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肝癌

据最新的肝癌流行病统计数据显示,肝癌在所有瘤种中发生率位列第 4 位、死亡率位列第 3 位。全球每年新增病例 85 万例,死亡病例 80 万例,其中中国的新增病例与死亡病例约占全球总数的一半,相关研究PD-1单抗或许是更有效的治疗方案

十年征程,肝癌免疫治疗实现「治疗大满贯」:早期到晚期全覆盖,治愈的大门正在打开!

十年征程,肝癌免疫治疗实现「治疗大满贯」:早期到晚期全覆盖,治愈的大门正在打开!

肝癌是中国常见的恶性肿瘤,自免疫治疗出现以来,肝癌的治疗已经发生了翻天覆地的变化。最近,肝癌的免疫治疗又有几项新进展,涉及到肝癌从早期到晚期的各个阶段。 早期肝癌辅助治疗 高危患者术后使用PD-1,复发推迟一年 手术是早期肝癌最主要的治疗方法,但即使进行了根治性切除,大部分早期肝癌患者还是会在手术后复发,其中有微血管侵犯(肿瘤附近小血管内有癌细胞)的患者复发风险尤为明显。 术后辅助治疗是降低肿瘤复发的常用方法,但肝癌一直缺乏合适的辅助治疗药物,免疫治疗的出现给肝癌的辅助治疗带来了转机。 本次研究共纳入198名伴有微血管侵犯的早期肝癌患者,在手术后随机分配接受8周期的信迪利单抗辅助治疗或主动监测,每组各99人。中位随访23.3个月后: ● 信迪利单抗组中位无复发生存期27.7个月,2年时无复发生存率和总生存率分别为62.2%和87.9%; ● 主动监测组中位无复发生存期15.5个月,2年时无复发生存率和总生存率分别为36.6%和78.0%; 相比于主动监测,信迪利单抗辅助治疗降低了伴有微血管侵犯的早期肝癌患者46.6%的术后复发或死亡风险。 信迪利单抗辅助治疗降低肝癌术后复发风险 安全性方面,信迪利单抗组3级或以上治疗相关不良反应发生率仅有12.4%,其中最常见的是谷丙转氨酶升高和贫血。 不可切除肝癌转化治疗 完全缓解患者或可不做手术   肝癌通常起病隐匿,难以发现。虽然手术是肝癌患者后的更好长期预后的最佳治疗选择,但国内70%以上的肝癌患者确诊时就已经无法手术,不过他们还有可能通过转化治疗获得手术的机会。其中,经导管动脉化疗栓塞+仑伐替尼+PD-1的三联疗法就是一种很有潜力的肝癌转化治疗方案。 近期,福建省立医院回顾性分析了380名接受该三联转化治疗的不可切除肝癌患者。三联疗法的整体客观缓解率为71.84%,其中64名完全缓解(CR)患者和80名部分缓解(PR)患者成功转化为可切除的肝癌,被纳入最终分析。 这144名患者中,36名CR患者和55名PR患者选择接受手术治疗,而另外28名CR患者和25名PR患者未接受手术。其中接受手术的患者预后明显更好,1年生存率92.0%,2年生存率79.9%;而未手术的患者1年和2年生存率分别只有85.5%和39.6%。 不过在CR患者中,接受手术的1年和2年生存率分别为90.1%和90.1%,而未接受手术的分别为100.0%和93.3%,无显著差异,无进展生存期也没有显著差异。在转化治疗中达到CR的患者或许并不需要进一步手术切除肿瘤,但这还需要更大规模的研究验证。 CR患者是否接受手术,OS和PFS均无显著差异 晚期肝癌全身治疗 瑞戈非尼+O药,1年生存率80.5% 瑞戈非尼是一种有抗血管活性的多酶抑制剂,目前主要用于索拉非尼耐药后的肝癌二线治疗。除了抗血管外,瑞戈非尼还可以调节VEGFR和CSF1R通路,激活抗肿瘤免疫,或许与免疫治疗联用能有更好的效果,乃至进军一线治疗。 II期临床研究中,42名晚期肝细胞癌患者接受了瑞戈非尼+O药联合一线治疗,2人完全缓解,12人部分缓解,客观缓解率达到33.3%。 中位随访11.1个月后,这42名患者中位无进展生存期达到7.38个月,中位总生存期尚未达到,1年生存率80.5%。其中获得缓解的患者,中位缓解持续10.3个月。 瑞戈非尼+O药治疗,1年生存率80.5% 同时研究还发现,瑞戈非尼引起的单核细胞M1定向极化与接受联合治疗的患者更长生存相关,再次证明了瑞戈非尼与免疫治疗间存在协同作用。 包括肝癌在内,免疫治疗已经在许多癌种中实现了从后线到一线,从晚期到早期的全阶段覆盖。相信将来还会有更多患者能从免疫治疗中获益。 参考文献: [1]. Wang K, Xiang Y J, Yu H M, et al. Adjuvant sintilimab in resected high-risk hepatocellular carcinoma: a randomized, controlled, phase 2 trial[J]. Nature Medicine, 2024: 1-8. […]

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最容易被忽视的肝癌治疗手段,死亡风险降低77%,很多人不知道!

最容易被忽视的肝癌治疗手段,死亡风险降低77%,很多人不知道!

如果说世界上最动听的话是“你的肿瘤是良性的”,那紧随其后第二动听的当属“你的肿瘤还是早期,可以手术”。   毕竟大多数癌症在早期都没有什么症状,能在早期发现的都称得上癌症患者中的“幸运儿”。然而有不少“幸运儿”却辜负了自己的幸运。 根据斯坦福大学对美国和东亚1906名接受根治性手术的病毒性肝炎相关肝癌患者的调查,43%的乙肝相关肝癌患者和65%的丙肝相关肝癌患者没有接受抗病毒治疗。而是否接受抗病毒治疗,对他们之后的命运有着十分明显的影响: ● 在乙肝相关肝癌患者中,接受抗病毒治疗的10年生存率为61.3%,而未接受抗病毒治疗的为57.8%; ● 丙肝相关肝癌患者中差异更大,接受抗病毒治疗的10年生存率为81.7%,而未接受抗病毒治疗的只有37.8%。 病毒性肝炎是导致肝癌最主要的一个原因,尤其是乙肝和丙肝,分别造成了全球40%和29%的肝癌死亡。而在国内,几乎90%以上的肝癌都是由病毒性肝炎造成的。这就使得,在肝癌的治疗中,抗病毒治疗也是十分重要的一环。 尤其是对于可切除的中早期肝癌,抗病毒治疗已被证明可以提高肝癌患者术后的生存率,减少肝脏炎症和纤维化,降低复发风险。而斯坦福大学的这项研究再次证实,抗病毒治疗可以显著提高可手术肝癌患者的长期预后。 这项研究一共纳入了1906名接受手术治疗的病毒性肝炎相关肝细胞癌患者,83.9%为亚洲人,男性占比73.9%。其中,1054人是乙肝相关肝细胞癌(HBV-HCC),852人是丙肝相关肝细胞癌(HCV-HCC)。 HBV-HCC患者中,有57%接受了抗病毒治疗,而且接受抗病毒治疗的比例随着时间推移逐渐降低。2015年后的患者中,只有47%接受抗病毒治疗。接受抗病毒的患者5年生存率78.2%,10年生存率61.3%,均显著优于未接受抗病毒治疗的患者(5年生存率67.6%,10年生存率57.8%)。 根据综合分析,如果能在肝癌诊断前或诊断后6个月内开始抗病毒治疗,能让可手术切除的HBV-HCC患者死亡风险降低40%。 接受(红)和未接受(蓝)抗病毒治疗的HBV-HCC患者的生存曲线 HCV-HCC患者中,接受抗病毒治疗的比例更低,只有35%,而是否接受抗病毒治疗的患者间,生存差异也更为显著。接受抗病毒治疗的患者,5年生存率和10年生存率分别可以达到91.6%和81.7%,而未接受抗病毒治疗的患者只有58.3%和37.8%。 综合分析下,可切除HCV-HCC患者在肝癌诊断前或诊断后6个月内开始抗病毒治疗,能降低77%的死亡风险。 接受(红)和未接受(蓝)抗病毒治疗的HCV-HCC患者的生存曲线 研究人员在总结中表示,病毒性肝炎相关肝癌患者,抗病毒治疗的获益如此明显,而普及率又如此之低,这十分令人担忧。在我国,治疗乙肝、丙肝的药物均已纳入医保,抗病毒治疗带来的经济负担也不会很高。 更何况我国肝癌患者普遍发现较晚,70%以上诊断时就是中晚期,能有手术的机会已经可以说是肝癌患者中的“幸运儿” 。希望这些肝癌患者中的“幸运儿”能规范接受抗病毒治疗,不要辜负了自己的“幸运”。 参考文献: [1]. Huang D Q, Hoang J K, Kamal R, et al. Antiviral Therapy Utilization and 10-Year Outcomes in Resected Hepatitis B Virus–and Hepatitis C Virus–Related Hepatocellular Carcinoma[J]. Journal of Clinical Oncology, 2024: JCO. 23.00757.  

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肝癌新药叕来了!免疫、抗血管、代谢三药围攻晚期肝癌,患者客观缓解率直接翻倍!

肝癌新药叕来了!免疫、抗血管、代谢三药围攻晚期肝癌,患者客观缓解率直接翻倍!

这些年来,免疫检查点抑制剂的诞生给肝癌的治疗带来了很大的变化,特别是各类免疫检查点抑制剂与抗血管药联用的“T+A组合”、“可乐组合”等,让晚期肝癌不再是无药可治的绝症。 而最近,又有一类新的检查点抑制剂进入肝癌的治疗,那就是代谢检查点抑制剂。 美国医药公司Tempest Therapeutics近日宣布,旗下在研的代谢检查点抑制剂TPST-1120在Ib/II期临床研究中显示出积极结果,晚期肝癌患者在“T+A组合”基础上联合应用TPST-1120,客观缓解率(ORR)从13.3%增加到30%,中位无进展生存期(PFS)也从4.27个月延长到7个月[1]。 TPST-1120调节脂肪酸代谢 免疫检查点抑制剂大家已经很熟悉了,着力点在于改变肿瘤中的免疫微环境。而代谢检查点抑制剂与之类似,着力于改变肿瘤中的代谢微环境。 以TPST-1120为例,它是一个过氧化物酶体增殖物激活受体α(PPARα)的拮抗剂,可以抑制一些列脂肪酸氧化(FAO)相关的酶的表达。 在肿瘤中,FAO不但为癌细胞的生长提供能量,支持肿瘤生长,也是肿瘤中各种免疫抑制细胞所必需的口粮[2]。像巨噬细胞,以葡萄糖为主要供能物质时会倾向于促炎的M1表型,而以脂肪酸为主要供能物质时则会倾向抑制性的M2表型。 TPST-1120正是通过抑制肿瘤中的脂肪酸氧化代谢限制肿瘤生长,解除免疫抑制。它还可以恢复肿瘤中血小板反应蛋白-1(天然的血管生成抑制剂)的水平,产生三重抗癌作用[3]。 在小鼠中,TPST-1120可以明显抑制乳腺癌、肺癌、结肠癌、胰腺癌等多种肿瘤的生长,与PD-1抑制剂联用也很有效[4]。在人类患者中,TPST-1120的表现如何呢? TPST-1120抑制FAO,产生三重抗癌作用 本次临床试验一共招募了70位未经治疗的晚期肝细胞癌患者,其中TPST-1120组40人,接受TPST-1120联合“T+A组合”治疗;对照组30人,接受“T+A组合”治疗。 数据截止时,两组患者分别中位随访了9.2个月和9.9个月,TPST-1120患者的疗效明显优于对照组: ● TPST-1120组的40名患者,ORR为30%,中位PFS为7个月,中位OS尚未达到; ● 对照组的30名患者,ORR为13.3%,中位PFS为4.27个月,中位OS为15.1个月; ● 相比“T+A组合”,TPST-1120的加入降低了晚期肝癌患者30%疾病进展或死亡的风险,以及41%的死亡风险。   TPST-1120组患者PFS更长 TPST-1120组的疗效优势,在PD-L1阴性的患者中更加明显。研究中,TPST-1120组的PD-L1阴性患者ORR达到27%,与PD-L1阳性患者接近,而对照组的PD-L1阴性患者ORR只有7%。 进一步的分析还显示,β-catenin可以预测TPST-1120的治疗效果。TPST-1120组中7位β-catenin阳性患者,ORR达到43%,疾病控制率更是100%。 Tempest公司预计,将在稍后的医学会议上和罗氏一起公布更加详细的临床数据,我们也将持续关注。 参考文献: [1]. https://ir.tempesttx.com/news-releases/news-release-details/tempest-releases-new-data-demonstrating-superiority-tpst-1120/ [2]. Koundouros N, Poulogiannis G. Reprogramming of fatty acid metabolism in cancer[J]. British journal of cancer, 2020, 122(1): 4-22. [3]. Laport G, Powderly J D, Chokshi S, et al. Phase 1/1b […]

