其机制可能与PARP抑制剂的捕获作用有关。   1.2 药理学特性 不同PARP抑制剂的药理学特性有所不同，已获美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）、中国国家药品监督管理局（National […]

ImmunoGen宣布FDA已批准ELAHERE™（mirvetuximab soravtansine-gynx）用于治疗叶酸受体α（FRα）阳性、铂类耐药上皮卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌成年患者， 既往接受过一到三种全身治疗方案的人。 关于ELAHERE ELAHERE（mirvetuximab soravtansine-gynx）是一种同类首创的ADC，由叶酸受体α结合抗体、可切割接头和美登素有效载荷DM4组成，DM4是一种有效的微管蛋白抑制剂，旨在杀死靶向癌细胞。 我国每年死于卵巢癌的女性约为2.5万，居妇科恶性肿瘤之首。由于缺乏早期诊断手段，患者就诊时多为晚期，目前主要的治疗手段为争取彻底的减瘤术，然后进行6-8个疗程的含铂方案化疗，不幸的是，大多数患者最终会发展为铂类耐药性疾病，而ELAHERE是 FDA批准的第一个用于铂类耐药性疾病的ADC，ELAHERE的加速批准意味着卵巢癌治疗范式的巨大进步。 关于SORAYA试验 ELAHERE获得批准是基于关键SORAYA试验的客观缓解率（ORR）和反应持续时间（DOR）数据。继续批准可能取决于验证性试验中临床益处的验证和描述。 SORAYA试验是一项单臂研究，涉及106名铂类耐药性卵巢癌患者，其肿瘤表达高水平的FRα，并且之前接受过一到三种全身治疗方案，其中包括贝伐珠单抗。这些患者接受了至少一剂 ELAHERE（6 mg/kg 调整理想体重 （AIBW），每 3 周静脉注射一次）。确认的ORR为31.7%（95%CI：22.9，41.6），包括五例完全缓解（CR）。经研究者评估，中位DOR为6.9个月（95%CI：5.6，9.7）。 在安全性方面，最常见的不良反应（大于或等于20%的患者），包括实验室异常，包括视力障碍，疲劳，天冬氨酸氨基转移酶升高，恶心，丙氨酸氨基转移酶升高，角膜病，腹痛，淋巴细胞减少，周围神经病变，腹泻，白蛋白减少，便秘，碱性磷酸酶升高，干眼症，镁减少，白细胞减少，中性粒细胞减少和血红蛋白减少。 关于抗癌神药ADC 近年来ADC研发市场如火如荼，但是到底什么是ADC呢？ ADC即抗体偶联药物，是一类由单克隆抗体和小分子细胞毒性药物通过连接子偶联而成的新型生物治疗药物。其抗体部分与肿瘤细胞表面的靶向抗原结合，精准地将小分子细胞毒性药物递送至肿瘤部位，实现肿瘤特异性杀伤效果。 14款“生物导弹”福利汇总 自2000年美国食品药品监督管理局（FDA）批准第一个ADC MYLOTARG以来，迄今为止，全球已有14个ADC获得市场批准。此外，目前已有100多名ADC候选药物处于临床阶段。这种被称为“生物导弹”的新型抗癌药物，正在引领癌症靶向治疗的新时代。 1.Mylotarg Mylotarg（Gemtuzumab Ozogamicin）由辉瑞研发，是全球第一款上市的ADC。但上市后不久，因安全性问题于2010年6月宣布Mylotarg自主撤市。随后更新了临床证据，调整了规格，最终在2017年，Mylotarg通过将原来9mg/m2调整至3mg/m2，这款历经17年波折的ADC再次获得FDA审批上市。 Mylotarg的结构是通过可清除腙键作为可裂解型连接子将DNA裂解剂卡奇霉素与抗CD33 IgG4抗体偶联。该药被用于治疗新确诊的成人CD33阳性AML，也可用于2岁及以上复发或初始治疗无反应的CD33阳性AML患者，是首个可用于儿童患者的药物。 2.Adcetris Adcetris（brentuximab vedotin）由武田制药和Seattle Genetics联合开发，于2011年被FDA批准上市。其构成结构是由靶向CD30的嵌合抗体IgG1与微管蛋白抑制剂MMAE通过一种蛋白酶敏感连接子Vat-Cit偶联在一起。该药物主要适用于经典霍奇金淋巴瘤（HL）与间变性大细胞淋巴瘤（sALCL），在我国于2020年被NMPA批准用于治疗复发或难治性sALCL和CD30阳性HL患者，是第二款国内获批上市的ADC。 3.Kadcyla Kadcyla（Adptrastuzumab emtansine）由罗氏和ImmunoGen共同研发，于2013年2月22日被FDA批准用于HER2阳性转移性乳腺癌。Kadcyla由微管抑制剂DM1通过不可清除的硫醚键连接子与靶向HER2的人源化IgG1偶联，经过受体介导的内化被溶酶体溶解，使DM1降解产物在肿瘤细胞内释放致使细胞凋亡。2020年NMPA批准上市，成为国内第一款上市的ADC。 4.Besponsa Besponsa（Inotuzumab Ozogamicin）由辉瑞研发，用于治疗急性淋巴细胞白血病（ALL）。由于ALL是一种侵袭性高预后差的白血病，其作为孤儿药于2017年被FDA优先审批上市，同时目前也被我国批准上市。该药通过可清除的腙键将卡奇霉素与抗CD22 IgG4抗体偶联。其适用于成人复发或难治性前体B细胞ALL，为既往难以治疗的复发或难治性B细胞ALL提供了新的治疗方式。 5.Lumoxiti Lumoxiti（Moxetumomab pasudotox）由阿斯利康研发，于2018年9月由FDA批准用于治疗复发或难治性毛细管白血病（HCL）的成年患者。HCL是一种罕见的淋巴细胞增殖性慢性白血病，进展缓慢但无法治愈。Lumoxiti由可切割的二肽连接子mc-VC-PABC偶联假单胞菌外毒素A的抗CD22免疫毒素。该药作为首个获批治疗HCL的药物标志着该疾病领域的重大进展。 6.Polivy Polivy（Polatuzumab Vedotin）由罗氏研发，是靶向CD76β的MMAE偶联药物，抗体为特意靶向B细胞表面的CD76β靶点，连接子为Vat-Cit。于2019年6月被FDA加速批准上市，用于治疗接受过2此前期治疗的复发性或难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤。临床试验证明联合苯达莫司汀+利妥昔单抗拥有良好的治疗效果。 7.Padcev Padcev（Enfortumab Vedotin）由Seagen与武田制药研发，于2019被FDA批准用于治疗晚期或转移性尿路上皮癌。该药物通过Vat-Cit将MMAE连接在靶向细胞表面蛋白Nectin-4的抗体上。Nectin-4在尿路上皮癌、乳腺癌、胃癌等多种肿瘤组织中高度表达，通过介导上皮间质转化，降低细胞的黏附作用，增强肿瘤的侵袭性。该药物对于晚期或转移性尿路上皮癌效果明显且不良反应可控。 8.Enhertu Enhertu（Trastuzumab Deruxtecan）由阿斯利康和日本第一三共联合开发的靶向HER2的抗体偶联药物，2019年被FDA批准用于HER2阳性乳腺癌的后线治疗，由于2021年扩展用于经曲妥珠单抗治疗的HER2阳性局部晚期或转移性胃癌和胃食管结合部（GEJ）腺癌患者。该药物由人源化抗HER2单克隆抗体通过稳定的可裂解四肽连接子与拓扑异构酶-I抑制剂（喜树碱类衍生物Dxd）连接组成。该药物在HER阳性、晚期胃或胃食管交界癌患者中，客观反应率明显高于常规化疗，总生存期较常规化疗更长。 9.Trodelvy Trodelvy（Sacituzumab Govitecan）由吉利德研发，于2020年被FDA批准用于治疗至少2种药物治疗无效的转移性或晚期三阴性乳腺癌。三阴乳腺癌指对雌激素受体、孕激素受体、HER2受体均呈阴性反应的乳腺癌，约占所有乳腺癌中的20%，其对于激素治疗与HER2靶向药物均无应答。该药物抗体靶向肿瘤相关钙信号转导2 […]

11月11日，GSK宣布撤回PARP抑制剂尼拉帕利二线治疗卵巢癌的部分适应症。早在今年9月，FDA撤回了尼拉帕利末线治疗卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌的适应症，同时撤回的还有奥拉帕利和卢卡帕利末线治疗卵巢癌的适应症。PARP抑制剂几近全军覆没，卵巢癌后线治疗又该何去何从呢？ 死亡率最高的妇科恶性肿瘤——卵巢癌 卵巢癌被称为“妇癌之王”，是女性生殖系统最常见的恶性肿瘤之一，虽其年发病率居女性生殖系统肿瘤第三位，但病死率居妇科恶性肿瘤之首。卵巢癌的治疗是全球公认的难题。一方面，由于缺乏早期筛查手段，且没有典型症状，大部分患者被确诊时已经达到晚期，给治疗带来挑战；另一方面，卵巢癌极易复发，经过标准的“肿瘤细胞减灭术+含铂化疗”疗法，依然有高达70%的患者会在3年内复发，且复发后的患者通常会不断复发，治疗也变得越来越困难。为了延缓复发，以往最常用的方法是持续化疗，然而长期化疗的毒性太大，患者通常无法耐受；靶向治疗方面，抗血管生成药物曾被寄予厚望，能够在卵巢癌的维持治疗中使复发时间延长，但却能未达到长期控制的目标。 PARP抑制剂与卵巢癌 BRCA是非常重要的抑癌基因，主要在DNA突变过程中其修复作用，BRCA基因突变与卵巢癌的发病高度相关。携带BRCA基因突变的人群，其卵巢终生患癌风险高达11%-39%，而普通人群的患癌危险性仅为1.3%。BRCA突变的卵巢癌患者存在同源重组修复功能缺陷，通过PARP抑制剂可以抑制肿瘤细胞DNA的修复，通过合成致死作用促进肿瘤细胞凋亡。 BRCA突变的卵巢癌患者存在同源重组修复功能缺陷，通过PARP抑制剂可以抑制肿瘤细胞DNA的修复，通过合成致死作用促进肿瘤细胞凋亡”，但能造成同源重组修复功能缺陷（HRD）的，除了BRCA还有许多其它因素。 近年来PARP抑制剂的出现，彻底颠覆了卵巢癌的传统治疗模式,并展现了迄今为止在卵巢癌患者中从未有过的获益。 目前，FDA已经批准了 3 种类型的 PARP 抑制剂用于卵巢癌的治疗：奥拉帕利 、尼拉帕利和卢卡帕利。  SOLO1 试验数据 (NCT01844986) 显示，奥拉帕利对铂类化疗完全或部分反应且具有胚系或体细胞BRCA突变的患者的一线维持治疗中位 PFS 为 56.0 个月。根据 PAOLA-1 试验数据 (NCT02477644)，奥拉帕利还与贝伐单抗联合用于化疗期间使用贝伐单抗且有反应且有 HRD 证据的患者，中位 PFS 为 37.2 个月。  PRIMA 研究 (NCT02655016) 所示，尼拉帕利作为一线铂类应答者的维持剂不仅在BRCA /HRD 人群中而且在同源重组修复正常 (HRP)/BRCA 野生型患者中也显示出益处。该试验招募了更多不同的患者群体，包括有残留疾病、IV 期疾病和接受过新辅助化疗的患者。对于整个人群，中位 PFS 为 13.8 个月，相对化疗降低了 38% 的进展或死亡风险，其中 HRP 人群的此类风险降低了 32%，BRCA突变人群的风险降低了 60%。尼拉帕利每天服用一次，而奥拉帕利每天服用两次，不良事件特征略有不同，血细胞减少更为显著。  NOVA 试验 (NCT01847274) 显示，在铂类敏感复发中，尼拉帕利也可延长中位 PFS。同样，在BRCA突变队列中发现最大的益处（21 个月vs 5.5 个月），其次是 […]