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恒瑞医药卡瑞利珠单抗联合疗法治疗肝癌适应症签署海外授权

恒瑞医药卡瑞利珠单抗联合疗法治疗肝癌适应症签署海外授权

10月17日,恒瑞医药宣布,将公司自主研发的1类新药、PD-1抑制剂卡瑞利珠单抗(商品名:艾瑞卡®)与Rivoceranib(国内上市产品名称为阿帕替尼,商品名:艾坦®)联合用于治疗肝细胞癌(“联合疗法”)在除大中华区和韩国以外全球范围内开发及商业化的独家权利有偿许可给美国Elevar Therapeutics公司。 根据协议条款,基于卡瑞利珠单抗在美国、日本和约定的欧洲国家分别首次获批上市及实际年净销售额情况,Elevar Therapeutics将在达到一定累计净销售额后向恒瑞支付累计6亿美元的销售里程碑款,并在超过一定累计净销售额后额外付款,另有实际年净销售额20.5%的销售提成。   Elevar Therapeutics, Inc. 是一家快速成长的生物制药公司,致力于为患者提供更多的治疗选择及提升治疗体验和结果。Elevar公司总部位于美国新泽西州,在爱尔兰和韩国设有办事处。该公司拥有Rivoceranib(国内上市产品名称为阿帕替尼)在中国与韩国之外的开发权利,并于2018年开始与恒瑞合作推进Rivoceranib联合卡瑞利珠单抗用于治疗晚期不可切除肝细胞癌的全球多中心III期临床研究。   卡瑞利珠单抗(艾瑞卡®)联合阿帕替尼(艾坦®)(“双艾”组合)已于今年初获得国家药监局(NMPA)批准用于一线治疗晚期肝细胞癌,这也是全球首个获批的用于治疗晚期肝细胞癌的PD-1抑制剂与小分子抗血管生成药物组合,为广大肝癌患者带去了治疗新希望。今年7月,“双艾”组合肝癌一线治疗适应症美国申报上市获FDA受理。   本次合作将有力推动“双艾”组合肝癌适应症在全球范围内的推广,有望惠及更多全球患者。   卡瑞利珠单抗是恒瑞医药自主研发的一款人源化PD-1单克隆抗体,于2019年5月获国家药品监督管理局(NMPA)批准上市,目前已在肺癌、肝癌、食管癌、鼻咽癌以及淋巴瘤五大瘤种中获批了9个适应症,为获批适应症和覆盖瘤种数量领先的国产PD-1产品。   阿帕替尼是恒瑞医药开发的一款针对血管内皮生长因子受体(VEGFR)的小分子酪氨酸激酶抑制剂,于2014年10月获国家药品监督管理局(NMPA)批准,目前有3个适应症获批,分别为单药用于晚期胃腺癌或胃-食管结合部腺癌、既往接受过至少一线系统性治疗后失败或不可耐受的晚期肝细胞癌、联合卡瑞利珠单抗用于不可切除或转移性肝细胞癌。   根据GLOBOCAN 2020公布数据,肝癌为全球第6位高发肿瘤,死亡率高居第3[1]。为广大肝癌患者提供全新有效的治疗手段,是临床未满足的迫切需求。2021年4月,卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼一线治疗不可切除或转移性肝细胞癌适应症获得美国FDA孤儿药资格认定,在产品注册及商业化方面享受美国政策支持。   今年7月,“双艾”组合用于治疗晚期不可切除肝细胞癌的全球多中心III期临床研究(CARES-310研究)主论文发表于国际顶级医学期刊《柳叶刀》主刊,结果表明,“双艾”组合一线治疗晚期肝癌中位总生存期达22.1个月[2],是目前已公布数据的晚期肝癌一线治疗关键研究中位总生存期最长的治疗方案[3]。   作为创新型国际化制药企业,恒瑞医药始终坚持科技创新和国际化双轮驱动发展战略,致力于推动医药创新成果惠及全球患者。目前,公司已有瑞维鲁胺、卡瑞利珠单抗等13款自研创新药、2款引进创新药在国内上市,另有80多个自主创新产品正在临床开发,270多项临床试验在国内外开展。

玉米
奇了个怪,中药伟哥淫羊藿搭配TACE等成功治疗晚期肝癌,是个例吗?

奇了个怪,中药伟哥淫羊藿搭配TACE等成功治疗晚期肝癌,是个例吗?

肝细胞癌是肝癌的主要亚型,是导致绝大多数肝癌患者死亡的主要原因。我们国家是乙肝病毒、丙肝病毒的感染大国,而肝炎病毒的持续感染是导致肝癌的主要原因。《原发性肝癌治疗指南(2022年版)》和CSCO《原发性肝癌治疗指南2022》指出,对于原发性肝细胞癌需要结合我国国情,强调MDT多学科会诊治疗、全程管理、强调和优化中医药治疗。 刚刚有一篇研究是浙江大学医学院附属邵逸夫医院的研究者发布的,讲述的是用淫羊藿素软胶囊联合经动脉化疗栓塞TACE,在一个晚期肝癌患者获得较好治疗效果的报道。这是我们第一次听说淫羊藿素胶囊这个药物可以治疗癌症,当然如果不是刊登的文献报道,我们压根也不大会相信。下面我们就一起看看这个案例。 一、淫羊藿素是一种药吗? 淫羊藿也叫仙灵脾,是一种多年生的草本植物。淫羊藿被用作药材已经很多年了,功效补肾壮阳也被称之为天然性药。如果大家在京东商城买一些东西,估计会对“淫羊藿”这个词比较敏感,而且从京东的推荐产品来看,都是一些两性健康的保健品。任凭谁不会将这种东西联想到治疗癌症。 现代药理研究证明淫羊藿素具有促进骨细胞生长、镇静、抗抑郁、增强免疫力、保护心血管系统、抗氧化和抗衰老的作用。有相关的临床研究证实了淫羊藿素对癌症的治疗效果,2022年版CSCO指南推荐淫羊藿软胶囊用于晚期肝细胞癌的治疗(IB类证据),对于肝功能较差的患者做I类推荐(IB类证据)。 二、晚期肝细胞癌的治疗故事 2022年4月上旬,一名54岁男性到医院就诊。超声检查肝脏有可疑肿块。这个男子的既往病史有高血压、肥胖和脂肪肝。检查的时候发现AFP甲胎蛋白为13.94ng/mL,稍微升高。 这个患者肝脏、胃部存在较大淋巴结转移,为彻底找出病因。医生进行了CT引导下的肝脏穿刺活检。检查结果显示为肝细胞癌并伴有广泛坏死。其他脏器也没发现异常,最后确定为原发性肝癌合并未分化肝细胞癌并广泛转移。 经过多学科MDT会诊后,给予患者每天一次每次12毫克的仑伐替尼治疗,联合PD-1抑制剂卡瑞利珠单抗,每三周一次,每次200毫克。其中还使用了卡培他滨和奥沙利铂来治疗胃肠道的恶性肿瘤,经动脉化疗栓塞TACE来治疗肝细胞癌,并进行肝顶部止血。这5种药联合治疗效果更有效,但是副作用也大。患者先后出现了二级骨髓抑制、血小板减少、肝酶轻度升高、高血压等。经过医生予以辅助药物得以控制。经过3个月的治疗,AFP从13.78ng/mL下降到9ng/mL,转移的淋巴结坏死,肿瘤已经得到了初步缓解。 2022年8月,患者在治疗期间首次出现了腹痛,增强CT显示肝顶部有额外的强化病灶。提示肿瘤已经扩散活跃,肠系膜上动脉及腹主动脉沿线淋巴结迅速扩张,总体上病情开始进展了,AFP数值也升高至10.86ng/mL。 经过MDT再次会诊,确定原来的治疗仍然是有效果的,为了治疗腹膜后淋巴结转移和甲胎蛋白AFP升高,推荐使用淫羊藿软胶囊。之所以这么用是之前淫羊藿素软胶囊的研究数据,证实这种药对存在淋巴结转移和AFP升高有好的治疗效果。由于担心不良反应,所以使用了半剂量的淫羊藿素软胶囊,同时继续强化保肝治疗。 治疗期间的影像学检查和AFP数值 你还别说,就是只添加使用了淫羊藿素软胶囊好后,患者的腹痛获得了改善。一个月之后甲胎蛋白AFP下降至6.4ng/mL,核磁检查显示原发灶仍活跃,但是病灶体积明显缩小,肝胃间隙、肝主动脉侧和肾动脉侧淋巴结几乎全部囊性坏死。淫羊藿素软胶囊产生了很好的治疗效果。 在第三次MDT会诊之后,医生对存在活跃性的肝部病灶再次进行了TACE治疗,并提升了淫羊藿素软胶囊的用药剂量,每天2次每次6粒。同时把靶向药和化疗药暂停了一个月,以避免严重的不良反应。9月16日,患者没任何不适,不再出现腹痛和腹胀,体重增加了3公斤,生活质量得到了改善。CT显示淋巴结等大面积坏死。这些检查结果表明患者的肿瘤得到了持续缓解。 10月25日复查,肠系膜上动脉旁的淋巴结肿大。决定改换药物为瑞戈非尼,后面又进行了相应的放射治疗。11月15日的检查患者的AFP指标达到了新低,5.018ng/mL,患者整体达到了部分缓解。 三、讨论和启示 对于中医和中药我们很容易走向两个极端,一种是认为都是骗人的,另外一直是什么都寄希望于中药。上面的这个患者是受益于中西医结合治疗的案例。肝癌常见的药物组合仑伐替尼联合PD-1用过,放疗和化疗也用过,淫羊藿素软胶囊也用过。 另外需要注意淫羊藿素软胶囊可不是什么保健品,这是获批用于治疗肝癌等恶性肿瘤的药物。当然我们不了解这个药物的具体价格,是否纳入医保。这些大家后面可以自己去查询资料。您只需通过上面的案例了解到治疗癌症,还有淫羊藿素软胶囊这种东西,也许可以在关键的时候帮助到患者,成功地跨越一步! 参考文献: Xiaoxia Tang et al, The Synergy of Gene Targeting Drug Icaritin Soft Capsule with Immunomodulator and TACE Brings New Hope for Drug Combination in Patients with Advanced Liver Cancer: A Case Report and Literature Review, Cancer […]

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摘掉肝癌「绝症」帽子!创新原研药成患者「治愈」关键,这些方案不容错过!

摘掉肝癌「绝症」帽子!创新原研药成患者「治愈」关键,这些方案不容错过!