9月22日，阿斯利康与默沙东联合宣布，中国国家药品监督管理局批准其PARP抑制剂利普卓®（商品名：Lynparza，通用名：奥拉帕利片）一项新适应症：奥拉帕利联合贝伐珠单抗用于同源重组修复缺陷（HRD）阳性的晚期上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌成人患者在一线含铂化疗联合贝伐珠单抗治疗达到完全缓解或部分缓解后的维持治疗。     奥拉帕利是阿斯利康和默沙东开展肿瘤创新药物战略合作的重要成果。奥拉帕利于2018年8月首次在中国获批，用于铂敏感复发性卵巢癌患者的维持治疗，并于2019年12月再次在中国获批用于BRCA突变晚期卵巢癌一线维持治疗。2021年6月，奥拉帕利在中国获批首个前列腺癌适应症。   在鼓励医药创新及加速推进临床急需新药审批的政策支持下，奥拉帕利再次在中国获批晚期卵巢癌一线维持的新适应症。   此次获批是基于PAOLA-1 III期关键性试验结果。2022年欧洲肿瘤内科学会(ESMO)上公布了最新总生存期随访数据：尽管约50%的安慰剂联合贝伐珠单抗组患者在疾病进展后交叉接受了PARP抑制剂的治疗，奥拉帕利联合贝伐珠单抗维持治疗仍可为HRD阳性患者提供总生存期（OS）改善，5年存活患者比例高达65.5%，5年总生存率较安慰剂联合贝伐珠单抗组提高了17%，死亡风险降低了38%。   中国工程院院士马丁表示：“卵巢癌致死率高居我国妇科恶性肿瘤之首，PARP抑制剂的出现及其在卵巢癌一线维持治疗方案中的应用，为推迟复发、延长患者生存并提升治愈可能带来了新的曙光。在PAOLA-1临床试验中，奥拉帕利与贝伐珠单抗组合为HRD阳性患者提供了具有临床意义的总生存期（OS）改善，为一线维持治疗提供了新的选择。”   中华医学会妇科肿瘤学分会主任委员孔北华教授表示：“卵巢癌已经进入精准治疗时代，HRD检测（包括BRCA1/2突变）对新诊断晚期卵巢癌患者具有重要临床价值，为后续治疗方案的选择和预后判断提供了依据。奥拉帕利与贝伐珠单抗联合方案的获批上市为HRD阳性患者带来明确的生存获益，并进一步体现精准诊疗在卵巢癌领域的重要意义。”      

卵巢癌是死亡率最高的女性生殖系统恶性肿瘤，患者经手术+含铂化疗后复发率高一直是困扰临床的难题[1]。近年来，随着血管内皮生长因子（VEGF）抑制剂、多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）抑制剂等靶向药物取得的一系列积极成果，卵巢癌的一线治疗格局发生了巨大的变化——向“手术+含铂化疗+维持治疗”转变，显著降低了患者复发风险[2]。 近日，美国俄克拉荷马大学医学院妇产科教授Prof. Kathleen Moore在首届大湾区中外卵巢癌高峰论坛上以“卵巢癌一线治疗策略”为主题展开了精彩的学术报告，结合卵巢癌一线治疗前沿进展，探讨了卵巢癌一线治疗策略。现本文整理其主要内容，以飨读者。 优化一线治疗策略，提高卵巢癌治愈率 回顾卵巢癌20余年来的诊疗历程，长期以来，手术+含铂化疗是晚期卵巢癌一线治疗的标准疗法。卵巢癌多数是化疗敏感肿瘤，含铂化疗的治疗有效率尚可，但复发率非常高，达70%~80%[3]，而且患者一旦发生复发，就意味着失去了治愈的机会。因此，优化一线治疗策略，提高卵巢癌治愈率至关重要。 近年来，卵巢癌的一线治疗格局发生了巨大的变化，医生需要决策的内容也愈发精细和复杂。如：手术的方式、范围、时机何为最优？分子病理发挥着越来越重要的作用，应选择何种检测方式？VEGF抑制剂和PARP抑制剂取得的一系列积极结果影响了辅助药物的决策，应选择何种PARP抑制剂？是否联合VEGF抑制剂用药？这些都是需要医生仔细评估后制定决策的点。 医生应该明确，卵巢癌的治疗是向着越来越个体化的精准治疗发展。聚焦于药物辅助治疗的选择，临床研究是选择卵巢癌一线治疗药物的重要参考依据；手术并发症、手术结果、手术时机、基因组特征、FIGO分期、病理组织类型等也是应该考虑的重要因素[4]。 紫杉醇联合卡铂3周疗方案 Or 每周密集给药方案？ 紫杉醇联合卡铂3周疗方案一直是晚期卵巢癌的一线首选化疗方案。一项国际多中心的随机Ⅲ期试验（ICON8研究）对比了每周密集给药与3周给药方案的差别[3]，该试验共纳入了1566例患者，所有患者随机分为3组：标准给药方案组（n=522，卡铂AUC 5/6+紫杉醇175 mg/m2，均每3周1次）、紫杉醇密集给药的方案组（n=523，卡铂AUC 5/6，每3周1次+紫杉醇80 mg/m2，每周1次）和每周密集给药方案组（n=521，卡铂AUC 2，每周1次+紫杉醇80 mg/m2，每周1次），共化疗6个周期。 结果显示，与标准的卡铂联合紫杉醇3周化疗相比，周剂量密集化疗并没有延长患者无进展生存期（PFS）和总生存期（OS），从PFS生存曲线可以看到，三组患者的复发率均较高，约为75%（图1）。 图1：ICON8研究结果 是否联合贝伐珠单抗*为一线化疗后维持治疗方案？ GOG 218和ICON7两项Ⅲ期临床研究探讨了在一线治疗中贝伐珠单抗维持治疗的疗效和安全性（图2）[5-7]。这两项试验中，紫杉醇和卡铂化疗联合贝伐珠单抗+贝伐珠单抗维持治疗有一定的疗效，但是获益维持时间不长。 GOG 218研究实验组和对照组中位PFS分别为14.1个月和10.3个月，ICON7研究中位PFS分别为19.0个月和17.3个月。ICON7研究对总人群的OS分析显示，贝伐珠单抗未显示出延长OS的优势。因此不同地区对于贝伐珠单抗在晚期卵巢癌一线治疗中的临床价值看法并不一致，如何选择能够受益于贝伐珠单抗的患者值得思考。 图2：GOG 218和ICON7研究结果 PARP抑制剂带来显著获益，药物种类如何选择？ PARP抑制剂的出现给晚期卵巢癌的一线维持治疗带来了极大进展。自2018年一项奥拉帕利用于一线维持治疗晚期BRAC突变卵巢上皮癌的Ⅲ期临床试验（SOLO-1研究）公布了出色的阳性结果后[8]，多项PARP抑制剂用于卵巢癌一线治疗的研究陆续公布阳性结果，多款PARP抑制剂获批应用于临床。值得注意的是，不同分子亚型〔BRCA野生（BRCAwt）、BRCA突变（BRCAm），同源重组修复缺陷（HRd）、同源重组修复完整（HRp）〕卵巢癌对PARP抑制剂的反应不同。 SOLO-1研究是一项随机，双盲，安慰剂对照，多中心、Ⅲ期临床研究，评估了奥拉帕利（300mg Bid）对比安慰剂作为一线单药维持治疗在BRCAm的新诊断的高级别浆液性或子宫内膜样卵巢癌患者中的疗效和安全性。其5年随访数据显示，奥拉帕利显著改善患者PFS，奥拉帕利组的中位PFS值长达56个月，而安慰剂组仅为13.8个月，维持治疗组将PFS延长了42.2个月，奥拉帕利相比于安慰剂可以降低67%的疾病进展或死亡风险（HR=0.33）；奥拉帕利组2年PFS率和5年PFS率均提高一倍多，奥拉帕利与对照组的2年PFS率（维持治疗停止时）分别为74% vs 35%，5年PFS率分别为48% vs 21%[9]。 图3：SOLO-1研究5年随访PFS结果 对于PARP抑制剂一线治疗晚期卵巢癌的OS获益，目前尚存在一定争议，期待今年ESMO年会上SOLO-1研究公布的7年随访数据告诉我们答案。 PRIMA和PRIME研究则确证了尼拉帕利一线治疗卵巢癌的疗效[10-12]。PRIMA研究显示，尼拉帕利可降低BRCAm患者60%的疾病进展/死亡风险，BRCAwt/HRd人群50%的疾病进展/死亡风险，BRCAwt/HRp患者32%的疾病进展/死亡风险。PRIME研究显示，尼拉帕利可降低BRCAm患者60%的疾病进展/死亡风险，BRCAwt/HRd人群42%的疾病进展/死亡风险，BRCAwt/HRp患者59%的疾病进展/死亡风险。 此外，今年ASCO年会上还公布了另一PARP抑制剂的Ⅲ期临床研究（ATHENA-MONO研究）。该试验结果与前面几项研究基本一致，ITT分析显示，rucaparib可降低HRd患者53%的疾病进展/死亡风险，降低总人群48%的疾病进展/死亡风险[13]，是临床用药的新选择之一。 免疫治疗在卵巢癌一线治疗中是否有应用价值？ Ⅲ期Javelin 100和IMagyn 050研究均未显示出免疫检查点抑制剂（ICI）在卵巢癌一线治疗中的应用价值（图4）[14,15]。Javelin 100研究评估了化疗±Avelumab序贯Avelumab维持治疗对比单纯化疗一线治疗晚期上皮卵巢癌的疗效，结果很遗憾，PFS未见明显改善[14]。IMagyn 050研究则探讨了化疗+贝伐珠单抗*的基础上加用阿替利珠单抗一线治疗卵巢癌能否增加疗效，且进行了PD-L1分层，PD-L1 IC＞5%定义为PD-L1阳性。意向治疗人群（ITT）分析显示，总人群PFS未见明显改善；PD-L1阳性患者PFS有所提高（18.5个月 vs 20.8个月，HR=0.80）[15]。 图4：Javelin 100和IMagyn 050研究结果 那么，ICI与PARP抑制剂联合是否有效？目前，多项ICI与PARP抑制剂联合用于卵巢癌一线治疗的临床研究正在开展中，期待能告诉我们答案。 总  结 卵巢癌的一线治疗会影响二线治疗的选择和疗效，对于患者治疗方案的选择应从全局考虑，这是一个巨大的挑战。 […]