2023年7月28日,是全球第十三个“世界肝炎日”。   作为全球最广泛的传染性疾病之一,每每提到病毒性肝炎,肝癌阴影总是如附骨之疽一般出现。目前,我国有约8600万乙肝患者,由此带来的肝癌风险威胁着所有人的健康。数据显示,我国80%-85%的肝癌与乙肝病毒相关,在临床上甚至有着「乙肝-肝硬化-肝癌」患癌三部曲的说法。 面对肝癌威胁,我们必须正视目前的癌情现状:作为「肝癌大国」,我国目前每年新增的肝癌患者数量都在创下新高。根据世卫组织发布的全球癌症统计报告(Globocan2020),中国2020年预计新发肝癌病例达41万例,死亡病例则有39万例[1],这两个数字不仅让肝癌在中国位居恶性肿瘤发病率第五、死亡数第二,更是占到了全球肝癌人数的45%。       同时,由于起病隐匿、缺乏灵敏便捷的早期筛查手段,肝癌的早诊较为困难。据国家癌症中心赫捷院士团队最新调查结果,我国肝癌患者仅有约43%在相对早期确诊,高达57%的患者在确诊之初就属于中晚期,丧失了手术切除、消融或肝移植等根治性治疗的条件[2]。 因此,创新性的治疗方案是应对肝癌不可或缺的重要手段。今天我们的科普内容,由一位肝癌患者的故事说起。 连接晚期肝癌患者的「死」与「生」,转化治疗是关键 从肝癌的「死亡宣判」再到治疗后的柳暗花明,有时隔着的就是转化治疗这么一道契机。   来自江阴的胡先生可能从未想过,自己会在本该安逸无忧的退休生活中与癌症不期而遇。三年前,一次常规体检中胡先生被确诊为肝细胞癌,且确诊时已属晚期,伴有广泛肺转移,失去了手术根治机会。面对一纸诊断单,胡先生有过迷茫怀疑,但还是选择了与肝癌抗争到底! 经历了多家医院的辗转,胡先生最终在医生的建议下选择了原研仑伐替尼联合PD-1抑制剂进行治疗。 让人惊喜的是,持续用药半年后,肝内的病灶就实现了大幅度缩小,而肺部的转移灶甚至已经基本消失!就这样,胡先生重新获得了手术机会。经过手术切除以及2年的持续药物治疗,胡先生的身体达到了“临床治愈”标准。 回首近3年时间的抗癌历程,胡先生表示,非常庆幸自己在确诊后及时选择了当时的治疗方案(原研仑伐替尼联合PD-1抑制剂),使得肿瘤在短期内迅速缩小,获得了手术切除的机会并成功进行了手术,术后,胡先生的身体逐渐康复。现在,胡先生已经过着正常人的生活。   回顾胡先生的经历,之所以逆转了晚期肝癌的危机,核心就在于他的坚持以及医生为他选择的治疗方案:原研创新药仑伐替尼与PD-1抑制剂联合的转化治疗,为胡先生创造了无瘤生存的机会。   事实上,在胡先生治疗过程中起到关键疗效作用的原研仑伐替尼,是近年来肝癌治疗「首开僵局」的重磅药物:经过仑伐替尼治疗,晚期肝癌患者治疗的客观缓解率能够大幅提升,甚至让可以部分初始不可切除的肝细胞癌患者实现降期,具备手术切除的机会,顺利奏响肝癌「病情缓解—手术—临床治愈」的「治愈三部曲」,是肝癌治疗中不可替代的“基石”药物。   原研仑伐替尼疗效出众,22.4个月中位总生存期造就靶向药「基石」地位 原研仑伐替尼这位“全能选手”在肝癌治疗领域的具备的重要意义,我们首先由它针对肝癌患者单药治疗的成绩说起:在原研仑伐替尼最重要的临床试验LEAP-002中,它以单药一线治疗晚期肝细胞癌亚洲患者的方式,实现了中位总生存期达到22.4个月的震撼数据!22.4个月,这已经是目前开展的肝癌临床研究中,靶向药单药、一线治疗肝癌的最长生存数据。而这仅是仑伐替尼给我们交出的第一份重磅成绩单。 此外,在联合治疗的领域仑伐替尼也为我们带来了更多惊喜,开辟出一条独特的「仑伐替尼+」联合治疗模式。 「仑伐替尼+」模式开辟新战场,创造更多治愈希望 1 仑伐替尼+PD-1抑制剂,「可乐组合」彰显优异疗效 关于仑伐替尼的联合方案,首先介绍的就是大名鼎鼎的肝癌「可乐组合」,即PD-1抑制剂K药(帕博利珠单抗,商品名可瑞达)与原研仑伐替尼的联用组合。这对最佳搭档自PD-1抑制剂上市以来就迅速崭露头角,在肝癌治疗中立下「赫赫战功」。 今年3月,在日本举办的第20届日本肿瘤内科学(JSMO)年会上,原研仑伐替尼的重磅临床研究——LEAP-002亚洲人群探索性分析结果公布。「可乐组合」展示出了其最新的临床数据:一线治疗晚期的亚洲肝癌患者,其中位总生存期达到26.3个月! 相较于仑伐替尼单药治疗肝癌患者而言,「可乐组合」让患者的死亡风险进一步降低27.3%。更重要的一点是,超过一半(51.9%)经过治疗的肝癌患者实现了超过2年的长期生存。在过去,这是我们完全不敢想象的数据! 「可乐组合」的治疗数据具体如下,均创造了惊艳的成绩: 此外,非常值得一提的是「可乐组合」在亚洲人群的副作用相对安全可控,在一众联合治疗方案中表现突出。其中免疫介导的3-4级副作用风险仅为8.1%,且未出现副作用导致患者死亡的病例。副作用安全可控也是「可乐组合」非常值得关注的重点。   2 局部治疗为核心,仑伐替尼为基石,「三联方案」带来治愈新希望 在目前的肝癌治疗临床方案中,TACE(经动脉化疗栓塞术)是肝癌患者中晚期治疗最重要的局部治疗手段。随着「仑伐替尼+」模式的不断优化,以TACE治疗为核心,原研仑伐替尼+免疫治疗为有效补充的肝癌「三联方案」成为肝癌治疗方案新选择,并且在临床中已经实际取得了非常多的优效成果。 今年6月份在美国举办的ASCO会议上,两个来自中国的临床团队开展了针对晚期肝癌患者的TACE+原研仑伐替尼+免疫治疗的三联治疗方案。两个临床研究展示出了非常惊艳的效果(详见下图)。 在原研仑伐替尼+卡瑞利珠单抗+TACE治疗中,共有26例患者在三联方案治疗后成功实现病情缓解并接受了手术治疗,其中有23.1%的患者在切除后的病灶中未发现癌细胞,即达到了病理完全缓解[3]! 这与前文中胡先生的案例完美契合,更是展示出了转化治疗对肝癌患者的重要意义。目前,探索TACE+原研仑伐替尼+PD-1抑制剂K药的Ⅲ期临床研究正在开展,我们非常期待这项研究的结果早日公布,带来中晚期肝癌治疗的新范式。 更多肝癌治愈方案还在路上,患者治愈大有可为! 作为肝癌靶向治疗的「基石」药物,原研仑伐替尼给患者们带来的生存获益实实在在的将中晚期肝癌的治愈变为了可能。当然,除了原研仑伐替尼或其联用方案外,一些其他的肝癌治疗方案也为患者们带来了希望。 1 免疫+血管抑制剂「T+A」组合,进军肝癌辅助免疫治疗初显锋芒   所谓的肝癌「T+A」联合治疗方案,指的是:阿替利珠单抗(T)+贝伐珠单抗(A)组成的免疫+抗血管联合治疗方案。   今年4月,在美召开的美国癌症研究协会(AACR)年会上,肝癌联合方案“T+A”组合公布了其临床数据:通过肝癌根治性治疗(手术切除或消融)后进行“T+A”组合辅助治疗,可使肝癌患者的复发、远处转移或死亡风险下降28%。 2 双免疫疗法「D+T」组合,实现肝癌患者生存期延长   在肝癌的联合治疗方案中,还有一类双免疫疗法也有亮眼表现。「D+T」组合即PD-L1抑制剂Durvalumab+CTLA-4抑制剂Tremelimumab的联用方案。在既往的临床试验中,双免疫组合这样的治疗方案确实有着一些亮眼表现,因此将双免疫组合用于肝癌治疗,也实属另辟蹊径。   2023年6月,欧洲肿瘤内科学会(ESMO)世界胃肠癌大会上更新了「D+T」组合HIMALAYA III期临床试验的最新结果。四年随访中,最新数据显示:「D+T」组合实现肝癌患者的总体中位生存期达到了16.4个月。   […]

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2023 ASCO:肝癌「王炸」组合再添新成员,全新免疫药物登场,治疗有效率提升超3倍!

2023 ASCO:肝癌「王炸」组合再添新成员,全新免疫药物登场,治疗有效率提升超3倍!

在肝癌的治疗中有一个“王炸”组合,指的是免疫治疗的K药与抗血管生成的贝伐单抗两张王牌的组合,疗效优异。与之类似,T药、信迪利单抗等其它PD-(L)1抑制剂与贝伐单抗联用治疗肝癌,也都有不错的疗效。 今年的ASCO年会上,PD-(L)1抑制剂+贝伐单抗的组合又迎来一次大升级: 在T药+贝伐单抗的基础上,添加另一类免疫治疗药物TIGIT抑制剂Tiragolumab,可将不可切除或转移性肝细胞癌患者的客观缓解率从11.1%提高到42.5%,中位PFS从4.2个月延长到11.1个月[1]。 而且,与以往副作用剧烈的双免疫治疗不同,TIGIT抑制剂的加入并没有带来更多的副作用。研究中两组导致治疗终止的不良反应发生率相近,Tiragolumab组的3/4级不良反应发生率还要略低一点。   TIGIT抑制剂曾经也是寄予厚望的一类免疫治疗药物。它在T细胞、NK细胞等多种免疫细胞中都有表达,肝癌、肾癌、肺癌等多种常见癌症也会利用TIGIT通路逃避免疫监视[2],然而TIGIT抑制剂在临床试验中却接连遭遇滑铁卢[3]: 2022年5月,基因泰克宣布旗下TIGIT抑制剂Tiragolumab与T药联合一线治疗非小细胞肺癌的Skyscraper-01未能达到主要终点,PFS与单独使用T药无显著差异; 2023年3月,默克承认其TIGIT抑制剂Vibostolimab与K药联合治疗PD-(L)1耐药非小细胞肺癌时,无进展生存期与化疗无显著差异; 吉利德的TIGIT抑制剂Domvanalimab联合PD-1抑制剂Zimberelimab,在一线非小细胞肺癌中确实相比Zimberelimab单药提高了客观缓解率和无进展生存期,但相比K药单药治疗的历史数据并没有优势;   不过TIGIT的滑铁卢主要集中在非小细胞肺癌领域,在其它癌种中,TIGIT的表现是否会有不同呢?   癌细胞通过TIGIT逃避免疫监视 Morpheus研究比较了在T药+贝伐单抗基础上,添加TIGIT抑制剂Tiragolumab、IL-6抑制剂托珠单抗、PPARα抑制剂TPST-1120等多种不同药物的效果。其中,Tiragolumab组数据在本次ASCO会议上公布。 研究共纳入了58名不可切除或转移性肝细胞癌患者,其中40人进入Tiragolumab组,接受T药+贝伐单抗+Tiragolumab治疗;18人进入对照组,接受T药+贝伐单抗治疗。加入Tiragolumab的获益十分明显: ● 在全部患者中,Tiragolumab组和对照组的客观缓解率分别为42.5%和11.1%,中位PFS分别为11.1个月和4.2个月。Tiragolumab的加入降低了患者58%疾病进展或死亡的风险;   ● 在PD-L1阳性患者中,Tiragolumab组和对照组的客观缓解率分别为56.3%和14.3%,中位PFS分别为13.6个月和2.8个月。Tiragolumab的加入降低了患者54%疾病进展或死亡的风险;   ● 在PD-L1阴性患者中,Tiragolumab组和对照组的客观缓解率分别为27.8%和0%,中位PFS分别为9.1个月和4.2个月。Tiragolumab的加入降低了患者64%疾病进展或死亡的风险。 而且Tiragolumab的加入并没有带来更多的副作用。Tiragolumab组3/4级治疗不良反应发生率为27.5%,略低于对照组的33.3%;导致治疗中断的不良反应发生率为22.5%,与对照组的22.2%十分接近。 不过目前这一研究的对照组数据,相比同一疗法的历史数据(ORR 27.3%,mPFS 6.8个月)有较大差异[4],Tiragolumab的疗效究竟如何,或许还需要更大规模的研究加以证明。 参考文献: [1]. https://meetings.asco.org/abstracts-presentations/219773 [2]. Florou V, Garrido-Laguna I. Clinical Development of Anti-TIGIT Antibodies for Immunotherapy of Cancer[J]. Current Oncology Reports, 2022, 24(9): 1107-1112. [3]. https://www.evaluate.com/vantage/articles/events/company-events/three-tigit-players-look-surprise-2023 [4]. Finn R S, Qin S, […]

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肝癌速递!新药TPST-1120登场,三联“豪华方案”实现客观缓解率提升74.4%

肝癌速递!新药TPST-1120登场,三联“豪华方案”实现客观缓解率提升74.4%

2018-2022年,是肝癌病友们迎来的“梦幻五年”。 在这五年间,肝癌的治疗药物仿佛被按下了快进按钮,从“十年药荒”到抗癌新药争相面世,原本被视为绝症的肝癌早已丢下了“无药可救”的帽子,即便是晚期患者也有实现临床治愈的机会。 在2018年以前,肝癌唯一可选的靶向药是索拉非尼,客观缓解率3.3%,中位生存期10.7月(安慰剂是7.9月);虽然疗效差强人意,但医生和患者都别无选择。 而在这些年间,多个靶向/免疫药物横空出世,仑伐替尼、仑伐+PD-1的王炸组合、国产药多纳非尼和T+A组合,在有效率、无进展生存期、总生存期等指标上纷纷超越索拉非尼。 更多的药物的联合数据出炉,不断刷新着患者的最长生存期,我们的癌症治疗“天花板”越来越高。 最近,又一项肝癌新药TPST-1120横空出世,完美诠释了抗癌新药+免疫治疗+血管抑制剂“三联豪华方案”在肝癌治疗中的优秀疗效。 横空出世!肝癌新药TPST-1120登场 此次我们要给大家科普的新药叫做TPST-1120。 TPST-1120是一种作用于PPARα靶点的拮抗剂。药理机制实质上较为复杂:PPARα的全称叫做过氧化物酶体增殖物激活受体α,在很多癌症中都有高表达,尤其在消化系统癌症中较多(以肝细胞癌和胆管癌为代表)。 通过TPST-1120对PPARα靶点的拮抗作用,这款肝癌新药具备直接杀灭肿瘤细胞的双重作用机制,一是可以直接靶向癌细胞PPARα通路,实现对病灶的直接杀伤。而另一方面,它可以诱导肿瘤特异性免疫,优化利于免疫治疗的肿瘤微环境(TME)。 药理机制领先,带来的是临床效果的优异。 近期,TPST-1120的研发公司Tempest公布了一项早期临床数据,展示了TPST-1120在肝癌患者中的优异数据: 通过TPST-1120与阿替利珠单抗(Tecentriq)+贝伐珠单抗(Avastin)的联合方案,对肝癌一线治疗的患者展现出了优异的临床数据。 TPST-1120联合治疗方案:肝癌患者ORR提升达74.4%! 本次临床研究中,纳入临床的患者标准为年满18岁,并且患有未接受过全身治疗的肝细胞癌(即一线治疗)。临床实验纳入患者的范围包括欧美在内的全球共25个地区,共70位肝癌患者纳入TPST-1120+阿替利珠单抗(Tecentriq)+贝伐珠单抗(Avastin)的临床实验。临床分实验组和同期对照组,参与临床的患者接受了TPST-1120联合治疗或阿替利珠单抗和贝伐珠单抗的标准治疗方案。 在TPST-1120一线治疗肝癌的联合方案中,未经证实ORR达到了30%,与临床对照组的OOR 17.2%相比,ORR提升达到了74.4%。 在经证实的数据中,TPST-1120三联治疗组ORR为17.5%,与对照组经证实的ORR 10.3%相比,相对提升了69.9%。 截至临床数据公布时间,TPST-1120三联治疗组中仍有47.5%的患者仍在接受治疗,对照组由23.3%的患者仍在接受治疗。同时,安全性方面,TPST-1120三联治疗临床数据与对照方案一致,并未观察到明确的副作用增加。 除了此次临床以外,在既往的临床中,TPST-1120还进行了与PD-1抑制剂O药的联合治疗,ORR达到38%。 如此优异的数据,在PD-1抑制剂后是难得的一款新药,并且取得了如此优异的临床数据,确实非常不容易。当然,它目前仍处于临床试验的前期,希望它能顺利走完临床过程,造福广大肝癌患者!  

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肝癌患者应该避免或摄入哪些营养物质?

肝癌患者应该避免或摄入哪些营养物质?

肝细胞癌(HCC)是最常见的原发性肝癌,其主要危险因素通常与病毒感染、年龄和酒精摄入有关。除了以上这些公认危险因素,营养危险因素也与肝细胞癌的发展密切相关。包括大量摄入来自红肉的饱和脂肪、烹饪方式(产生杂环胺)和食物中黄曲霉毒素的污染,都是肝细胞癌的危险因素。相反,富含纤维的水果和蔬菜、n-3多不饱和脂肪酸和咖啡的保护性营养饮食可以降低肝细胞癌的发展风险。 1 营养风险因素 许多研究指出,饮食中的特定成分或营养物质可能与不同类型癌症的风险增加有关。 黄曲霉素 发生HCC的主要饮食危险因素是食物中含有黄曲霉毒素。黄曲霉毒素是由黄曲霉和寄生曲霉产生的一组真菌毒素,诞生诱因为食物的不当储存,是全球4.6%-28.2%(因地区而异)的HCC病例的危险因素。 黄曲霉毒素可以在玉米、小麦、花生、大米、芝麻、葵花籽、棉籽和许多香料产品中出现;这些食品中黄曲霉毒素的存在可能是由于作物生长过程中曲霉菌感染、由于不适当的运输或储存而暴露在温暖潮湿的条件下。即使是喂食受黄曲霉素污染的饲料,动物也会将黄曲霉毒素传播到鸡蛋和乳制品中。 饱和脂肪 与HCC发生相关的另一个饮食因素是过度摄入饱和脂肪,特别是来自红肉的饱和脂肪。其机制被认为是当饲料中的铁减少时产生活性氧(Fenton反应),以及当肉在高温下烹饪时产生杂环胺。一项前瞻性队列研究发现,红肉摄入量与肝脏疾病死亡风险和HCC发病率增加相关[1]。富含红肉的饮食也与炎症和内皮功能障碍的循环标志物相关,可能对肝硬化和HCC患者都有负面影响。 腹部肥胖 最后,根据各种流行病学研究肥胖,特别是腹部肥胖,也会增加发生HCC的风险。这种风险似乎与脂肪组织中脂肪因子(瘦素、脂联素和抵抗素)的产生有关。有趣的是,肝细胞癌患者的血清瘦素水平升高,这表明这种脂肪因子在肥胖患者中是肝细胞癌的启动子。 2 营养保护因素 与其他类型的癌症相比,研究饮食对HCC的保护作用的研究相对较少。 n-3多不饱和脂肪酸 研究发现,食用富含n-3多不饱和脂肪酸的鱼类或补充n-3多不饱和脂肪酸似乎可以预防HCC的发生,即使在HBV和HCV感染的受试者中也是如此。脂肪酸可以通过诱导细胞凋亡、调节细胞周期、控制类二十烷素的生成等途径发挥抗癌作用。 多酚 同样,有证据表明,多酚主要存在于新鲜水果和蔬菜中,通过调控多种细胞内信号,靶向肝癌血管生成和转移,最终降低HCC的风险。 咖啡是多酚的另一个重要来源,事实上咖啡对肝脏疾病的保护作用已经得到了充分的证明。咖啡是不同化学物质的复杂混合物,包括抗氧化剂、诱变化合物和抗诱变化合物;其作用机制尚不清楚,但可能涉及在肝癌发生中起重要作用的蛋白质中半胱氨酸残基的修饰。据悉[2],饮用超过两杯含咖啡因的咖啡,以及在较小程度上不含咖啡因的咖啡,与HCC风险降低有关,即使是在已有肝脏疾病的人群中也是如此。 其它因素 最后,高纤维含量的饮食可以通过减少主观食欲和能量摄入来降低HCC的风险,有助于维持健康的体重,并对餐后葡萄糖水平和血脂状况产生有益的影响。其他保护机制包括与胆汁酸结合,抑制其向次生胆汁酸的转化,增加粪丸的水化作用,稀释可能的致癌物,通过抑制致癌物形成的细菌酶来修饰结肠菌群,缩短致癌物与肠壁接触时间[3]。 总结 大部分患者通常在长期肝硬化的基础上发展为HCC,因此他们可能表现为严重的营养不良。应适当处理肝硬化相关并发症,并考虑营养支持。营养支持应以提供足够的能量和蛋白质为中心,以应对肝硬化和癌症的需求增加。还建议补充支链氨基酸,因为它可以改善对治疗的反应,营养状况和生存时间。 参考文献 1. Freedman ND, Cross AJ, McGlynn KA, Abnet CC, Park Y, Hollenbeck AR, Schatzkin A, Everhart JE, Sinha R. Association of meat and fat intake with liver disease and hepatocellular carcinoma in the NIH-AARP […]

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特瑞普利单抗联合安罗替尼治疗SBRT后不可切除肝癌

特瑞普利单抗联合安罗替尼治疗SBRT后不可切除肝癌

近期一项公开发表的研究探索了特瑞普利单抗联合安罗替尼治疗SBRT后uHCC的临床疗效和安全性。在所有病例均有肝内多发转移或大血管侵犯的情况下实现了7.4个月的PFS。 试验设计 纳入ECOG 0-1分、Child-Pugh A级、BCLCB期或C期的中晚期肝细胞癌患者。患者在接下来的24天内以3 Gy的总剂量接受SBRT。同时,接受特瑞普利单抗+安罗替尼治疗。 主要研究终点为SBRT后采用特瑞普利单抗联合安罗替尼治疗联合治疗方案治疗的不可切除肝细胞癌的无进展生存期(PFS)。次要研究终点为客观缓解率(ORR)、疾病控制率(DCR)、总生存期(OS)和治疗相关不良事件发生率。根据RECIST 1.1标准,评估肿瘤缓解情况,分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、病情稳定(SD)或病情进展(PD)。 患者特征 截至2022年7月,共有20名患者参加了这项临床试验。1例患者治疗33天后死于上消化道出血。中位随访时间为7.2个月。20例患者中,感染HBV 19例(95.0%);12例(60.0%)基线AFP≥400 ng/mL;伴有大血管侵犯16例(80.0%);肝外转移6例(30.0%),其中左肾上腺转移1例,大网膜转移1例,淋巴结转移2例,肺转移2例。 肿瘤反应和安全性 一名BCLC B期患者,术前增强MRI显示中肝叶巨大占据,右门静脉和右肝静脉受累,最初被诊断为肝细胞癌。经过6个周期的治疗,肿瘤反应良好,明显缩小,AFP水平从410302ng / ml下降到13.9ng / ml。经多学科联合会诊,决定进行肝中瘤切除术和胆囊切除术。术后病理显示大面积肿瘤细胞坏死和少量肿瘤细胞残余,认为其病理完全缓解(pCR),2例患者达到部分缓解(PR),7例病情稳定(SD),9例进展性疾病(PD)。中位无病生存期为7.4个月,目前无法评估中位总生存期。ORR和DCR分别为15.0%和50.0%。 不良反应 14例患者(70.0%)经历了任何级别的TRAE。最常见的TRAE是丙氨酸氨基转移酶升高,天冬氨酸氨基转移酶升高,血胆红素升高,白色/中性粒细胞/淋巴细胞减少,疲劳,高血压,食欲下降和胃肠道症状(腹痛,腹胀,腹泻等)。2例患者出现3级TRAE(腹泻≥7/天,胆红素>5ULN升高)。1例门静脉高压和食管胃底静脉曲张患者死于急性上消化道出血,定义为5级TRAE。在治疗过程中,大多数TRAES被评估为轻度且可控。 关于特瑞普利单抗+安罗替尼 这并非该组合在肝细胞癌上的首次研究。在2022年ASCO GI上,一项名为ALTER-H003 II期试验共纳入31例患者,在26例可评估患者中,ORR为34.6%,DCR为92.3%。初步的mPFS为10.2个月,mOS尚未达到。大多数TRAEs为1-2级,1例患者出现4级肺炎。证实了在不可切除HCC的一线治疗中,特瑞普利单抗联合安罗替尼治疗显示出有希望的抗肿瘤疗效,且未出现非预期的不良反应。 ICIs联合抗血管生成治疗是中晚期不可切除HCC全身治疗的热门方向。阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗在uHCC患者中的OS和PFS优于索拉非尼组。它被FDA推荐作为未经治疗的晚期肝细胞癌的一线治疗。一些临床研究,如帕博利珠单抗加仑伐替尼、信迪利单抗加贝伐珠单抗生物类似药(IBI305)、卡瑞珠单抗加阿帕替尼,显示OS和PFS更长,ORR更高。 立体定向放疗(SBRT)大剂量放疗的高水平放射生物学效应明显优于常规分次放疗,可诱导活性氧相关DNA损伤,导致肿瘤细胞免疫原性死亡。肿瘤细胞死亡暴露了大量的肿瘤特异性抗原,这些抗原呈递细胞激活了抗原呈递细胞与效应T细胞的交叉呈递,唤起局部免疫反应,并诱导辐射区域外的适应性免疫应答和远处转移,从而产生“远距离效应”。因此,通过SBRT暴露肿瘤细胞的特异性抗原后,可能会带来更好的免疫治疗效果。 总结 在该研究中大多数纳入的病例同时存在血管癌血栓形成(80%)和晚期肝内转移(75%)。基于这一前提,研究实现了7.4个月的PFS,2年总生存率和无进展生存率分别为59.9%和29.7%。结果表明,通过SBRT暴露HCC肿瘤抗原可提高特瑞普利单抗和安罗替尼联合治疗uHCC的疗效,不良反应可控,值得进一步探索。 向上滑动阅览 参考文献: 1.Chen Y, Hong H, Fang W, Zhang X, Luo H, Chen Z, Yu J, Fan W, Chi X and Peng Y (2023) Toripalimab in […]

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中国学者发现肝癌「二代靶向药」曙光!克服仑伐替尼耐药,更优秀的全新靶向药物快要来了