对于咱们女性来说，“两室一厅”（子宫+双侧卵巢）的健康实在太重要了。每一次妇科体检、检查，经济、方便的妇科B超自然必不可少。但当大家拿到报告时，往往很疑虑。 “乳头状突起”，“囊壁不规则”，“彩色血流条索状”，这些看着“哈牢牢”的超声描述到底是什么意思？会不会不好啊? 卵巢是女性全身脏器中原发肿瘤类型最多的部位，今天先来看看关于卵巢的各种“疾病信号”。   1、无回声 在超声图像中代表清透的液体，比如“水”等。生理性囊肿（如卵泡潴留性囊肿）和良性肿瘤（如单纯性囊肿）均表现为无回声，二者区别为前者与月经周期有关，一般月经第5~7天（从月经来的第一天开始算）超声复查多数可消失；而后者不随月经周期变化，一直存在。 总结：无回声多为没啥毛病或者良性肿瘤。   2、弱回声   在超声图像中代表稠厚的液体，比如“陈旧性积血”等，常见的卵巢内膜样囊肿（又称“巧克力囊肿”）表现为弱回声，囊内见细密光点浮动的液体，就是陈旧性积血。   总结：弱回声也多为良性疾病。   3、低回声或中低回声 在超声图像中代表实性肿块或者囊实性混合肿块，这类表现可以出现在良性肿瘤，也可以出现在恶性肿瘤。 ①良性肿瘤中，卵巢纤维瘤较为常见，且它的后方常伴有声影。除此之外，浆液性囊腺瘤和粘液性囊性瘤也较为常见。超声图像可见腔内多个分隔，可见少量散在分布的乳头状突起，伴/不伴或细条状彩色血流信号。但是当分隔较多较厚，且血流较丰富时，与恶性肿瘤很难鉴别。 ②功能性囊肿中，黄体囊肿最常见，常在排卵期或早孕期检查时发现，且肿块周边可见环状或半环状的彩色血流信号，多数在月经第5~7天或中孕期吸收消失。但黄体囊肿的超声表现多种多样，也可呈无回声、低回声或中高回声。 ③恶性肿瘤，其典型超声表现为中低回声的混合性占位（实性部分≥1/2），囊性与实性交杂分不清边界，内部回声紊乱不均匀，囊壁厚而不规则，囊腔内有乳头状或菜花样实性突起，囊壁、分隔和实性突起内可见丰富的彩色血流信号。另外，盆腹腔内积液也是恶性肿瘤的常见合并征象。 总结：低回声或中低回声，良、恶可能都有，还要看具体描述。 4、中高回声或者强回声 在超声图像中代表实性肿块。在良性肿瘤中，常见于成熟型畸胎瘤，超声表现可见囊内高回声团代表毛发和皮脂，而强回声的壁内结节突起，代表牙齿或骨组织，内部基本无彩色血流信号。而恶性肿瘤多以实性为主，也会呈现类似的中高回声或者强回声，但是内部彩色血流丰富。 总结：中高回声或者强回声，良、恶可能都有，还要看具体描述。 5、乳头状突起 在超声图像中多为中等回声。良性肿瘤无乳头状突起，或者见少量（<3个）散在的小突起；而恶性肿瘤常见多于4个以上呈簇状分布的不规则乳头状和菜花状突起，且血供丰富。 总结：可“良”可“恶”，4个以上不规则乳头状和菜花状突起，多见于卵巢恶性肿瘤。 6、彩色血流信号 良性肿瘤无彩色血流信号或在包膜和细隔上见少量血流信号；恶性肿瘤常于包膜、分隔和实性部分内部见丰富彩色血流信号。 总结：丰富血流多见于卵巢恶性肿瘤。 看到这里，是不是还很疑惑？那就让小编来给你梳理一下：   划重点! 纯囊性无回声的肿块多数是生理性、功能性囊肿和良性肿瘤。实质性和混合性的肿块可以是良性和恶性的共同征象。   当肿瘤内部回声杂乱不均，较多不规则乳头状或菜花状突起，较多粗大分隔，内部丰富彩色血流，是恶性卵巢肿瘤的典型超声表现。但是有些良性肿瘤也有类似表现，还需结合临床症状和其他影像、化验指标综合分析。    卵巢肿瘤种类繁多，常有同病异图，同图异病，仅凭超声很难对卵巢肿瘤的具体病理类型做出诊断。且仅有不到一半的卵巢肿瘤具有典型的良性或恶性的声像图特征，判断价值仍然有限。   超声检查的目的首先是检出肿瘤，根据大小、形态、结构及彩色血流等表现提示病变的良性倾向或者恶性倾向，记住只是倾向，癌症信号≠患癌，主要是为临床进一步诊断和治疗提供依据。所以当拿到“可疑”的报告，都不要太焦虑，要以临床医生的判断为准。    参考文献： [1]国家卫生健康委员会“十三五”规划教材，妇产科超声诊断学，人民卫生出版社，2019年. [2]中国医师协会超声医师分会，中国产科超声检查指南，人民卫生出版社，2019年.

卵巢癌、宫颈癌和子宫内膜癌被称为三大妇科恶性肿瘤，严重危害女性健康。其中，卵巢癌的发病率居于第三位，而死亡率居首位，被称为“妇癌之王”。 由于卵巢癌发病隐匿，筛查手段有限，超七成患者发现时已是晚期，死亡率高。但随着治疗手段的更新、人们健康意识的增强，攻坚卵巢癌之路一直在向前推进。   今天，我们来讲一下卵巢癌基因检测的事情。   1.为什么卵巢癌患者要做基因检测？ 首先，可以帮助卵巢癌患者及其一级亲属评估遗传风险，有助于提前制定预防策略； 其次，进行BRCA1/2基因等分子检测有利于选择精准化或个体化的治疗，包括PARP抑制剂、免疫治疗以及其他的治疗； 最后，检测出某些基因突变者也可以有利于参加适合临床试验。   2.什么是BRCA和HRD？ HRD全称同源重组修复缺陷，如果肿瘤细胞为HRD阳性状态，也就是说肿瘤细胞中的DNA双链无法修复，这种情况下再使用PARP抑制剂阻断DNA单链修复，会形成“合成致死”效应，导致肿瘤细胞死亡。   3.哪些人需要做基因检测？检测什么? 什么时候检测？ 为评估遗传风险，卵巢癌患者及其一级亲属建议采集外周血进行遗传风险相关的胚系基因检测，包括BRCA1/2基因，HRR基因等，有助于提前制定预防策略。 初治卵巢癌患者： 国内外权威指南一致推荐所有卵巢癌患者在初次病理确诊时须采集肿瘤组织进行BRCA1/2检测。   在没有BRCA1/2突变的情况下，HRD状态可能提供有关PARP抑制剂治疗获益程度的信息，有条件的患者同时进行HRD检测。 铂敏感复发的卵巢癌患者：   无论有无基因突变均可在化疗结束后，经主诊医生评估选择PARP抑制剂或抗血管生成药物进行维持治疗。   对于化疗不耐受或化疗过敏的患者，在复发时对最近可用的肿瘤组织进行BRCA1/2基因，HRD等分子检测有利于选择个体化的治疗，包括PARP抑制剂、免疫治疗以及其他的治疗等。 铂耐药复发的卵巢癌患者： 在复发时对最近可用的肿瘤组织进行BRCA1/2基因，HRD等分子检测有利于选择个体化的治疗，包括PARP抑制剂、免疫治疗以及其他的治疗等。   检测出某些基因突变者也可以有利于参加适合临床试验。     4.基因检测用什么样本？ 遗传咨询为目的患者： 为评估遗传风险，卵巢癌患者及其一级亲属建议采集外周血进行遗传风险相关的胚系基因检测，包括BRCA1/2基因。 治疗选择为目的患者： 建议使用肿瘤组织检测BRCA体系突变和HRD及其他基因突变，通常需要外周血验证是否为胚系突变，是否有遗传风险。 肿瘤组织，可以使用手术或穿刺获得。   肿瘤组织检测可同时获得胚系及体系BRCA1/2基因突变信息，肿瘤组织检测与血液检测相比能够识别出更多的从PARP抑制剂治疗中受益的患者，如果在治疗过程中没有进行肿瘤组织检测，那么大约7％的体系BRCA突变患者会被遗漏。   5.怎么看基因检测报告？ 以BRCA基因检测报告为例。 突变类型：基因检测报告中会根据基因突变强度分为五级。   如果突变类型为4级突变（可疑致病突变）和5级突变（致病突变），就是常说的BRCA突变，与患者预后和PARP抑制剂的疗效具有强相关性，可能从PARP抑制剂获益。   6.基因检测阳性意味着什么？怎么指导后续治疗？ BRCA基因突变阳性的卵巢癌患者对以铂类药物为基础的化疗较未突变者有更高反应率。   BRCA1/2基因突变阳性的肿瘤应用PARP抑制剂后获益更显著，有助于选择合适的PARP抑制剂。 HRD阳性患者与HRD阴性患者相比，对铂类以及PARP抑制剂有更好的响应。 如最新研究显示，在HRD阳性的卵巢癌中，奥拉帕利联合贝伐珠单抗治疗可以延长无进展疾病生存期达到37.2个月，是HRD肿瘤治疗史上最长无进展疾病生存期，同时，将卵巢癌一线维持治疗的优势获益人群从20%提高到50%。尼拉帕利在 HRD 人群的疗效优于 HRD […]

病例介绍 基本情况：患者女性，54岁，因“体检发现血CA125升高，下腹胀1月”入院治疗。 既往史：否认疾病史，其父死于“食道癌”。 入院情况： 妇科专科体格检查：腹膨隆，移动性浊音阳性，子宫附件触不清，后穹隆结节感； 入院血液学检查：血常规，血生化，传染性检查无异常，CA125＞10000KU/L； 会诊外院CT：双侧中等量胸腔积液，少-中等量腹水，大网膜广泛增厚，考虑种植性转移；大量盆腔积液，左侧附件区不均质占位，恶性肿瘤考虑；盆腔内另见粟粒样结节。 其它辅助检查：胸水未见恶性肿瘤细胞证据；腹水找到小灶异性细胞巢区 初步诊断：1，盆腔恶性肿瘤，首先考虑卵巢来源；2，恶性腹水； 治疗经过： 手术治疗：2017年11月安排患者行卵巢癌根治[全子宫+双侧附件切除+卷地毯式全盆腔腹膜切除+大小网膜切除术+减瘤术+阑尾切除术+膈肌肿瘤切除+膈肌修补术+肝部分切除术（右侧）+肠修补术+输尿管松解术（左侧）+肠造瘘术（回肠）]了。 术中情况： 盆底可及10cm*8cm*8cm实性为主肿块，固定于盆腔；子宫，双侧附件，部分乙状结肠，直肠，阑尾，大网膜包裹其中，累及膀胱浆肌层。 大网膜呈饼状，实性，质硬，约15cm*8cm*15cm，累及横结肠系膜血管，横结肠浆肌层，脾门，两侧盆腹壁，小网膜呈饼状挛缩，肝脏上面散在粟粒样病灶，肝脏右叶表面，肝圆韧带及胆囊表面多发粟粒样结节及结节状病灶，部分融合成团。 腹壁腹膜，膈肌表面，肝肾隐窝，直肠表面，小肠及其系膜表面，结肠及其系膜表面密布直径0.2cm-2cm结节状病灶，左侧输尿管粘连。 盆腔淋巴结，腹主动脉旁淋巴结未及肿大。 手术切除情况：腹膜、肠系膜及肠表面散在直径2mm病灶（R1切除）。 术后病理：左右卵巢低分化癌（符合高级别浆液性腺癌），累犯左输卵管系膜，右输卵管全层，转移或者浸润至阑尾，大网膜，小网膜，盆腔腹膜，胆囊表面，右肝表面，直肠表面，小肠系膜，横结肠表面，肝肾隐窝，右侧膈肌。 术后基因检测结果：BRCA2突变，c.7409dfs（p.T2471Hfs*4）。 术后诊断：卵巢高级别浆液性腺癌并腹盆腔多脏器转移（IIIC期）。 术后化疗： 术后患者于2017年12月—2018年5月行7疗程TC方案化疗：紫杉醇注射液（175mg/m2 )+卡铂注射液（AUC=6），化疗期间患者CA125进行性下降，后维持于正常水平。 图1.术后维持化疗期间患者CA125变化情况 二次手术： 2018年5月，患者因“肠梗阻，肠造瘘口坏死”接受二次手术。 PARP抑制剂（PARPi）维持治疗阶段： 鉴于患者术中所见病情较术前评估更差，且初次术后为R1残留、复发风险高，基因检测为BRCA2突变。因而，于2018年5月二次手术后，患者开始使用PARPi奥拉帕利单药维持治疗，维持治疗至今已达33个月，患者CA125始终维持在正常范围，未出现病情进展征象。 图2.奥拉帕利维持治疗期间患者CA125变化情况 专家点评 手术切除和术后系统性含铂化疗，目前仍是卵巢癌治疗的标准“范式”。虽然多数卵巢癌患者对铂类化疗药物敏感，但往往会遭遇快速复发，通过更有效的维持治疗延缓复发，对改善患者预后、提高长期生存率有重要意义。 对存在复发高危因素的高危患者，维持治疗方案的选择更是至关重要，本例患者术前即有中等量胸腔积液、少-中等量腹水、大量盆腔积液、大网膜广泛增厚等情况；术中见脾门受肿瘤侵犯，胆囊表面有多发粟粒样结节及结节状病灶，小网膜呈饼状挛缩，均是术前CT检查未见的情况（术前Suidan评分3分，术后实际应评8分）；术后腹膜、肠系膜及肠表面残留散在直径2mm病灶，实际手术为R1切除。上述因素均提示患者卵巢癌术后的复发风险极高，需要有效的维持治疗药物。 而对患者术后进行基因检测时，检出BRCA2突变阳性，是PARP抑制剂治疗的优势人群，预后较好。PARPi已经全面改写了铂敏感卵巢癌维持治疗的格局，奥拉帕利用于卵巢癌维持治疗的临床III期SOLO-1研究在2020年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）公布的研究5年随访数据显示，奥拉帕利治疗组患者的中位无进展生存期（PFS）可达56个月，患者5年PFS率达到48%，显著优于安慰剂对照组的21%，甚至超过了铂类化疗时代BRCA突变患者的5年总生存率[1-2]，给患者带来了临床治愈的希望。SOLO-1的亚组分析显示，与BRCA1突变相比，BRCA2突变(中位PFS，NR)的PFS获益更大(41.4个月），揭示了BRCA2突变的患者(PFS HR，0.20)似乎比BRCA1突变的患者从维持奥拉帕尼中获得更大的益处。 值得一提的是，本例患者术后存在残留病灶，而SOLO-1研究中也有21%的患者属于此类情况，相关亚组分析数据显示，存在残留病灶患者接受奥拉帕利治疗后的中位PFS为29.4个月，较安慰剂组（11.3个月）同样可显著延缓复发（HR=0.44, 95% CI: 0.25-0.77）[3]；而本例患者使用奥拉帕利治疗，至今PFS已达到33个月，超过了SOLO-1研究表现，也再次证实了奥拉帕利用于复发高危患者的重要价值，以及临床完善基因检测、指导用药选择的必要性。 参考文献： [1].Banerjee S, Moore K N, Colombo N, et al. Maintenance olaparib for patients with newly diagnosed advanced ovarian […]

01 JCO：氟唑帕利维持治疗或可改善铂敏感复发性卵巢癌患者的预后 ▎临床问题：与安慰剂相比，氟唑帕利作为高级别、铂敏感、复发性卵巢癌患者进行二线或晚期铂类化疗缓解后维持治疗的有效性和安全性尚不明确。 最近发表于Journal of Clinical Oncology的一项研究表明：氟唑帕利维持治疗或可改善铂敏感复发性卵巢癌患者的预后。 研究发表截图 ▎研究方案：在2019年4月30日至2020年1月10日期间，既往接受过至少2种以铂类为基础治疗方案的铂敏感复发性卵巢癌患者（n=252）被分配（2:1）接受以28天为周期的氟唑帕利（150mg，每日2次；n=167）或匹配的安慰剂（n=85）。主要终点是由盲法独立审查委员会（BIRC）在总体人群中评估的无进展生存期（PFS），以及由BIRC在具有BRCA 1/2种系突变人群中评估的PFS。 ▎主要发现： 截至2020年7月1日，与安慰剂组相比，氟唑帕利治疗组总体人群中每项BIRC评估的中位PFS显著改善（HR＝0.25；95%CI：0.17-0.36；单侧P<0.0001）；从预先指定的亚组分析得出的HR显示，存在BRCA 1/2突变（HR＝0.14；95%CI：0.07-0.28）或无突变（HR＝0.46；95%CI：0.29-0.74）的患者获益趋势一致。 氟唑帕利组最常见的≥3级治疗不良事件为贫血（25.1%）、血小板计数下降（16.8%）和中性粒细胞计数下降（12.6%）。仅1例患者（0.6%）因治疗相关毒性（白细胞计数和中性粒细胞计数同时降低）而停止服用氟唑帕利。 ▎不足与展望： 与安慰剂相比，无论是否存在BRCA 1/2突变，氟唑帕利作为铂敏感复发性卵巢癌患者的维持治疗，在PFS方面取得了具有统计学意义和临床意义的改善，并显示出可控的安全性。 02 NEJM：CheckMate-816研究提示，术前使用纳武利尤单抗联合化疗显著改善NSCLC患者EFS ▎临床问题：对于可切除的非小细胞肺癌（NSCLC），新辅助或辅助化疗与单纯手术相比有一定获益。在早期临床研究中，基于纳武利尤单抗的新辅助方案显示了良好的临床活性；然而，需要来自Ⅲ期临床研究的数据来进一步证实。   最近发表于《新英格兰医学杂志》上的一项研究表明：在可切除的NSCLC患者中，新辅助纳武利尤单抗加化疗可显著延长无事件生存期（EFS）。   研究发表截图 ▎研究方案：该研究为开放标签Ⅲ期临床研究，将ⅠB期到ⅢA期可切除NSCLC患者分为两组，分别接受纳武利尤单抗加铂类化疗或单用铂类化疗。主要研究终点是EFS和病理完全缓解（pCR）率，次要研究终点是总生存期（OS）。   ▎主要发现：   与单用化疗相比，可切除NSCLC患者在术前接受3个疗程的纳武利尤单抗联合化疗，可显著改善患者EFS。   最短随访21.0个月时，术前接受纳武利尤单抗联合化疗的患者疾病复发、进展或死亡风险降低了37%（HR＝0.63；97.38%CI：0.43-0.91；p=0.0052）。   纳武利尤单抗联合化疗组患者的中位EFS为31.6个月，而单用化疗组患者的中位EFS为20.8个月。   尽管目前OS数据尚不成熟且分析未达到统计学边界，但在纳武利尤单抗联合化疗患者组中已观察到良好的OS早期获益（HR＝0.57；99.67%CI：0.30-1.07）。随访两年时，接受纳武利尤单抗联合化疗新辅助治疗的患者生存率为83%，在单用化疗患者中则为71%。 ▎不足与展望： CheckMate-816研究是首个证实以免疫为基础的联合治疗在新辅助阶段能够显著改善NSCLC患者EFS和pCR率的III期临床研究。纳武利尤单抗联合化疗有望为患者带来更好的长期生存结果。   参考文献： [1] Li Ning,Zhang Youzhong,Wang Jing et al. Fuzuloparib Maintenance Therapy in Patients With Platinum-Sensitive, Recurrent Ovarian […]

卵巢癌是病死率最高的妇科恶性肿瘤，10%～15%的卵巢癌（包括输卵管癌和腹膜癌）与遗传因素有关，遗传性卵巢癌综合征（hereditary ovarian cancer syndrome，HOCS）是一种涉及卵巢癌易感性增高的常染色体显性遗传综合征。HOCS包括遗传性位点特异性卵巢癌综合征（hereditary site specific ovarian cancer syndrome，HSSOCS）、遗传性乳腺癌卵巢癌综合征（hereditary breast and ovarian cancer，HBOC）、林奇综合征（Lynch syndrome，LS）及其他肿瘤综合征伴发遗传性卵巢癌等。   HBOC是指一个家族中有2个一级亲属或1个一级亲属和1个二级亲属患乳腺癌或卵巢癌，且具有遗传倾向，主要是由BRCA1或BRCA2突变引起。中国女性人群中，BRCA1/2基因突变频率约为0.38%。   HSSOCS是HBOCS的变异情况，是指家族中有2个及2个以上一级或一级及二级亲属同患卵巢癌。主要是BRCA1/2基因突变，以及同源重组（homologous recombination，HR）通路上的小部分基因突变相关。   LS主要表现为结肠癌并发肠外肿瘤，如卵巢癌、子宫内膜癌、肝癌、胃癌、肾癌等，由DNA错配修复基因（MMR）突变导致。因此，判断此类疾病需要进行错配修复基因缺陷（dMMR）的检测。其他一些肿瘤综合症可能增加卵巢癌发病风险，包括与胚系LKB1（即STK11）基因突变相关的黑斑息肉综合征（Peutz-Jeghers syndrome，PJS）等。   HOCS中HBOCS和HSSOCS约占90%，LS约占10%，其他相关HOCS占不足1%。HOCS共同特点包括：常染色体显性遗传，平均发病年龄较散发性患者早，可表现为一人罹患多种原发肿瘤，如乳腺癌、结直肠癌、子宫内膜癌等肿瘤，和（或）家族中多人罹患同种或多种原发肿瘤。   一、突变频率、发病风险和临床病理特征   1. HBOC/HSSOCS 携带BRCA1基因突变的女性终生卵巢癌发病风险为48.3%，而携带BRCA2基因突变的女性终生卵巢癌发病风险为20.0%。HSSOCS家庭成员的终身卵巢癌风险约5%。   HBOC患者卵巢癌平均发病年龄52.4岁，其中BRCA1突变者的平均发病年龄为49.7岁，BRCA2突变者平均发病年龄为52.4岁。携带BRCA1/2致病突变的卵巢癌患者较非携带者预后好，相比于BRCA1突变患者，BRCA2突变患者对化疗反应率更高，预后更好。病理类型以浆液性腺癌多见。   2. LS相关卵巢癌 60%的LS患者以妇科恶性肿瘤为首发恶性肿瘤，最常见的是子宫内膜癌，其次是卵巢癌。以卵巢癌为首发肿瘤的患者，并发另一种肿瘤的中位时间是5.5年，终生并发另一种肿瘤的风险为6%～12%。   LS相关卵巢癌（LSAOC）患者平均年龄约45～46岁，较散发性卵巢癌患者提前15至20年，不同基因突变携带者（MLH1、MSH2、MSH6和PMS2等）的发病年龄无显著性差异。LSAOC患者确诊时较少发生转移，82%～84%的患者均处于Ⅰ期或Ⅱ期，预后相对较好。组织病理学类型通常为子宫内膜样或非浆液性类型。   3. PJS相关卵巢癌   PJS是以特定部位皮肤黏膜色素斑和胃肠道多发错构瘤息肉为特征的常染色体显性遗传病，绝大多数由STK11基因突变引起。流行病学显示，PJS患者一生中累积肿瘤发生风险率为37%～93%，卵巢癌发病风险率为21%。PJS相关卵巢癌患者平均发病年龄为28岁，其中部分患者发病时不伴有肠息肉。   二、遗传基因检测及风险评估   1. 基因检测适用人群 基因检测的目的是给卵巢癌患者寻找个体化治疗的靶点，而对于亲属，仅需验证患者的致病突变位点，由此评估患癌风险，明确筛查和预防措施。推荐选择多基因检测，提高致病性基因突变的检测率；接受骨髓移植和（或）近期活动性血液恶性疾病者不推荐通过血液、唾液样本检测，推荐培养成纤维细胞后进行检测；年龄<18岁者不推荐进行基因检测。   1.1 初治上皮性卵巢癌患者   BRCAs致病性突变对于初治上皮性卵巢癌患者的一线维持用药具有重要指导意义，由于BRCA1和BRCA2是BRCA-FA途径的一部分，在HR过程中起到至关重要的作用，BRCAs基因功能缺失将导致同源重组修复缺陷（HRD）。除此以外，其他Fanconi基因同样与卵巢癌的遗传易感风险相关，导致LS的错配修复基因突变也可预测卵巢癌的患病风险。已明确的11个相关基因共同构成遗传性卵巢癌相关基因。因此，建议卵巢癌进行多基因检测，检测基因包括BRCA1、BRCA2、RAD51C、RAD51D、BRIP1、NBN、PALB2、STK11、ATM、BARD1、CDH1、CHEK2、CDKN2A、NF1、PTEN、TP53、MSH2、MLH1、MSH6、PMS2、EPCAM。   […]