中国学者发现肝癌「二代靶向药」曙光!克服仑伐替尼耐药,更优秀的全新靶向药物快要来了

仑伐替尼,作为近几年来肝癌领域最重要的靶向药物之一,相信大家并不陌生。 2018年11月,仑伐替尼正式登陆中国,它是自2008年索拉非尼在中国获批后,我国晚期肝癌治疗十年来的首个新药,一款真正“十年磨一剑”的靶向药物,专门为中国肝癌患者“量身定制”。 但任何一款靶向药物都面临一个难解的问题:耐药。这是制约癌症患者长期生存最大的“拦路虎”。 针对靶向药物耐药问题,找到它的继发突变“蛇打七寸”是关键。 例如肺癌EGFR突变,现在已经由第一代靶向药物发展到了第三代靶向药物,正在朝着第四代靶向药物研发。 妥妥的“打怪升级”:存在EGFR突变的肺癌患者中位生存期超过两年,长期生存的也大有人在。 如今,随着临床研究的进步,可能是仑伐替尼的继发突变——FZD10被研究者们抓住了踪迹,让研究者们找到了对付仑伐替尼耐药的关键。 最近,来自中国的研究团队——同济大学医学院附属东方医院、海军军医大学第三附属医院和上海长海医院的研究人员,在胃肠道病症的权威期刊《Gastroenterology》中发表了重磅成果: 在诱发肝癌最关键的种子——肝癌肿瘤干细胞中,研究者们发现了一个叫做FZD10的基因突变,在肝癌细胞复制、转移和导致靶向药物仑伐替尼耐药的过程中,都发挥重要作用。 更重要的是,通过抑制FZD10基因表达,研究者们发现肝癌干细胞的迁移与侵袭能力都显著下降,发展成为实体肿瘤的概率更是大幅下降。 肝癌肿瘤干细胞,癌细胞中的“带头大哥” 研究人员们最初发现这个基因的踪迹,是在肝癌肿瘤干细胞中找到的。 在组成实体瘤的肝癌细胞中,我们所谓的“肝癌干细胞”是最活跃、具备长期反复致瘤能力的癌细胞中一类“特殊群体”,具备持续分裂的能力。 它几乎代表了癌细胞所有的“恶意”:无论是癌症的发展、转移或是耐药,它都是其间非常重要的机制之一。对肝癌患者而言,实体瘤中肝癌干细胞占比越多,意味着患者的预后越差,后续治疗的难度也越大。 因此,怎么精准狙击这群“捣蛋分子”,一直是医学研究者们的研究重点。 突入敌后!锁定FZD10基因弱点击破,解决仑伐替尼耐药不在话下 了解敌人,是消灭敌人的第一步。 当研究者们把肝癌干细胞所有可能存在的潜在靶点都一一展现出后,“罪魁祸首”FZD10的犯罪证据逐一显现:在所有上调的379个基因中,FZD10是上调倍数最多的基因;而且随着病灶连续增殖,FZD10的表达水平在肝癌细胞中的比例越来越高。 进一步研究,FZD10更是露出了“马脚”:与肝癌的原发病灶相比,FZD10基因在复发、转移的肝癌组织中表达显著升高。除此以外,对靶向药物仑伐替尼耐药的肝癌患者组织,FZD10的表达明显高于对仑伐替尼依旧敏感的肝癌组织。 研究人员们进一步开展了回归分析,结果同样支持他们的猜测:肝癌组织中FZD10的表达在临床上往往代表了这类肝癌更具侵袭性。FZD10高表达,无病生存期和总生存期都可能更短。 于是,研究人员们在小鼠身上进行了测试。通过削弱小鼠体内肝癌病灶的FZD10表达,肝癌细胞的迁移和侵袭能力明显降低,肿瘤的生长与转移速度明显下降。 在开展研究的过程中,研究者们还收获了一份“意外之喜”:FZD10过表达可能是肝癌重要靶向药物仑伐替尼耐药的原因之一! 在分析临床患者数据的过程中,研究者们发现FZD10低表达的肝癌患者,在经过仑伐替尼治疗后,生存时间明显更长,同时疗效的反馈也更优异。而FZD10高表达的肝癌患者,对仑伐替尼治疗表现出了明显的耐药性。 为了验证这个猜想,研究者们采取了两类前沿的临床研究方式:患者源性肿瘤类器官(PDOs)和患者源性异种移植(PDXs)模型,来证实FZD10与仑伐替尼之间的联系。 两者的试验结果非常显著:仑伐替尼对FZD10表达水平较低的原发性肝癌病灶治疗非常敏感,几乎可以完全阻断病灶的生长,而FZD10表达水平较高的肝癌病灶对仑伐替尼治疗具有耐药性,治疗效果非常差。 因此,尽管还没有在人体的临床试验中证实这一结论,但仅凭借PDOs和PDXs两类先进的模型,我们几乎就可以判断FZD10靶点一定对肝癌的治疗(包括仑伐替尼耐药的肝癌患者)有着重要的意义。 期待从这个临床发现开始,我们的肝癌二代靶向药物逐步登上我们的医疗舞台,造福更多肝癌患者!  

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治疗后肿瘤快速转移,后来又自发消失,是什么原因?

治疗后肿瘤快速转移,后来又自发消失,是什么原因?

肝细胞癌是肝癌的主要亚型,常常与乙肝或丙肝病毒感染相关。早期的肝细胞癌有多种局部治疗策略,比如手术、经动脉化疗栓塞(TACE)、射频消融(RFA)、立体定向放射治疗、肝移植等。其中射频消融是治疗小于5厘米肝细胞癌的主要方法,通常耐受性良好,仅有5-10%的患者存在轻微不良反应。 最近有一个案例报道,在进行局部射频消融治疗之后,患者很快出现了肝内转移和肺转移,病情迅速进展。不过让人更为惊讶的是,病灶很快自发消退了。我们一起来看看这是怎么回事? 射频消融治疗后病情快速进展 这是一个81岁的老人,患有慢性乙型肝炎。腹部超声检查发现患者右肝存在一个4.3厘米×3.8厘米的肿块,周围还有一些2厘米×1.4厘米的肿块。 这个患者一直服用抗病毒药物恩替卡韦,不过乙肝病毒的持续感染还是引发了肝癌。确诊的时候甲胎蛋白AFP为50微克/L,不过乙肝病毒的DNA已经检测不到了。 患者没有进行活检。医生专家会诊之后,根据临床病史和影像学检查结果诊断为肝细胞癌。这个患者由于年龄原因而拒绝手术,接受了TACE(经动脉化疗栓塞)治疗后,甲胎蛋白AFP呈现下降趋势,不过肿瘤还是持续存在。 三个月后的第二次TACE未能让AFP继续下降。确诊10个月后,患者甲胎蛋白AFP上涨至178。一个月后对两个病灶进行了射频消融治疗,患者出现了贫血。 射频消融,来源:维基百科 经过射频消融治疗两个月后,CT扫描检查显示一个病灶腔内有血肿,但是这个病灶自行消退了。又过了一个月,患者的AFP突然飙升至3308,复查发现双侧肺部多发结节,相比一个月之前大小和数量明显增加。 这时候患者精神不振,也没有什么食欲。大部分时间都待在家里。 没经过任何治疗,病灶自发消退和缩小 当患者的血红蛋白恢复到基线水平之后,医生建议建议使用索拉非尼或PD-1抑制剂纳武利尤单抗,这些全身治疗方案都被患者拒绝了。 在射频消融五个月后,随访时医生发现患者报告感觉良好,症状大为改善。甲胎蛋白AFP下降至12,基本接近参考数值。 如下图所示,这个时候的CT影像学检查显示多发肺结节,肝脏肿块明显缩小。患者并没做过任何其他的治疗,病灶仍然逐渐在缩小。射频消融治疗14个月后,再次进行的影像学检查显示病灶进一步缩小。 射频消融治疗不同时期的病灶变化情况 在后续的随访复查过程中,患者偶尔会出现病灶增大和AFP指标上升的情况。医生安排了一些局部放疗和射频消融治疗。到第一次射频消融的39个月之后,胸部CT显示患者有胸腔积液,一个月之后患者因为呼吸急促而紧急就医,发现右侧胸腔大量积液,但患者一直拒绝全身治疗,后面肿瘤遍布右侧胸腔,患者不久后去世了。 讨论和启示 在准备这个案例编译的时候,我们刚开始以为最后患者的所有病灶会完全消失,达到临床治愈。虽然患者最后不幸去世,患者的治疗经历里,肺部转移灶没做治疗却快速消失,仍然是很幸运的。 研究者对患者的治疗过程进行了研究,为什么射频消融后肿瘤会快速转移然后又消退呢?推测可能原因是射频消融引发的肿瘤细胞坏死激发了患者的免疫系统杀灭癌细胞。 可惜的是患者不愿意接受全身治疗,虽然有年龄的原因,但是如果用抗血管生成靶向药联合PD-1抑制剂,有可能实现更好的治疗效果。 如果总体治疗效果还不错,就尽量乘胜追击,不要放过任何癌细胞,彻底控制住病情。 参考文献: Yiqing Xu et al, Rapid Dissemination followed by Spontaneous Regression of Metastatic Hepatocellular Carcinoma after Liver Radiofrequency Thermal Ablation: A Case Report with Correlative Immune Assay,Case Rep Oncol 2023;16:129–136

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肝癌治愈性疗法:肝移植术治愈率高达70%,射频消融难以替代肝切除术

肝癌治愈性疗法:肝移植术治愈率高达70%,射频消融难以替代肝切除术

早期诊断出的肝细胞癌(HCC),可以成功接受肝切除术、肝移植或消融等“潜在治愈疗法”。“治愈”是指患有特定疾病的人群获得了与从未患过这种疾病的参考人群相同的预期寿命。通过统计模型,能够对三种潜在治愈疗法的实际治愈机会进行量化。 肝移植的优势是无可争议的,能提供高达75%的治愈机会[1]。然而,在像HCC这样的疾病中,由于成本、医疗设备限制和供体器官长期短缺,肝移植不能被认为是解决HCC这一巨大全球问题的实际解决方案。 另一方面,切除仅提供25%的治愈机会,很大部分原因是最初未被发现的肝内转移最终导致疾病复发[2]。然而,尽管有术后并发症和复发的风险,肝切除术仍被视为一线治疗。 局部消融治疗作为一种替代疗法已被越来越多的应用。消融对于小肿瘤(< 3cm)控制率高,并发症发生率低,这使得消融比切除更具成本效益。对于小肿瘤(< 3cm),前瞻性对照试验中的生存分析似乎与切除所获得的生存分析相似[3]。此外,肝功能障碍程度越高,接受切除术的机会越低,因此更适合消融治疗。在这方面,治疗选择通常基于Child-Pugh评分和ALBI评分。 近期来自利物浦大学的研究团队开发了一种模型计算器用来预测消融后的治愈率,该成果发表在British Journal of Cancer上[4]。此前该团队已经成功开发了肝移植与肝切除术的预测模型计算器[1,2]。 肝癌治愈模型计算器,仅限医学专业人士参考(文末附在线计算器网址) # 研究设计 研究者访问了5个中心接受射频消融(RFA)或微波消融(MWA)治疗的1571例HCC患者的数据,并使用灵活的参数建模来确定疗效分数。然后将分析结果与之前的研究结果相结合,以开发一个适用于所有接受治愈性疗法的肝细胞癌患者的计算器。 # 研究结果 研究人群由1571例来自东西方的5个中心接受RFA或MWA治疗的HCC患者组成。大多数患者接受射频消融治疗(86.2%)。只有少数接受MWA (13.8%)。几乎所有乙肝患者(98.3%)以及绝大多数丙肝患者(84.4%)在采用抗病毒治疗后被消融。 消融后的中位随访时间为4.7年,期间925例患者复发(58.9%),629例死亡(40.0%)。中位DFS为1.3年,中位OS为5.0年。 总治愈率为18.3%,代表预计消融患者不复发的生存期比例与一般人群的生存期相等(即达到“统计治愈”)。然而,HCC的治愈需要10年时间才能达到90%的确定性。在整个队列中,接受消融术的患者的平均寿命减少了17.2年。 # 消融术后治愈的决定因素 年龄、酒精和MWA对治愈效果无显著影响(p> 0.5)。另一方面,女性(p = 0.014),以及丙型肝炎(p = 0.033)和乙型肝炎(p = 0.043)血清阴性患者表现出更高的治愈率。随着ALBI分级和肿瘤负担的增加,治愈概率降低(p = 0.001)。早期hcc的消融治愈率为30.9%。 # 寿命损失年 为了充分了解预期寿命的损失,治愈概率需要与诊断时的年龄一起考虑。因此,老年患者的寿命损失年(YLLs)低于年轻患者(p = 0.001)。男性和女性有相似的YLLs (p = 0.144),因为女性较高的治愈比例被她们诊断时的年龄所抵消。>70岁患者的中位YLL为8.8年(IQR: 7.0-10.2),极早期患者的中位YLL为14.5年,HBV阴性患者的中位YLL为14.7年。 # 治愈概率的综合评价 多变量灵活参数生存回归保留了性别、诊断年份、丙型肝炎、ALBI分级、肿瘤大小和数量作为治愈的独立预测因素。估计的治愈概率如图所示。第25百分位对应的治愈分数为11.9%,第75百分位对应的值为26.0%。 非常早期疾病和ALBI 1级患者实现治愈的可能性最高,在最近的时代(自2014年以来)高达39.8%。此外,在女性患者和/或没有丙型肝炎感染的患者中,对于ALBI为2级和存在轻微肿瘤负荷增大的患者,也观察到治愈概率为>26%。 # 讨论 在HCC的治疗中,消融治疗要么作为手术的替代方案,要么作为肝移植的桥接疗法。目前的研究表明,在肿瘤最小、肝功能最好的HCC“理想候选者”中,RFA或MWA治疗的治愈率近40%,中位随访近4年的总生存率为50%。虽然治愈率令人鼓舞,但与HCC发展导致的生命损失相结合时却令人失望。本次研究中,潜在寿命损失年在肿瘤最大、肝功能最差的年轻患者中从17%上升到20%。因此,在指南的建议之外,消融的治愈概率非常低。 十多年来,关于消融或切除对不同的患者群体是最优的争论一直存在。对于那些非常早期的疾病,在成本效益方面,消融明显更胜一筹。然而,接受消融的患者中只有少数具有接受切除术或肝移植的资格。目前消融18.3%的治愈率估计似乎与以前的切除术后治愈率估计(约17%)相当。事实上,切除后治愈率的数据是基于60岁的队列,大多数是ALBI 1级的HBV,有单个结节,中位肿瘤大小为4.0 cm。将这些特征纳入本模型后,消融后的治愈估计为11.3%,估计YLLs为19.6。相反,将目前的病例组合特征应用于切除术后的先前建模,绝大多数患者将属于ERASL低风险复发类别,治愈概率为25.5%。 值得注意的是,消融后需要10年才能有90%的确定性声称HCC治愈,而切除后大约需要7.5年。在这两种情况下,治愈时间都比中位随访时间长,这表明手术或消融后复发的监测必须延长,因为这两种治疗方法都不能治愈潜在的肿瘤转移。从这个意义上说,肝移植是最佳解治疗方案。 而该研究团队之前的发现也证实了肝移植在三种治愈疗法中的优越性。高达75%的治愈率强调肝移植是HCC的真正治愈性疗法。肝移植可以将已经存在但无法检测到的转移性疾病移除。 总之,这篇研究对消融术治疗HCC进行了预测。结果强调,在指南的建议范围内,治愈的概率可达40%。在70岁以上的患者中YLL的量是最小的。本模型与肝切除和肝移植后的模型相结合,提供了一种综合治愈模型。 […]