要点提示 1. Nat Med：axi-cel作为高危大B细胞淋巴瘤的一线治疗有效且安全 2. 前沿：尼拉帕利一线维持治疗中国卵巢癌患者Ⅲ期临床数据公布 3. 新药：针对神经母细胞瘤，国产CAR-T产品获FDA孤儿药资格 4. 新药：创新ADC治疗难治性卵巢癌达到Ⅲ期主要临床终点，计划本月递交上市申请 01 Nat Med：Axicabtagene ciloleucel作为高危大B细胞淋巴瘤的一线治疗有效且安全 目前，高危大B细胞淋巴瘤（LBCL）对于标准一线系统治疗中预后欠佳。近日，一项Ⅱ期、多中心、单臂研究ZUMA-12结果发表在nature medicine。这项研究旨在评估一种自体抗CD19嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法axicabtagene ciloleucel（axi-cel），能否作为高危LBCL患者的一线治疗的一种选择。 研究发表截图 主要研究终点是完全缓解率（CRR）。次要研究终点是客观缓解率（ORR）、缓解持续时间（DoR）、无事件生存期（EFS）、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）、安全性评估、中枢神经系统（CNS）复发以及CAR-T细胞和细胞因子的血液水平。 研究结果显示，共纳入40名患者，达到疗效可评估患者（n=37）的主要终点，CRR为78％（95%CI：62％-90％），ORR为89%（95%CI：75％-97％）。截至2021年5月17日（中位随访时间为15.9个月），73%的患者仍处于客观缓解状态；中位DoR、EFS和PFS均未达到。3级及以上细胞因子释放综合征（CRS）和神经系统事件分别为3例（8%）和9例（23%）。无治疗相关的5级事件发生。所有患者均出现强劲的CAR-T细胞扩增，达到峰值的中位时间为8天。 研究表明，axi-cel用于高危LBCL一线治疗有着不错的有效率，安全性可控。 02 前沿：尼拉帕利一线维持治疗中国卵巢癌患者Ⅲ期临床数据公布 3月21日，再鼎医药宣布其已在美国妇科肿瘤学会（SGO）年会上报告了尼拉帕利作为维持治疗的Ⅲ期临床研究PRIME的数据。 PRIME研究是一项随机、对照、双盲的Ⅲ期临床研究，在384名晚期卵巢癌患者中对尼拉帕利进行了评估，这些患者对一线含铂化疗达到完全缓解（CR）或部分缓解（PR）后随机分配至尼拉帕利组或安慰剂组接受维持治疗。该研究评估了尼拉帕利作为维持治疗的有效性，主要研究终点为通过盲法独立中心评价的PFS。PRIME研究达到了主要研究终点，尼拉帕利组患者的中位PFS为24.8个月，高于安慰剂组的8.3个月。 研究表明，对于中国卵巢癌患者，无论生物标记物状态如何，在接受含铂化疗产生应答后，尼拉帕利作为维持治疗可使PFS在统计学和临床意义上均得到显著改善，且安全性可耐受。 03 新药：针对神经母细胞瘤，国产CAR-T产品获FDA孤儿药资格 3月20日，博生吉医药科技（苏州）有限公司宣布，其开发的靶向B7-H3的CAR-T细胞注射液（TAA06注射液）已于近日获得美国食品药品监督管理局（FDA）授予的孤儿药资格，用于治疗神经母细胞瘤。 FDA官网截图 TAA06注射液是一款靶向B7-H3的CAR-T细胞注射液。B7-H3是B7家族的一个跨膜蛋白，在包括肺癌、前列腺癌、乳腺癌等在内的多种癌症中经常过度表达，而且其过度表达与患者的不良预后相关，这使B7-H3成为了一个受到关注的抗癌靶点。在临床前研究中，TAA06已取得良好的药效学和安全性数据。 04 新药：创新ADC治疗难治性卵巢癌达到Ⅲ期主要临床终点，计划本月递交上市申请 3月21日，ImmunoGen公布了靶向叶酸受体α（FRα）的抗体偶联药物（ADCs）mirvetuximab soravtansine（下称“mirvetuximab”）的一项关键性Ⅲ期临床研究的全部结果。 该Ⅲ期临床研究入组了106例肿瘤表达高水平FRα的含铂药物耐药卵巢癌患者，患者中位既往治疗线数为3线，并且都接受过贝伐珠单抗治疗。研究达到其主要终点，经研究者评估确认的ORR为32.4%（95%CI：23.6%-42.2%），包括5例CR，与既往治疗线数及既往是否接受过PARP抑制剂治疗无关。在关键次要终点方面，截至2022年3月3日，研究者评估的中位DoR为6.9个月（95%CI：5.6-8.1）。此外，研究者评估的中位PFS为4.3个月（95%CI：3.7-5.1）。安全性方面，mirvetuximab耐受性良好，与既往研究中观察到的已知安全性特征一致。 该研究表明，在对含铂疗法耐药的经治晚期卵巢癌患者中，mirvetuximab单药治疗显示出有临床意义的抗肿瘤活性、与先前临床研究一致的安全性和良好的耐受性。根据目前获得的结果，该公司计划在本月向美国FDA递交该药的生物制品许可申请（BLA）。 参考文献： [1] Neelapu, S.S., et al. Axicabtagene ciloleucel as first-line therapy in high-risk large B-cell lymphoma: the phase […]

要点提示 1.JCO：挑战含铂化疗，奥拉帕利±Cediranib治疗复发性铂敏感卵巢癌III期研究结果出炉 2.JCO：pN1前列腺癌根治性前列腺切除术后，辅助治疗较早期挽救性放疗显著降低死亡风险 3.新药：国内第二款EGFR-ADC获批临床 4.新药：治疗晚期实体瘤，抗HER2 ADC+氟唑帕利联合用药获批临床 5.新药：IL-2+PD-1联合疗法黑色素瘤III期临床失利，相关试验终止 01 JCO：挑战含铂化疗，奥拉帕利±Cediranib治疗复发性铂敏感卵巢癌III 期研究结果出炉 目前，以铂类为基础的化疗仍是铂敏感型卵巢癌的标准治疗，但反复进行含铂化疗可能会引起并发症及耐药。近日，一项比较了奥拉帕利单药治疗或奥拉帕利+Cediranib联合治疗与含铂化疗疗效的研究发表于 Journal of Clinical Oncology。研究结果表明，与化疗相比，联合治疗并未改善无进展生存期（PFS），并导致患者报告结局（PRO）得分降低。值得注意的是，在具有生殖系BRCA突变的患者中，奥拉帕利单药治疗和联合治疗均具有显著的临床活性。 研究发表截图 NRG-GY004是一项在美国和加拿大进行的开放标签、随机、III期试验。符合条件的患者为高级别浆液性或子宫内膜样铂敏感型卵巢癌。共565名患者被随机分配到含铂化疗组、奥拉帕利组或奥拉帕利+Cediranib（联合治疗）组。主要终点是意向治疗人群中的PFS。次要终点包括生殖系BRCA突变或野生型亚组的活性和PRO。 研究结果显示，化疗组、奥拉帕利组和联合治疗组的中位PFS分别为10.3个月（95%CI：8.7~11.2）、8.2个月（95%CI：6.6~8.7）和10.4个月（95%CI：8.5~12.5个月）。与化疗相比，联合治疗并未改善PFS（HR：0.86；95%CI：0.66~1.10；P = 0.077）。在生殖系BRCA突变的女性中，与化疗相比，联合治疗组的PFS HR为0.55（95%CI：0.32~0.94），奥拉帕利组为0.63（95%CI：0.37~1.07）。在没有生殖系BRCA突变的女性中，与化疗相比，联合治疗组的PFS HR为0.97（95%CI：0.73~1.30），奥拉帕利组为1.41（95%CI：1.07~1.86）。 血液学不良事件在化疗组中更常见，但联合治疗组的非血液学不良事件更多。在489例可评估PRO的患者中，接受联合治疗的患者的平均得分比化疗差1.1分（97.5%CI：-2.0~-0.2，P = 0.0063）; 奥拉帕利组与化疗组之间则无差异。 02 JCO：pN1前列腺癌根治性前列腺切除术后，辅助治疗较早期挽救性放疗显著降低死亡风险 在pN1型前列腺癌（PC）患者中，早期前列腺切除术后进行辅助放疗（aRT）相比挽救性放疗（sRT）可降低全因死亡（ACM）风险。然而，这一结论是否与患者阳性淋巴结（LNs）数量无关尚无结论（校正雄激素剥夺治疗的时间依赖性使用和持续时间）。近日，相关研究结果发表于Journal of Clinical Oncology。结果表明，在pN1 PC患者中，与前列腺癌切除术后进行sRT相比，aRT更能降低患者的ACM风险，并且降低程度随着阳性LNs数量的增加而增加。 研究发表截图 研究人员使用单变量和多变量Cox回归分析来评估aRT与早期sRT是否降低ACM风险。根据阳性盆腔LN数量分层（1-3个或4及以上）。 研究结果显示，在中位随访7.02年后，986名（5.50%）男性死亡，其中223名（22.62%）死于PC。与早期sRT相比，接受aRT的患者阳性盆腔LNs数量每增加一个单位，患者ACM风险显著降低（调整后HR：0.92；95%CI，0.85~0.99；P =0 .03）。在阳性LN为4个及以上的男性中，接受aRT与早期sRT患者的预期7年ACM（校正后）有显著差异（7.74% vs 23.36%），但对于阳性LN 数量为1-3的患者来说并非如此（14.27% vs 13.89%；差异为0.38%，95%CI：-7.02~7.79）。 03 新药：国内第二款EGFR-ADC获批临床 近日（2022年3月15日），据国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）官网临床试验默示许可最新公示，百力司康生物医药的“注射用BB-1705”获批临床，用于EGFR表达的局部晚期/转移性实体瘤。   CDE官网截图 BB-1705为抗肿瘤抗体药物偶联物（ADC）创新药，BB-1705应用自主知识产权的定点偶联技术，细胞毒性药物则引自卫材的抗肿瘤小分子药物艾立布林，通过抑制微管动力学的生长阶段来阻止细胞分裂。 04 新药：治疗晚期实体瘤，抗HER2 ADC+氟唑帕利联合用药获批临床 近日，恒瑞医药子公司苏州盛迪亚生物医药有限公司收到国家药品监督管理局核准签发关于注射用SHR-A1811的《药物临床试验批准通知书》，批准公司开展创新药氟唑帕利联合SHR-A1811治疗伴有HER2表达的晚期实体瘤的临床研究。临床前研究显示，SHR-A1811联合氟唑帕利能够产生抗肿瘤协同增效作用。 注射用SHR-A1811是恒瑞医药自主研发的、以HER2为靶点的ADC。可通过与HER2表达的肿瘤细胞结合并内吞，在肿瘤细胞溶酶体内通过蛋白酶剪切释放毒素，诱导细胞周期阻滞从而诱导肿瘤细胞凋亡。 05 […]

要点提示 1.Lancet Oncol：鲁卡帕尼可作为复发和BRCA1或BRCA2突变卵巢癌患者标准化疗的替代方案 2.Lancet Gastroenterol Hepatol：仅一次结肠镜检查或间隔2年进行两轮粪便免疫化学检测以筛查结直肠癌可否作为基于人群的筛查？ 3.新药：PD-1/TIGIT双特异性抗体在中国申报临床 4.新药：又一国产抗PD-1单抗，赛帕利单抗新适应证上市申请获受理 01 Lancet Oncol：鲁卡帕尼可作为BRCA1/2突变复发卵巢癌患者标准化疗的替代方案 目前，很少有将聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）抑制剂与化疗在治疗BRCA1或BRCA2突变的卵巢癌进行比较的前瞻性研究。近日，对比鲁卡帕尼与标准化疗在BRCA1或BRCA2突变的复发性卵巢癌患者中疗效的ARIEL4研究结果发表于《柳叶刀-肿瘤学》。ARIEL4研究的结果支持将鲁卡帕尼作为复发、BRCA1或BRCA2突变卵巢癌患者化疗的替代治疗方案。 这项开放、随机、对照、III期研究在12个国家的64家医院和癌症中心进行，招募了BRCA1或BRCA2突变卵巢癌患者。这些患者为18岁以上，ECOG状态评分为0或1，既往接受过2个或以上化疗方案。符合条件的患者被随机分配（2：1）到口服鲁卡帕尼组（600mg，每日2次）或化疗组（根据机构指南给药）。化疗组中铂耐药和部分铂敏感患者接受紫杉醇治疗（起始剂量60-80mg / m2，在第1天、第8天和第15天），铂敏感患者接受含铂化疗（顺铂或卡铂单药，或铂类双药化疗）。主要终点是研究者评估的无进展生存期（PFS）。 研究结果显示，最终349名符合条件的患者被随机分配到鲁卡帕尼组（n = 233）或化疗组（n = 116）。中位年龄为58岁（IQR 52-64），332名（95%）患者为白人，中位随访时间为25.0个月（IQR 13.8–32.5）。在有效人群中（鲁卡帕尼组220例患者；化疗组105例），鲁卡帕尼组的中位PFS为7.4个月（95% CI：7.3-9.1），化疗组为5.7个月（95% CI：5·5-7.3）（HR：0.64；95% CI：0.49-0.84；p=0·0010）。在意向治疗人群（鲁卡帕尼组为233；化疗组为116）中，鲁卡帕尼组的中位PFS为7.4个月（95% CI：6.7-7.9），而化疗组为5.7个月（95% CI：5.5-6.7）（HR：0.67；95% CI：0.52-0.86；p=0.0017）。大多数治疗紧急不良事件为1级或2级，最常见的3级或更严重的不良事件是贫血或血红蛋白降低，鲁卡帕尼组有52名（22%），化疗组有6名（5%）。 02 Lancet Gastroenterol Hepatol：仅一次结肠镜检查或间隔2年行两轮粪便免疫化学检测以筛查结直肠癌，可否作为基于人群的筛查？初步报告发表 结直肠癌的筛查可以通过下消化道内镜检查或粪便检查来完成。但几乎没有证据表明一次性结肠镜检查可以降低结直肠癌的死亡率。本项研究旨在探讨一次性结肠镜检查或两次粪便免疫组织化学（免疫组化）筛查对结直肠癌死亡率和发病率的影响，该研究的初步结果于近日发表于《柳叶刀-胃肠病学和肝脏病学》。初步结果显示，如果随后数据显示出对疾病特异性死亡率的益处，则仅一次结肠镜检查和两次粪便免疫组化筛查都可以应用到广泛人群的筛查中。 本研究为一项随机对照试验，于瑞典（瑞典结肠筛查SCREESCO）进行。受试者被分配到仅一次结肠镜检查、两轮粪便免疫化学检测（OC-Sensor；间隔2年）或对照组（无干预；标准诊断途径）三组中，其中结肠镜检查与对照的比例为1：6，粪便免疫组织化学测试与对照组的比例为1：2。该试验的主要终点是结直肠癌死亡率和发病率。 研究结果显示，该研究共纳入278280人，其中结肠镜检查组31140例，粪便免疫组化试验组60300例，对照组186840例。在意向筛查分析中，结肠镜检查组31140人中有49人（0.16%）检测到结直肠癌，而粪便免疫组化组60300人中有121人（0.20%）（RR：0.78；95%CI：0.56-1.09）。在结肠镜检查组的637名（2.05%）和粪便免疫化学试验组的968名（1.61%）中检测到晚期腺瘤（RR：1.27；95%CI：1.15–1.41）。结肠镜检查比粪便免疫组化检测发现更多的右侧晚期腺瘤。就安全性而言，在16555例结肠镜检查中，有2例穿孔和15例大出血。未发生与干预有关的死亡。 03 新药：PD-1/TIGIT双特异性抗体在中国申报临床 3月14日，国家药品监督管理局（NMPA）官网公示，阿斯利康（AstraZeneca）已在中国提交其1类新药AZD2936的临床试验申请，并获得受理。这是一款PD1/TIGIT双特异性抗体，治疗非小细胞肺癌的适应症已在国外推进至I/II期临床。 CDE官网截图 AZD2936是阿斯利康基于Compugen公司的在研TIGIT抗体COM902开发而来。资料显示，阿斯利康正在开展一项AZD2936的I/II期临床试验，旨在评估AZD2936在III期不可切除或IV期非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者中的安全性、药代动力学（PK）、药效学和有效性。这也是该药的首次人体试验（FIH）。 TIGIT是一种免疫检查点蛋白，主要在T细胞和NK细胞表面表达。研究表明，阻断TIGIT与配体结合产生的免疫抑制，可以解除T细胞及NK细胞的抑制和耗竭，从而促进T细胞及NK细胞介导的抗肿瘤效应。同时阻断PD-1和TIGIT有望发挥协同的抗肿瘤作用。 04 又一国产抗PD-1单抗，赛帕利单抗新适应证上市申请获受理 今日，中国国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）官网显示，誉衡生物提交了赛帕利单抗注射液的新适应证上市申请并获得受理。 赛帕利单抗是一款抗PD-1单抗，此前已在国内获批用于治疗特定的经典型霍奇金淋巴瘤。该药本次提交的新适应证证据推测可能为宫颈癌。 赛帕利单抗注射液是由誉衡生物委托药明生物研发的一款全人源抗PD-1单克隆抗体，于2021年8月首次获得NMPA批准上市，用于治疗二线以上复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤。此外，2021年3月，CDE已将赛帕利单抗注射液纳入突破性治疗品种，拟定适应证为“接受过一线或以上含铂标准化疗后进展的复发或转移、PD-L1表达阳性（CPS≥1）宫颈癌”。   参考文献： [1].Rebecca Kristeleit, et al. Rucaparib versus standard-of-care […]

要点提示 JCO：二次细胞减灭术可显著延长铂敏感复发性卵巢癌患者OS JTO：PPI可能会降低阿替利珠单抗治疗晚期NSCLC疗效 新药：PD-L1抑制剂Bavencio持续改善膀胱癌患者生存期 新药：DS-8201显著改善HER2低表达乳腺癌患者生存 01 JCO：二次细胞减灭术可显著延长铂敏感复发性卵巢癌患者的总生存期（OS） 几乎 80% 的卵巢癌患者会复发，但手术在复发性卵巢癌中的作用仍存在争议。一篇旨在评估二次细胞减灭术对铂敏感复发性卵巢癌患者的生存影响迄今为止最大的荟萃分析结果发表在Journal of Clinical Oncology。研究表明，二次细胞减灭术可最大限度切除肿瘤，并显著延长铂敏感复发性卵巢癌患者的总生存期（OS）。    官网截图   本研究中，研究者根据纳入标准，纳入了MEDLINE、EMBASE和 Cochrane 图书馆1983 -2021 年期间发表的共计80项相关研究。其中 36 项研究用来荟萃分析、57 项研究进行线性回归分析。   研究者对80项符合条件的研究进行荟萃分析，使用了36项研究和2805名报告死亡率的患者，但纳入研究异质性很强（Cochrane Q检验的P值<0.0001，Higgins的I2统计值为86%），因此，研究者建立了一个随机效应模型。合并死亡率为44.2%（95%CI，39.0至49.5），在荟萃回归模型中，作为显著调节因素，完全和最理想细胞减灭术与更好的生存结果相关（P<0.001和P=0.005）。   在基于57项研究的线性回归模型中，调整其他变量后，当完全和最理想细胞减灭术比例分别增加10%时，中位OS时间增加8.97%和7.04%。 02 JTO：PPI可能会降低阿替利珠单抗治疗晚期NSCLC疗效 肠道菌群失调可能会降低免疫检查点抑制剂（ICI）的功效，抗生素和质子泵抑制剂（PPI）是导致肠道菌群失调的常用药物。临床上，关于抗生素或 PPI 使用对ICI 疗效影响的随机对照试验（RCT）证据有限。近日，一项在关于阿替利珠单抗在接受伴随抗生素或PPI治疗的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者中的疗效：五项RCT的汇总分析发表在Journal of Thoracic Oncology。研究表明，抗生素使用对阿替利珠单抗的疗效没有影响。相反，PPI 的使用与阿替利珠单抗疗效减弱以及治疗前淋巴细胞、CD19+ 和CD16+CD56+ 免疫细胞计数减少相关。鉴于大约 30% 的癌症患者会使用 PPI，临床治疗上迫切需要了解PPI对其他ICI疗效影响的证据，以及制定关于ICI的非必要PPI使用的指南。 官网截图   本研究汇集了五项 RCT（IMpower-130、IMpower-131、IMpower-150、OAK 和 POPLAR）评估抗生素/PPI对阿替利珠单抗在晚期NSCLC中的疗效的影响。根据抗生素/PPI使用情况分亚组分别评估对阿替利珠单抗疗效影响。还探讨了与治疗前外周血免疫表型之间的关联。   结果显示，使用抗生素患者（HR 0.73；95%CI 0.53-0.99）和未使用抗生素患者（HR 0.82；95%CI […]