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FDA授予CEACAM1/5抗体YB-200孤儿药称号,用于治疗肝细胞癌患者

FDA授予CEACAM1/5抗体YB-200孤儿药称号,用于治疗肝细胞癌患者

Ymmunobio是一家专注于癌症患者创新疗法开发的临床前生物技术公司,该公司在一份新闻稿中宣布其正在研究的CEACAM1/5抗体YB-200已被美国食品和药物管理局(FDA)授予孤儿药称号(ODD),该抗体用于治疗肝细胞癌(HCC)。 Ymmunobio公司创始人兼首席执行官Katrin Rupalla博士在一份新闻稿中说:“这是我们开发CEACAM抗体作为抗癌治疗方法的一个重要里程碑。”“我们很高兴继续研究CEACAM抗体治疗肝细胞癌。” YB-200:针对CEACAM1/5的抗体 CEACAM1和CEACAM5是癌胚抗原(CEA)家族的成员。CEACAM1在多种免疫细胞上表达,并作为细胞间的通信分子,与免疫细胞的激活、凋亡、增殖和分化有关。 在病理生理阶段,CEACAM1和5在包括乳腺癌、肺癌和胃肠道癌在内的各种恶性肿瘤中表达异常。这似乎与免疫细胞和肿瘤细胞之间的同质性CEACAM1和异质性CEACAM1相互作用介导的一种新的检查点封锁机制有关。 CEACAM1/5表达通常与不良预后相关。YB-200是一类新的CEACAM1抗体的一部分,它提供检查点抑制以及对免疫细胞的直接免疫激动作用。具体来说,YB-200是一种针对CEACAM 1/5的新型IgG1抗体,除了可能抑制肿瘤细胞上CEACAM1和CEACAM1和CEACAM 5的亲同和异亲检查点封锁外,它还显示出保留CEACAM1对白细胞的免疫兴奋功能。 临床前研究 一项研究YB-200在体内HCC模型中抗肿瘤活性及其对免疫细胞影响的临床前数据已在第37届SITC年会上中发表。 YB-200的抗肿瘤活性是用经过验证的反动生物公司的SubQperior®实验性同基因肝脏Hepa-1-6肿瘤模型进行评估的。将肿瘤细胞注入C57BL/6小鼠乳腺脂肪垫。注射肿瘤细胞后第5天,动物随机分为两组。中位肿瘤大小约为50 mm。 小鼠每两周腹腔注射同型对照或YB-200 10mg /kg,共3个周期。第20天处死动物,取肿瘤进行流式细胞术分析。使用反动生物All-in-one染色板进行免疫细胞分析 结果在耐受良好的剂量下,与同型对照相比,YB-200治疗后肿瘤生长减少约80%,达到预定的统计学意义阈值。流式细胞仪分析显示,与同型对照相比,YB-200导致肿瘤微环境中的b细胞增加了10倍。此外,观察到CD3+和CD4+T细胞有统计学意义的增加,而粒细胞减少。 在安全性方面,YB-200在临床试验中显示出血小板减少、贫血和3/4级血液学毒性。正在进行多项试验来评估YB-200在胃肠道癌症中的疗效和安全性。 参考文献: 1.Janicot M, Rupalla K, Schmidt A, et al1384 Novel, immune agonistic CEACAM1/5 antibody (YB-200) demonstrates anti-tumor efficacy and significantly increases B-cell response in syngeneic liver Hepa1-6 tumor microenvironmentJournal for ImmunoTherapy of Cancer 2022;10:doi: 10.1136/jitc-2022-SITC2022.1384 2.FDA Grants Orphan […]

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纳米诊疗技术会是攻克肝细胞癌的关键吗?

纳米诊疗技术会是攻克肝细胞癌的关键吗?

  介入性纳米诊疗(Interventional nanotheranostics)是一种具有双重功能的药物输送系统;除了治疗作用,它还具有诊断功能。这一技术有利于肝细胞癌的早发现、药物的精准治疗并减少药物毒性。再不久的未来,该技术有望成为成像最快、检测最准、输药最细致的癌症治疗技术。   01 当前肝细胞癌检测与治疗的不足 肝细胞癌是一种危险的疾病,需要及时诊断和治疗以防止进一步恶化。传统检测技术与治疗方法具有一定的局限性,导致大部分肝细胞癌被诊断出来已经处于晚期,且治疗效果较差。 当前有不同类型的诊断方法可以确认肝细胞癌,例如 X 射线、MRI、CT、肝活检、AFP和超声检查等。在所有诊断测试中,肝脏超声检查和AFP检测是两种最流行的方法,而肝活检是首选的侵入性方法。然而这些检测方法都有一定局限,肝脏超声检查与仪器标准化和患者疾病状况有关,效果因人而异。AFP由于这个敏感性和准确性较低,而饱受争议。肝活检是一种侵入性方法,且对非晚期患者通常无效。 HCC的治疗很复杂,因为影响疾病进展的因素众多。当前常用的治疗方法有肝移植术,射频消融等。肝移植的主要缺点是需求量大,而捐助者的可用性低,此外存在免疫排斥的可能性。在分子层面上,血管生成是影响肝脏肿瘤生长的主要因素。为了获得更好的治疗效果,有必要研究冗余和复杂的血管生成途径。尽管索拉非尼被认为是晚期肝癌患者的延年益寿药物,但其疗效高度依赖于肝癌的病因,因此并不完全可靠。 考虑到现有诊断和治疗的缺点,有必要找到另一种药物输送系统。该系统可以以最少的侵入量和最大的效益来改进诊断和治疗。 02 纳米诊疗 纳米诊疗(Nanotheranostics)是一个通过使用纳米颗粒(NPs)将诊断和治疗相结合的医学技术,并被认为可以用于癌症治疗,为HCC等癌症创造新疗法。 当前,NPs已被用作诊断工具和治疗剂。纳米诊疗基于纳米技术的药物输送方法的发展,可以打破传统化疗的难点;由于其疗效的增强与副作用减少,纳米技术能够将药物有效地输送到肿瘤组织。另一方面,纳米诊疗药物的总体潜力大于传统药物,因为它们具有同时具有对特定部位的诊断与治疗作用。它们具有独特的优点,如生物相容性、降低毒性作用、良好的稳定性、改进的通透性、在肿瘤细胞中的更多保留以及特异性靶向能力,纳米颗粒尺寸范围从大约1到1000 nm,可以保护封闭的化合物免受细胞内和细胞外恶化。 NPs是由各种聚合物和活性药物组成的胶体结构。除了NPs的治疗应用外,由于其电学,光学和磁性特性,它们还用于在纳米技术的帮助下诊断和检测HCC的早期阶段。这些类型的纳米材料也被称为纳米传感器。它们能够测量小样本中的大量生物标志物。与特定配体偶联的NP通常构成纳米传感器的基础。配体识别目标分子,而纳米颗粒充当信号发生器或检测器,这使得纳米传感器具有高度特异性。金属NP、磁性NP或纳米管等各种NP用于检测抗体、蛋白质、酶等靶标。 介入药物与纳米颗粒等颗粒结合,使输送变得更加容易,并且没有全身毒性,且同时兼顾诊断与治疗 03 与传统疗法相比的优势 诊断和治疗 检测HCC的特异性标志物是AFP。它会刺激新细胞的生长,从而促进肿瘤的发展。一种纳米诊疗技术使用当适配体(NP)与AFP结合,降低AFP导致细胞分裂。目前被应用于SELEX技术。此外,磁性NP与如盐酸多柔比星等药物结合则具有极低毒性、微小、均匀的几何性、良好的水稳定性和独特的MRI特征。 加强治疗 由于多药耐药(MDR),阿霉素不能单独作为抗肿瘤药物发挥作用。MDR由ATP结合盒的过度表达导致。而使用纳米诊疗通过纳米颗粒的相互作用,从而降低ABC的功能,再降低药物引起MDR的可能性,最终改善治疗效果。另一个例子是使用磷酸钙NP靶向递送Beclin 1 siRNA以提高治疗药物的效力。 诊断和成像 基于可激活适配体的荧光探针(AAFP)可用于检测HCC的存在。当肿瘤存在时,它会产生大量的荧光,肿瘤不存在时会发少量的荧光。这是早期发现HCC的有效方法。它消除了保持最佳结构和作为荧光的附加部分以获得期望结果的要求。链霉亲和素与羧基修饰的FITC掺杂的二氧化硅纳米颗粒偶联,这产生了极高的特异性和良好的灵敏度。 基因编辑 CRISPR是基因治疗和诊断中的一项新兴技术。当ERK2激酶被CRISPR/Cas9抑制时,索拉非尼对治疗HCC细胞系更有效。为了防御病毒DNA入侵,CRISPR/Cas9系统最初在细菌和古菌中发现。基因编辑使用各种载体,如腺病毒载体、病毒载体、慢病毒疫苗、RNA病毒载体、外泌体等。 04 临床案例与正在试验中的药物 NPs根据癌症类型和受癌症影响的身体部位,可以通过静脉内,肺内,透皮或动脉内途径口服给药。其中一个案例是通过动脉内给药方法,使用选择性内部放射性栓塞治疗(SIRT)治疗无法根除的肝细胞癌。在实际治疗之前,血管造影的诊断至关重要。该项技术使用99mTc-MAA在体内给药,通过单光子发射CT(SPECT)检测,以评估治疗肿瘤所需的剂量。 一名63岁男性HCC患者接受介入性纳米疗法治疗。用99mTc-MAA预处理,90y微球的靶向递送显示出优异的肿瘤靶向性。得益于靶向传递,使用SIRT治疗3个月后,生长中的肿瘤完全消失。 此外NPs除了作为靶向递送的帮手外,它自身还具有治疗的功效。其中一些相关临床研究正在展开。 介入性纳米诊疗药物治疗肝细胞癌的临床研究 05 总结 纳米诊疗学是一个新兴的领域,可以确保疾病的安全输送和管理。通过在分子和细胞水平上的作用,增强药物疗效并降低细胞外毒性水平。目前有多种纳米颗粒可用于治疗,包括金NP、脂质体NP等。这种粒子可以承担靶向输送、医学诊断、降低毒性等作用。纳米诊疗技术可用于成功预测许多致命疾病的预后。当前许多强效药物因其对健康细胞的毒性而被限制使用,而通过有效的药物输送方法可以成功地克服这一困境。

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GNS561被授予肝细胞癌孤儿药,新型自噬抑制剂能否为肝细胞癌治疗带来新希望?