要点提示 Lancet Oncol：尼拉帕利在DNA修复基因缺陷的转移性去势抵抗性前列腺癌中显示出抗肿瘤活性 Cin Cancer Res：奥拉帕利维持治疗在铂敏感复发性卵巢癌的亚洲患者中疗效显著 Thoracic Cancer：脂质体紫杉醇+铂类方案新辅助化疗局部晚期可切除食管鳞状细胞癌获益显著，肿瘤降期明显 新药： 艾伏尼布片在中国获批，治疗急性髓系白血病 01 Lancet Oncol：尼拉帕利在DNA修复基因缺陷的转移性去势抵抗性前列腺癌中显示出抗肿瘤活性 转移性去势抵抗性前前列腺DNA修复基因缺陷（DRD），这些缺陷可通过抑制PARP 蛋白而容易受到合成致死的影响。日前，THE LANCET Oncology在线发表了GALAHAD研究，评估了PARP抑制剂尼拉帕利在既往接受雄激素信号抑制剂和紫杉烷治疗后进展的携带DRD的转移性去势抵抗性前列腺癌患者中的抗肿瘤活性和安全性。   研究发表截图 这项研究为多中心、开放标签、单臂的Ⅱ期临床试验，招募了年满18岁的组织学确诊的转移性去势抵抗性前列腺癌患者，且经血液、肿瘤组织或唾液样本测序证实存在DRD。受试患者每日口服尼拉帕利300 mg（每天1次）直到治疗终止、死亡或研究终止。主要研究终点是客观缓解率（ORR）。 2016年9月28日至2020年6月26日期间，共招募了289例患者，其中182位（63%）既往接受过三线或更多的针对前列腺癌的系统治疗。223例（77%）患者被纳入了总体疗效分析人群，包括BRCA突变队列（n=142）和非BRCA突变队列（n=81）。中位随访了10.0个月后，BRCA突变队列的ORR为34.2%（95%CI：23.7-46.0）。 在安全性分析人群中，最常见的需紧急治疗的任何级别的不良反应包括恶心（58%）、贫血（54%）和呕吐（38%）；最常见的3级及以上的不良事件包括贫血（33%）、血小板减少症（16%）和中性粒细胞减少症（10%）。在134例至少发生过一次严重的需紧急治疗的不良反应的患者中，最常见的也是血液学不良反应[血小板减少症（6%）和贫血（4%）]。 该研究表明，尼拉帕利用于既往积极治疗过的携带DRD（特别是BRCA突变）的转移性去势抵抗性前列腺癌患者的耐受性良好，而且表现出积极的抗肿瘤活性。 02 Cin Cancer Res：奥拉帕利维持治疗在铂敏感复发性卵巢癌的亚洲患者中疗效显著 在铂敏感复发性（PSR）卵巢癌（OC）患者中，与安慰剂相比，奥拉帕利单药维持治疗显著提高了无进展生存期（PFS）。然而，尚且缺乏亚洲人群的证据。日前，Clinical Cancer Research在线发表了一项L-MOCA研究，评估了奥拉帕利单药在亚洲PSR OC患者中的疗效和耐受性。   研究发表截图 该研究为开放标签、单臂Ⅲ期临床研究，患者每天2次口服奥拉帕利300 mg，直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。主要研究终点是中位PFS。 研究结果显示，2018年至2020年间，225例患者入组，224例接受奥拉帕利治疗。35.7%的患者接受过≥3个疗程的化疗，35.3%的患者在最后一次以铂为基础的化疗后完全缓解，41.1%的患者无铂间隔≤12个月。 数据截止时（2020年12月25日），总体患者中位PFS为16.1个月；BRCA突变亚组和野生型BRCA亚组的中位PFS分别为21.2个月和11.0个月。99.1%的患者发生不良事件；48.7% 的患者发生3级及以上不良事件；9.4%的患者因与治疗相关的不良事件而停止治疗。 该研究显示，无论BRCA状态如何，奥拉帕利维持治疗在亚洲PSR OC患者中疗效显著，且耐受性良好。L-MOCA研究强调了奥拉帕利在这一亚洲人群中具有良好的应用前景。 03 Thoracic Cancer：脂质体紫杉醇+铂类方案新辅助化疗局部晚期可切除食管鳞状细胞癌获益显著，肿瘤降期明显 日前，Thoracic Cancer在线发表了一项研究，评估了脂质体紫杉醇联合铂类新辅助化疗对局部晚期可切除食管鳞状细胞癌 (ESCC) 患者的疗效和安全性。   研究发表截图 该研究收集了2018年7月至2019年10月接受脂体紫杉醇+铂（顺铂、奈达铂或卡铂）术前新辅助化疗的局部晚期可切除ESCC患者。主要研究终点为R0切除术率，次要研究终点为病理完全缓解（pCR）率、1年和2年总生存率（OS）率、1年和18个月无病生存（DFS）率和安全性。 本研究共纳入32例符合条件的患者。所有患者均接受了新辅助化疗和手术。R0切除率为93.8%，pCR率为12.5%，肿瘤降期14例（47.8%）。中位随访时间为31.0 个月（95%CI：30.1-31.9）。1年和2年OS率分别为96.9%和78.1%，中位OS未达到；1年和18个月DFS 率分别为86.7%和76.7%，中位DFS未达到。新辅助化疗相关3-4级不良事件发生率为21.9%，包括中性粒细胞减少（21.9%）和白细胞减少（9.4%）。 该研究表明，脂质体紫杉醇联合铂类作为新辅助化疗对局部晚期可切除ESCC患者提供了良好的R0切除率和生存率，肿瘤降期效果显着，且安全性可控。 04 […]

2022年1月25日，FDA授予生华科的抗癌新药CX-5461（Pidnarulex）快速通道指定，作为携带BRCA1 / 2，PALB2或其他同源重组缺陷突变的乳腺癌和卵巢癌患者的一种潜在治疗选择。 快速通道是指美国FDA为鼓励药厂及生物科技公司，加速开发治疗严重疾病或未被满足医疗需求药物市场所制定的加速审查机制方案之一，Pidnarulex通过审查并取得快速审查认定，显见其在治疗具特定基因突变，包括BRCA1/2和PALB2乳癌和卵巢癌的潜力，同时也说明了在这一领域还有很大一部分患者的治疗需求亟待解决。 CX-5461： 合成致死新机制 生华科的抗癌新药CX-5461（Pidnarulex）是一款First in Class的可稳定复制叉（replicationfork）的G-四链体结构。DNA复制时，G-四链体与复制叉上的聚合酶作用，造成复制叉停滞以及基因组不稳定，从而使得DNA受损或断裂。正常情况下，DNA发生断裂后，细胞会启动一系列DNA损伤修复机制。但对于有同源重组缺陷（HRD）的肿瘤，其受损DNA无法被修复，而DNA损害严重时，就会促进细胞凋亡。 在临床前动物试验中，CX-5461与PARP抑制剂联合使用，对不存在BRCA基因缺陷的肿瘤也具有抑制效果。 面对多癌种， 潜力非凡！ 目前，CX-5461正处于一项开放标签、多中心1b期试验(NCT04890613)的研究中，该试验旨在确定该药物在特定实体瘤和具有相关突变的患者中的可耐受剂量。此前，在一项1期试验(NCT02719977)的结果显示，CX-5461在治疗BRCA1/2和PALB2突变、同时对铂和其他化疗具有耐药性的患者中已展示出临床显著而持久的获益。 入组标准：患者必须年满 18 岁，ECOG 体力评分为 0 至 2，影像学证实疾病进展，且骨髓、肾脏和肝脏功能可接受。要纳入主要研究队列，患者还必须具有组织学或细胞学证实的胰腺，前列腺，乳房或卵巢恶性肿瘤，并有证据证明存在BRCA2和/或PALB2突变;他们还必须根据RECIST v1.1标准具有可测量的疾病。 该试验的探索性队列将由组织学确诊卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌，具有高级别浆液性或高级别子宫内膜组织学亚型的患者组成。这些患者需要有BRCA1和/或其他HRD相关突变以及可测量疾病的书面证据。他们还需要对铂敏感，在最后一剂铂类化疗后 6 个月内没有疾病进展的证据，或者他们表现出铂类耐药性，并在最后一剂铂类治疗后 6 个月内疾病进展。 该试验共招募了52名患者，其中32名纳入主要研究队列，20名患者纳入探索性队列。主要或探索性队列的研究参与者将在28天治疗周期的第1天和第8天接受CX-5461治疗，剂量浓度为250 mg / m2或325 mg / m2，在60分钟内以静脉输注。 主要目标是确定CX-5461的推荐2期剂量，关键的次要目标是评估药物的安全性和耐受性，评估实体瘤和生殖系BRCA2和/或PALB2改变患者的抗肿瘤活性，并探讨药物对健康相关生活质量的影响。 探索性目标包括评估该药物在卵巢癌和致病/疑似致病性BRCA1突变和/或其他HRD相关体细胞突变患者中的抗肿瘤活性，研究癌症的分子特征，并检查突变特征在对CX-5461的反应或耐药性方面的预测价值，以及评估循环肿瘤DNA水平和血浆DNA动态变化的重要性。 CX-5461将有机会克服第一代DDR药物造成的抗药性，成为新一代的救援药物。期待它的喜讯~ 参考来源 Senhwa’s Pidnarulex receives US FDA fast track designation for the treatment of solid tumors with BRCA1/2, PALB2 and […]