GNS561被授予肝细胞癌孤儿药,新型自噬抑制剂能否为肝细胞癌治疗带来新希望?

根据Genoscience Pharma的一份公告,FDA已授予ezurpimtrostat(GNS561)孤儿药物称号(ODD),这是一种PPT-1抑制剂,用于治疗肝细胞癌(HCC)患者。值得一提的是该药物已在去年9月被FDA授予用于治疗胆管癌的孤儿药称号。 GNS561是一种诱导溶酶体细胞死亡的新型自噬抑制剂,具有源自PPT-1抑制的抗癌活性。通过与PPT-1相互作用抑制晚期自噬和扩大溶酶体的剂量依赖性积聚。在HCC和人类癌症细胞系的体内模型中,该药物作为单一药物和与检查点抑制剂联合使用显示出高度的向肝性和有效的抗肿瘤活性。这与当前研究数据一致,在检查点抑制剂中添加自噬抑制剂可能会提高疗效,从而阻断癌细胞增殖。 晚期肝细胞癌(HCC)患者的预后非常差,治疗的有效性主要受到称为癌症干细胞(CSC)的高度致瘤性癌细胞亚群的阻碍。由于CSC对化疗和放疗有抵抗力,并且可以再生肿瘤组织。因此,对大量肿瘤细胞和CSC有效的创新药物可能会改善癌症治疗。GNS561作为一种诱导溶酶体细胞死亡的新型自噬抑制剂,已在临床前研究中证明了其对整个肿瘤群体,以及HCC和肝脏mCRC细胞系中显示CSC特征的亚群也表现出显著的活性。因此,GNS561通过消灭肿瘤和CSC亚群为癌症治疗提供了巨大的希望。 关于1b期试验 当前GNS561已完成了1b期试验(NCT03316222),该研究探索了GNS561的两种给药方案。对于晚期肝细胞癌、胆管癌和伴有肝转移的胰腺癌或结直肠腺癌患者,每周3次口服一次(Q3W),每日2次(BID)连续口服。主要目标是确定GNS561 II期推荐剂量(RP2D)和后续试验的时间表。次要目标包括评估GNS561的安全性/耐受性、药代动力学、药效学和抗肿瘤活性。 试验招募了26名患者,由于早期停止治疗,6名患者无法完全评估。结果,共有20名患者被认为可充分评估抗肿瘤活性。 剂量递增 在300mg BID的剂量下,没有观察到DLT,但轻至中度恶心和呕吐的频繁发生难以控制,这使得不推荐以该剂量进行II期试验。此外,GNS561在300mg BID剂量下的高血浆暴露被认为超出了预期,可能会危及对更高剂量水平的探索。虽然最大耐受剂量(MTD)没有达到,但出于安全性考虑将300mg BID作为接近MTD的剂量。并探索200mg BID作为潜在推荐剂量。因此,另外3名患者以200mg BID的剂量水平入组。 安全性 在试验中,剂量递增范围为每3周50 mg至400 mg,每天两次200 mg至300 mg。在26名可评估安全性的患者中,没有发生剂量限制性毒性。不良反应(AE)包括1/2级胃肠道事件,主要是恶心和呕吐,分别发生在13名(50%)和14名(54%)患者中,11名(42%)患者出现腹泻。报告了7例腹泻、食欲下降、疲劳、丙氨酸氨基转移酶和天冬氨酸氨基转移酶升高的3级AE。 PK分析 每日两次服用200 mg的GNS561,血浆和肝脏浓度与动物模型的活性剂量相似。肝脏最低浓度显著高于血浆,中位给药时间为28天,平均肝浆比为9559(范围,149-25759)。 PPT1表达 其中研究人员注意到,在使用GNS561治疗后,肝脏癌症组织中PPT1的表达降低。 抗肿瘤活性 在20例可评估抗肿瘤活性的患者中,未观察到客观缓解,5例稳定疾病,15例进展疾病。5例病情稳定的患者中,3例患者接受索拉非尼预处理治疗晚期HCC,并经历5-16个月的肿瘤稳定。其余2例患者曾接受过吉西他滨-顺铂(GEMCIS)化疗。1例患者在GEMCIS治疗12个月期间病情稳定,1例患者在GEMCIS治疗5个月期间部分缓解。根据RECIST1.1,最后一位患者病情稳定,肿瘤缩小了23%,被认为是“轻微反应”。 正在进行的研究 该药物目前正在ABE肝脏2b期试验(NCT05448677)中与抗PD-L1和抗血管生成剂联合作为一线治疗药物进行测试。研究人员计划招募多达196名患者。 “FDA孤儿药指定是基因科学和我们的产品ezurpimtrostat的一个重要里程碑。它认识到我们的治疗有可能改善肝癌患者的生活,”基因科学制药首席执行官Philippe Halfon,医学博士,博士在新闻稿中说。“我们最近启动了我们的2b期临床试验,使用ezurpimtrostat联合标准atezolizumab/bevacizumab治疗。我们期待在2024年分享中间结果。”

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手术切除后肝细胞癌怎么办?如何选择治疗方案?

手术切除后肝细胞癌怎么办?如何选择治疗方案?

肝细胞癌(HCC)是最常见的原发性肝癌,肝切除和肝移植都被认为是潜在的治愈选择。然而,高复发率会影响预后,这取决于主要的HCC病理特征或复发的类型和时间。虽然人们通常非常关注第一次的治疗流程,但缺乏对复发性HCC(rHCC)治疗流程的认识。 在这些情况下,手术仍然是重做肝切除术和挽救性肝移植的治愈选择。此外手术治愈并非总是可行的,在当前个性化医疗时代,新兴全身靶向免疫化疗也应被优先考虑。 NO.01 复发模式及预后意义 第一次治疗后,HCC的5年复发率高达70%,复发与几个不同的因素有关。就病理学外观而言,世界卫生组织第五分类根据组织病理形态学定义了八种HCC亚型:脂肪性肝炎、透明细胞、大梁肉瘤、硬肿性、嫌色症、纤维板层癌、中性粒细胞丰富型和淋巴细胞丰富型。根据基因表达谱,已经区分了六个不同的亚类(G1–G6)。结合这些特征,可以描绘出与肿瘤侵袭性相关的特定风险概况,这在很大程度上是详细的。在这些危险因素中,血管侵袭性(如大骨小梁亚型)、TP53富集(G1–G3亚类)、肉瘤改变(如粘膜炎样肉瘤亚型)与预后不良相关。另一方面,染色体稳定性(G4–G6亚型)和淋巴细胞过度中性粒细胞浸润(如脂肪性肝炎)与良好预后相关。 此外,考虑到复发时间(早期与晚期)或接受的治疗类型(PLR与PLT),复发可能以不同的复发模式为特征。HCC可能在肝内复发(IHR)或肝外部位复发(EHR)。肝内复发通常是PLR之后的主要挑战。相反,肝外复发主要由肺结节组成,虽然不那么频繁,但与肝内复发相比预后较差。 在过去十年中,越来越多的人关注肝内复发模式的两种不同事件。第一种是肝内转移(IM)事件,而第二种是多中心发生(MO)事件。Sakon等人进一步将IM事件分类为局部IM,其中rHCC沿着肿瘤血流(TBF)或静脉引流发展;以及全身IM,其考虑了残余肝脏再生过程中循环肿瘤细胞(CTC)引起的复发。 IM肝内转移 相比之下,MO似乎更可能与新发肿瘤形成有关,并通常包括多发性结节性疾病。 MO多中心发生 就复发时间而言,早期复发与IM事件相关,而晚期复发与MO事件相关。Imamura等人确定了PLR后复发的两个高峰:早期1年(基本遵循IM机制)和晚期4年(归类为MO病因)。值得注意的是,目前没有指南将组织病理学、遗传和IM/MO模式作为rHCC治疗模式的一部分。 NO.02 复发性肝细胞癌的治疗选择 再次肝切除术 肝切除术被认为是肝细胞癌患者的主要治疗方法,是非肝硬化患者的首选选择。另一方面,肝硬化的HCC切除术需要仔细选择患者和足够的手术技能,需要通过对Child-Pugh或MELD评分等对肝功能状态进行评估。此外,可通过测量肝静脉压力梯度或肝硬度间接排除临床相关门静脉高压的存在,以降低术后失代偿的风险。 目前,尚无关于rHCC最佳治疗方案的指南或临床流程。在可行的情况下,多数专家同意再切除术是rHCC的最佳治疗选择。在过去的20年中,已经发表了大量相关研究,再切除术5年总生存率(OS)从30%到60%不等。 肝移植 许多移植中心推荐将肝移植(LT)作为rHCC的挽救方法。补救性肝移植(SLT)被提议作为满足米兰标准的患者的理想治疗方法,同时治疗癌症和潜在的肝硬化。然而,许多专家质疑是否可以用RH代替LT。一项Meta分析将SLT与RH进行比较,结果显示SLT在手术和术后短期结果方面不如RH,但在总体OS和PFS方面有更好的结果。事实上,在SLT中,必须考虑更复杂的手术,特别是对于被认为患有更晚期肝硬化的患者。Lim等人最近的一项研究。特别是表明,与RH组相比,SLT组的90天死亡率显着更高。然而,尽管围手术期风险较高,但与 RH 相比,SLT 仍可能实现更好的DFS。 采取任何一种策略的决定显然受到机构实践的偏见,因此,SLT和RH之间的任何比较可能都不完全可靠。目前一些专家认为,如果患者因为肝功能恶化或任何其他疾病影响不耐受第二次肝切除术,应将患者列入肝移植名单。 局部区域治疗 射频消融术(RFA)在直径达3 cm的小原发性肝癌患者中,与手术切除术一样有效,可实现长期生存。与手术治疗相比,其发病率较低,出血量可忽略不计,且邻近正常肝实质不受损伤。此外,对于因肝功能不全、多灶结节、肿瘤位置或术后粘连而无法接受手术切除的患者,RFA是一种潜在的治疗选择。 rHCC的另一种治疗方法是经动脉化疗栓塞(TACE),尽管其并非出于治愈目的。据报道,TACE治疗原发性肝癌的中位OS为30个月,3年生存率为29%;rHCC报告的结果可能较差。该介入治疗应提供给不适合手术切除、SLT或RFA的患者。尽管一项研究报告,TACE在微血管受累的情况下优于RH和RFA,但大多数文献认为TACE是姑息性的,因此它被广泛用于治疗无法用RH或RFA治疗的结节较大或数量较多的肿瘤。 全身性治疗 当复发出现在移植标准的范围之外并且不适合局部治疗时,存活率很低,但在某些情况下仍可以考虑全身治疗。近年来,针对HCC的有效全身治疗才得以实现——自从索拉非尼问世,全身治疗已成为晚期HCC的治疗标准。此后,已有数种药物在这一环境中进行了试验均显示出对晚期HCC的治疗效果,瑞戈非尼被批准作为索拉非尼治疗肝癌疾病进展患者的二线治疗;而仑伐替尼作为一线治疗表现出非劣效性;之后多纳非尼在与索拉非尼的一线治疗治疗中优于索拉非尼而被批准。 虽然纳武利尤单抗和帕博利珠单克隆抗体应用于不可切除HCC,对比索拉非尼未能显著改善主要研究终点,但PD-L1抑制剂阿替利珠单抗联合贝伐珠单克隆抗体的RCT获得阳性结果,该联合治疗方案已获得FDA批准用于晚期HCC的一线治疗。目前,较多有关PD-1抗体单药或联合其他治疗方法用于肝切除术后复发性HCC治疗的研究也正在开展。

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2023 肝癌面面观:强烈推荐!

2023 肝癌面面观:强烈推荐!