2022年1月1日起，新版《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录（2021版）》正式实施。此前谈判成功的94个谈判药品新药价正式落地执行，涉及乳腺癌、胃癌、非小细胞肺癌、淋巴瘤、卵巢癌、前列腺癌、肝癌等。   其中卵巢癌堪称“妇癌之王”，高居妇科恶性肿瘤之首。卵巢癌是妇科生殖系统发病率最高的肿瘤之一，且临床上一直面临着3个70%的魔咒：70%的患者发现时已是晚期，70%的初治患者接受标准治疗后仍可能在2-3年内复发，70%的患者活不过5年。尤其是反复复发，使卵巢癌患者陷入“化疗—复发—化疗”的往复循环治疗中。不过随着精准靶向药物PARP抑制剂的问世和临床应用，卵巢癌的治疗模式转变为“手术+化疗+维持治疗”，大大提高了患者的无进展生存时间，延缓复发，有望让卵巢癌走向“慢病管理”之路。   尽管维持治疗使卵巢癌患者长期生存成为可能，但是PARP抑制剂一度居高不下的费用，成为用药患者的另一难以承受之痛。不过，2021版国家医保目录给国内患者带来巨大福音，目前已在国内上市的4款PARP抑制剂全部纳入目录内，PARP抑制剂价格均由“万元”时代进入“千元”时代。   尤为值得提及的是再鼎医药则乐®（尼拉帕利）——唯一获批的无论患者生物标记物状态如何，均能单药用于一线和复发卵巢癌维持治疗的PARP抑制剂，其新增适应证被成功纳入新版医保目录，成为唯一一线全人群维持治疗可报销的PARP抑制剂。   再降23.6% 开启一线新格局   尼拉帕利最早于2017年获FDA批准上市；2019年12月，其新药上市申请获NMPA批准，用于铂敏感复发卵巢癌维持治疗；2020 年 4 月，其用于一线维持治疗的补充新药申请在美国获批，PARP抑制剂首次被获批单药用于一线全人群维持治疗；同年9月NMPA批准用于一线含铂化疗完全或部分缓解的所有（不论其生物标志物状态如何）上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜卵巢癌成人患者维持治疗，填补了80%左右的非BRCA突变患者空白需求，自此开启了一线全人群维持治疗的新格局，给予更多卵巢癌患者生存希望。   历次国家医保药品准入谈判都受到全民关注，其中创新药的谈判更是社会焦点。2020年，尼拉帕利通过医保谈判，降价76%（6000元/盒），首次被纳入目录，医保适应证为铂敏感复发卵巢癌维持治疗。2021年尼拉帕利用于一线全人群维持治疗适应证再次通过医保谈判，价格再降23.6%，至4,584元/盒。根据患者自付比例（按70%报销比例计算），报销后需自付1,375元/盒，若按患者每月2盒的用量，月均治疗费用仅需2750元，因各地医保报销比例不同，当然实际费用各有差异。但总体来说，新版医保目录更新后，患者治疗费用较医保前已经减少了两万余元，真真切切地让卵巢癌患者用得起药，用上了创新好药。   占领62%市场 销售额几何式增长   其实，尼拉帕利自国内上市后迅速得到市场好评，卓越的临床价值直接从“成绩单”销售数据折射。   自2018年底中国香港上市，到2019年底内地获批，至2020年底初入医保，尼拉帕利作为再鼎医药第一款商业化产品，成功放量，销售额呈几何倍数增长，2020年实现3213.8万美元，同比增长385%；另，2021年3月纳入医保后，至6月30日入院数量超800余家，半年实现3597.2万美元销售额，其中Q2实现销售收入约1.51亿元，同比增长214%。    数据来源：再鼎医药财报、药智网整理   此外，据全球癌症统计报告最新数据显示（Global Cancer Statistics 2020），在中国每年有超过55,000例新发卵巢癌患者和37,000例卵巢癌患者死亡，约占全球新发和死亡病例的18%。   不过面对众多患者，值得提及的是，虽然国内已有4款PARP抑制剂获批上市，但仅再鼎医药的尼拉帕利（无论BRCA是否突变）和阿斯利康的奥拉帕利（仅BRCA突变）获批用于卵巢癌的一线维持治疗，并通过国家医保谈判，纳入医保目录内。   值得注意的是，尼拉帕利是唯一一款获批不管是BRCA突变、BRCA未突变、HRD阳性、HRD阴性均可使用的一线全人群维持治疗PARP抑制剂。   另，卵巢癌患者接受标准手术治疗后，很有可能复发，且复发周期可能会不断缩短，并最终出现耐药等现象。尽早地使用一线维持治疗能延缓患者复发、提高无进展生存时间。而尼拉帕利已经实现了从一线到复发全人群的覆盖，进一步降低了患者的支付压力，提高了患者的可及性，降低了PARP抑制剂在临床应用上的门槛，可以预见到未来PARP抑制剂在卵巢癌领域的市场份额将进一步扩大。      最高级别循证医学证据 PRIME 填补国内数据空白   事实上，无论是尼拉帕利快速获批上市给予卵巢癌患者新的用药选择，还是多个适应证迅速纳入医保报销，其成为针对“妇女隐形杀手”卵巢癌的最理想、最经济的一线治疗方案，皆以突出的临床研究及数据体现出的临床价值为依托。   据悉，尼拉帕利卵巢癌一线维持治疗的获批是基于一项代号为PRIMA研究的国际3期随机、双盲、安慰剂对照临床研究，在新诊断晚期卵巢癌中证实了尼拉帕利一线全人群维持治疗的获益，彻底改变了一线BRCA野生型人群没有PARP抑制剂维持治疗的现状。   研究结果数据显示，尼拉帕利用作卵巢癌一线维持治疗疾病进展或死亡风险降低了38%；在HRD阳性人群中，尼拉帕利组复发或死亡风险降低了57%。且与安慰剂相比，尼拉帕利显著延长了卵巢癌患者的无进展生存期（PFS）。给予了卵巢癌患者治疗模式的巨大变革，向手术、化疗、维持治疗模式转变；与此同时改变了患者生存现状，有望通过维持治疗获得更长的生存时间。   近日，尼拉帕利一线维持治疗又添力证，尼拉帕利单药用于对含铂化疗应答的中国晚期卵巢癌患者一线维持治疗的大型随机对照3期临床研究PRIME研究结果出炉。PRIME研究是在中国开展的唯一一项证实了在中国新诊断的卵巢癌患者中，无论生物标记物状态如何， PARP抑制剂单药维持治疗均能显著改善患者无进展生存时间的临床研究。   值得提及的是，PRIME研究也是迄今最大规模PARP抑制剂应用于中国晚期卵巢癌一线维持治疗的3期临床研究，代表了PARP抑制剂在中国新诊断的晚期卵巢癌一线维持治疗的最高级别循证医学证据，填补了中国数据空白。同时PRIME研究为中国卵巢癌患者一线治疗开辟一条新的道路。   此外，2022年第53届美国妇科肿瘤学会（SGO）妇科肿瘤年会将于3月18日-21日在美国亚利桑那州菲尼克斯并同步线上举行。SGO是全球妇科肿瘤领域影响力最大的学术盛会之一，届时PRIME研究数据将作为Late-breaking […]

2022年的第一天，新版国家医保目录正式执行，药品总数达到2860种，其中新增药品数量达74种。在肿瘤治疗领域，除近年比较火的免疫检查点抑制剂以外， PARP抑制剂也得到了越来越多的关注，今天小编就带大家梳理一下PARP抑制剂在卵巢癌治疗中的应用。 妇癌克星，价格更亲民 卵巢癌被称为“妇癌之王”，是女性生殖系统最常见的恶性肿瘤之一，虽其年发病率居女性生殖系统肿瘤第三位，但病死率居妇科恶性肿瘤之首。PARP抑制剂的问世，无疑为卵巢癌的治疗带来了新的曙光。PARP抑制剂是一种根据“合成致死”原理研发的抗癌药，可选择性杀伤肿瘤细胞的同时不对正常体细胞产生影响。「“合成致死”最早是由美国科学家Calvin Bridge在1922年提出，他发现果蝇在具有某两个特定基因突变的时候无法存活，而当这两个基因单独突变时，并不会导致果蝇死亡。更通俗来说，安全驾驶本身没有问题，适度喝酒也没有问题，但既喝酒又驾车则是万万不能的。」 PARP抑制剂能大大提高卵巢癌患者的无进展生存期与总生存期，改变原来卵巢癌患者5年生存率仅50~60%的局面。 目前在国内的卵巢癌治疗中，有氟唑帕利（艾瑞颐®）、奥拉帕利（利普卓®）、尼拉帕利（则乐®）等PARP抑制剂获批。在本次最新的医保目录中，新纳入国家医保目录的首个国产原研PARP抑制剂氟唑帕利单盒价格1928元，降幅达到43%；尼拉帕利单盒价格4584元，相较于2021年降低24%；奥拉帕利的单盒价格5712元，与2021年保持一致。 在铂敏感复发性卵巢癌的维持治疗领域，PARP抑制剂的价格可谓“飞入寻常百姓家”。在新的医保目录执行后，铂敏感复发卵巢癌的患者使用PARP抑制剂进行维持治疗，只需自付30%的治疗费用1。在此标准下，国产原研PARP抑制剂氟唑帕利的月治疗费用仅需2932元，低于奥拉帕利的3723元以及尼拉帕利的4183元。这意味着复发性卵巢癌患者使用国产原研PARP抑制剂维持治疗一年，自掏腰包的部分被控制在了4万元以内。这与刚过去的2021年相比，都是前所未有的“亲民价格”，可谓是为复发性卵巢癌维持治疗患者带来的的新福音。 价格亲民无碍高品质 可能大部分人都会觉得“便宜没好货，好货不便宜”。如今新版医保目录执行后，在铂敏感复发卵巢癌的维持治疗中，氟唑帕利的价格最便宜，其疗效究竟如何？品质是否信得过？这确实值得小编为大家讲讲。 作为首个中国原研的PARP抑制剂，氟唑帕利“高效低毒”的标签深入人心，它是一款名副其实的疗效强、毒性低的抗肿瘤药物。FZOCUS系列研究是氟唑帕利作为优效PARP抑制剂的坚实循证医学基础。 从FZOCUS-2研究的中期分析结果显示，氟唑帕利能够显著延长铂敏感复发性卵巢癌患者的无进展生存期（PFS），同时降低75%的疾病进展/死亡风险（HR=0.25）。HR即风险比，通常用于报告肿瘤学随机临床试验的结果，简而言之，HR值越低，药物疗效越显著。对于伴gBRCA1/2突变的患者，氟唑帕利能够为患者带来显著的生存获益（HR=0.14），为同类药物最低，同时对于无gBRCA1/2突变患者，氟唑帕利同样也能延长患者生存（HR=0.46）。凭借优异的疗效数据，FZOCUS-2研究荣登2021年的美国妇科肿瘤学会年会（SGO）口头报告，在国际学术舞台完美诠释了氟唑帕利高效低毒的优势。 据氟唑帕利的药代动力学数据显示，氟唑帕利具有更高的体内药物活性，这意味着氟唑帕利在人体内拥有以更低的药物剂量撬动更好疗效的卓越能力。同时，氟唑帕利的血药浓度变异系数为21.6%，属同类PARP抑制剂中最低。药物的血药浓度变异系数反映了一款药物在不同人中药效的波动情况，数值越小表明药效的个体化差异越小，这意味着患者服用氟唑帕利后都会获得近乎相同的稳定药效。同时，氟唑帕利常见的不良反应均为1-2级，程度较轻，因不良反应终止治疗的患者比例仅为1.2%（2例患者）。 不同于其他同类PARP抑制剂，氟唑帕利创新性引入了独特的“三氟甲基”分子结构，这一改变在大幅改善了药物稳定性的同时，有效保持了PARP抑制剂的结构活性，使氟唑帕利兼顾了强效与高安全性。 氟唑帕利被写入《中国临床肿瘤学会（CSCO）2021版卵巢癌指南》、《中国卵巢上皮性癌维持治疗指南（2022版）》等多项指南，同时还被纳入了国家卫健委最新修订的《新型抗肿瘤药物临床应用指导原则（2021年版）》。体现出氟唑帕利高效低毒的优势获得了国内妇瘤专家的一致首肯。氟唑帕利疗效优异，品质过硬，可谓是中国复发性卵巢癌患者进行长期维持治疗的优选药物，值得患者信赖。 更多选择，更多获益 目前，PARP抑制剂作为卵巢癌治疗强有力的武器，已经越来越广泛地在临床被应用。除复发卵巢癌的维持治疗以外，在卵巢癌的一线维持治疗中，PARP抑制剂也越来越被器重，奥拉帕利和尼拉帕利目前在一线均获批了维持治疗的适应症。氟唑帕利针对一线维持治疗的FZOCUS-1研究也正在进行中，在不久的将来，可以给到中国卵巢癌患者多一份的选择。 在国家医保政策的加持下和制药企业的不断努力与投入中，原本那些让人觉得高攀不起的“神药”如今都变得触手可及。对于卵巢癌患者而言，PARP抑制剂将担负起重任，成为卵巢癌维持治疗的主力军。我们期待更多的PARP抑制剂走进市场，同时随着国家医保政策的不断优化，能惠及到更多中国卵巢癌患者，带来更多选择，传递更多福祉！ 说明：1. 医保报销政策以各地医保执行政策为准