中国是一个肝癌大国,每年新发病例数约41.0万人,死亡病例数约39.1万人,可占全球的一半[1-3]。肝癌在我国恶性肿瘤发病率中居第4位,病死率居肿瘤致死病因的第2位[4]。其恶性程度高,进展迅速,预后差,死亡率接近于发病率,患者5年生存率仅12.1%[2],严重威胁着我国人民的生命和健康。 原发性肝癌的病理类型主要包括肝细胞癌(HCC)、肝内胆管癌(ICC)和混合型肝细胞癌-胆管癌(cHCC-CCA),其中肝细胞癌占85%~90%,本文主要讨论的是肝细胞癌。 肝癌的分期对于治疗方案的选择以及预后评估至关重要。 中国肝癌分期方案(China liver cancer staging, CNLC)将肝癌分为:Ⅰa期、Ⅰb期、Ⅱa期、Ⅱb期、Ⅲa期、Ⅲb期、Ⅳ期。 肝癌起病隐匿,早诊率低,约70%的患者在初诊时已为中晚期[5]。因此,提高进展期肝癌患者的治疗获益,是改善肝癌预后的关键。 图1.  中国肝癌临床分期与治疗路线图[6] 晚期肝癌的治疗手段以药物治疗和TACE为主。 在2017年之前,药物治疗只有索拉非尼和化疗。近年来,随着多种新的靶向、免疫治疗药物的出现,晚期肝癌药物治疗也迎来了不断突破,但依旧存在诸多困难和挑战。由于晚期患者基数庞大,药物治疗的选择仍较为有限;且相当一部分患者因全身情况差、肝功能差、肿瘤负荷重等多种原因,不适合或无法耐受现有化疗、靶向治疗、免疫检查点抑制剂。 随着我国独立自主研发的小分子免疫调节剂淫羊藿素软胶囊的问世,将有效填补这部分患者未被满足的临床需求,延长其生存获益。 图2.  近年批准的HCC内科药物   1 进展期肝细胞癌的介入治疗   █   单纯TACE术后肿瘤复发率较高,在此背景下,TACTICS研究探索了TACE联合索拉非尼用于无法手术切除HCC患者的有效性,联合治疗组的mOS较单纯TACE组延长了5.4个月(36.2个月 vs 30.8个月),mPFS 获显著改善,为22.8个月 vs 13.5个月[7]。 █   仑伐替尼联合TACE一线治疗晚期HCC的Ⅲ期研究LAUNCH的中期分析也取得了阳性结果,mOS 17.8个月 vs 11.5个月,mPFS 10.6个月 vs 6.4个月,ORR 54.1% vs 25.0%,差异有统计学意义[8]。 █   由于TACE在具有较大肿瘤负荷的患者中疗效较差,一项Ⅲ期研究纳入最大肿瘤直径≥7cm的晚期HCC患者,对比了FOLFOX-HAIC与TACE的疗效,结果发现FOLFOX-HAIC组的mOS(23.1个月 vs 16.1个月)与mPFS(9.6个月 vs 5.4个月)均显著优于TACE组[9]。另一项III期临床研究显示,在伴有微血管侵犯的HCC患者中,FOLFOX-HAIC辅助治疗还能够显著改善患者的mDFS (20.3个月 vs 10.0个月)[10]。 █   对于TACE治疗失败的局部晚期HCC患者,来自法国的SARAH Ⅲ期研究探索了钇-90树脂微球选择性内放疗(SIRT) vs 索拉非尼对这部分患者的疗效,但结果显示,SIRT与索拉非尼组间的总体生存期无显著差异,mOS 8.0个月 vs 9.9个月[11]。 […]

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入组临床两年,病灶缩小三分之二,我的肝癌有救了

入组临床两年,病灶缩小三分之二,我的肝癌有救了

我的工作主要是做重体力劳动,有时候轻微疲倦,食欲不振,总认为是做事太累了并没有重视,17年6月20日体检的时候,B超发现肝占位,28号在江门市中心医院,核磁共振确诊为肝癌。 医生说病因都是乙肝惹的祸,没有得到重视,建议手术治疗,正好我的表哥也是这方面的专家,让我多做个检查,CT检查后,发现肺部有转移,所以不能手术。在表哥的建议下,给出介入治疗的方案。 【基本信息】男,41岁确诊 【疾病类型】肝癌 【确诊时间】2017年6月28日 【治疗医院】江门市第二人民医院、江门市中心医院 【治疗方案】4次介入+临床试验特瑞普利单抗联合贝伐珠单抗 【治疗效果】病灶缩小三分之二 【治疗过程】 7月10日开始介入治疗,每月一次,三次后,效果非常好,在我自己的要求下,又做了一次,总共4次介入,然后是中药辅助调理,介入手术后一般肝痛,恶心、食欲不振,一般2-3天左右就会正常,这期间检查病灶都很稳定。 到2020年8月复查,发现肺部病灶继续增大,由于经济条件有限,我在网上大面积搜索,了解到临床试验可以免费用药,还能接触到先进的治疗,通过和李经理交流,发现临床试验也没有传中那么可怕,还会得很多好处,也是为了搏一个治疗机会,就到广州参加了临床试验项目特瑞普利单抗联合贝伐珠单抗。 进组前有做了胃镜,CT,核磁共振,骨扫描,验血,超声心动图,心电图等这些检查,拿着过往的检报告,片子,病理结果等待专家会诊。 项目标准需要: 病毒量500以下 有一个可测量转移病灶 病理结果,晚期,有自理能力,无癌栓 没有用免疫靶向治疗 75岁以下 最后结果这几个标准我都符合,成功入组,检查免费。项目组专家助理也特别好,热情,耐心、用药过程中多次探视,询问,非常到位。进组以后是二十一天用一次药,每次到时间,项目组都会电话通知,期间使用的护肝药、抗病毒药都是自费的。 用药以后,病灶缩小了三分之二,副作用少,基本不用处理,每次注射4小时,打了2年,项目组说直接用到耐药。 【给大家建议】 临床试验与其他治疗一样,也有各种副作用,出现副作用,要与项目组沟通,项目组会帮助指导患者处理副作用,不可自行乱用药处理。 食物方面也有忌口,比如油腻,油炸,烧烤,烟酒是必须要忌的。 入组成功用药后,不允许患者服用其他抗肿瘤药物,要配合。 总之,我入组两年多来,非常好,病友在治疗方法有限的情况下,临床试验,是一个不错选择。 患者受益:参与临床可以获得专业医生的诊疗意见与关怀,同时可以免费使用临床研究药物与全面的身体检查。

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肝细胞一线免疫治疗进展后,可以考虑二线仑伐替尼治疗

肝细胞一线免疫治疗进展后,可以考虑二线仑伐替尼治疗

  根据2023年胃肠道癌症研讨会上发表的回顾性分析结果,二线仑伐替尼(Lenvima)可能对免疫治疗进展的晚期肝细胞癌(HCC)患者产生生存获益。  仑伐替尼 是一种多激酶抑制剂,已获得FDA批准用于晚期HCC患者的一线治疗。然而,根据IMBrave150试验(NCT03434379)的结果,阿替利珠单抗(Tecentriq)和贝伐珠单抗(Avastin)的免疫联合治疗被认为是新的一线治疗标准。另一方面,虽然患者在初次治疗中可能受益于仑伐替尼治疗,但这些接受新标准治疗的晚期肝细胞癌患者发生进展后是否能受益于仑伐替尼的二线治疗尚不明确。  为此,包括梅奥诊所血液学、肿瘤学研究员Jennifer Gile在内的研究人员希望确定免疫治疗进展后患者的最佳疗法。对2010年至2021年间在明尼苏达州、亚利桑那州和佛罗里达州的妙佑医疗国际诊断的晚期肝癌患者进行了多中心回顾性分析。该研究由直觉审查委员会审查和批准。主要结局是总生存期(OS)和无进展生存期(PFS)。 大多数患者(83%)为男性。仑伐替尼开始使用时的中位年龄为67岁。42例(79%)患者在诊断时Child-Pugh评分为A,而30例(58%)患者在仑伐替尼开始使用时仍为Child-Pugh a。HCC的危险因素包括丙型肝炎(43%)、饮酒(34%)、NASH(15%)和乙型肝炎(7%)。45例(85%)患者在二线接受仑伐替尼治疗,8例(15%)患者在三线或以上接受仑伐替尼治疗。在数据提取时,38例(72%)患者死亡。 中位PFS为4个月(95%CI:3-6),仑伐替尼开始时的中位OS为13个月(95%CI:6-24)。任何级别最常见的不良事件包括疲劳(53%)、高血压(37%)、AST升高(30%)、厌食(28%)、胆红素升高(25%)和腹泻(25%)。21例(40%)患者经历了3级或更高级别的不良事件,包括高血压(25%)、意识模糊(6%)、急性肾损伤(2%)、高钾血症(2%)、ALT升高(2%)、蛋白尿(2%)、关节痛(2%)、心衰(2%)、AST升高(2%)、胆红素升高(2%)、掌跖红肿感觉异常(2%)、口腔粘膜炎(2%)、体重减轻(2%)、甲状腺功能减退(2%)、厌食(2%)、疲劳(2%)和腹泻(2%)。7例患者因不良事件停止治疗:1例高血压,2例精神错乱,1例心力衰竭,2例疲劳,1例胆红素升高。 研究者称,当前免疫治疗进展后的晚期肝细胞癌患者的最佳治疗顺序仍然未知。但他们通过本次研究发现,在免疫治疗后接受仑伐替尼治疗的患者的中位OS为13个月,与其他研究中用作一线治疗时的生存率相当。因此结合过往经验,在一线免疫治疗进展后,患者可能会从仑伐替尼治疗中受益。

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新型基因标志物有望预测HCC中抗PD-1治疗的反应

新型基因标志物有望预测HCC中抗PD-1治疗的反应

  肝细胞癌(HCC)是全球癌症相关死亡的重要因素,发病率正在逐年提升。在晚期不可切除阶段,当只有全身治疗有效时,结果仍然令人沮丧。直到最近,治疗主要由酪氨酸激酶抑制剂(TKI)主导,如索拉非尼(Nexavar)和仑伐替尼(Lenvima),但这些对大多数患者的生存率仅略有改善。 最近,免疫检查点抑制剂(ICIs)彻底改变了几种癌症类型的临床护理。单药抗PD-1ICIs使约20%的晚期肝癌患者受益,但决定反应的分子机制尚不清楚。 为了填补这一知识空白,纽约市伊坎医学院西奈山肝癌项目的Josep M. Llovet博士与同事进行了一组国际间的合作,分析了接受抗PD-1治疗的患者晚期HCC的分子和免疫特征。该研究最近发表在Gastroenterology(胃肠)。   ICI治疗在肝细胞癌中的作用 在肝细胞癌中,抗PD-L1药物阿替利珠单抗(Tecentriq)和单克隆抗VEGF抗体贝伐珠单抗(Avastin)的联合治疗在晚期肝细胞癌患者中获得了出色的中位总生存期,即19.2个月,现在被认为是一线治疗。 新的基于ICI的组合有望重塑治疗方案。这些药物包括相对于索拉非尼提高总生存期的度伐利尤单抗(Imfinzi)-tremelimumab组合;以及提高无进展生存期的卡博替尼(Cabometyx)-阿替利珠单抗组合。 这项研究的具体意义 虽然驱动HCC抗PD-1治疗反应的分子机制仍然难以捉摸,但开发ICI反应的预测性生物标志物有可能解决几个未满足的临床需求:提高可能对治疗有反应的患者的生存率,降低药物组合引起的治疗相关不良反应的风险,并最大限度地提高不同治疗的疗效和成本效益。 因此,Llovet及其同事建立了一个国际转诊中心联盟,以分析抗PD-1治疗的晚期HCC患者的组织样本,包括组织学,突变和基因表达水平。 研究队列的组成 美国和欧洲的13个中心回顾性收集了111例经病理证实的晚期疾病、局部区域治疗进展且无法治愈治疗的成年患者的样本。在开始抗PD-1治疗后至少2个月通过修改的RECIST标准评估反应,并且至少需要一个未经治疗的病变才能纳入。 有哪些主要发现和意外发现? 一线对抗PD-1有反应的患者显示出较高的肿瘤内炎症信号基线水平。研究人员生成了一个能够抓取应答者的基因表达特征,并在一个独立的晚期HCC患者队列和包括240多名患者的四个公开可用的实体癌类型数据集中进行了验证。 总体而言,83例患者中,25例表现为OR(ORR:30.1%,3 CR,22例PR),21例(25.3%)为SD,37例(44.6%)为最佳缓解。与SD或PD患者相比,应答者的OS和PFS明显更好(mOS分别为未达到vs. 19.5个月vs. 12.5个月;mPFS:28.8 vs. 6.2个月vs. 2.5个月,p<0.0001))。在一线队列的28例患者中,有12例出现OR(ORR:42.9%)。这些患者在OS和PFS方面的预后明显优于无应答者(p<0.005和p<0.001)。 差异表达分析发现427个基因在应答者中显著上调,其中140个基因的表达变化超过1.5倍。这些基因包括几个参与干扰素(IFN)γ信号传导的基因(STAT1、STAT2、IRF1)。应答患者的抗原呈递显著上调。这对于主要组织相容性复合体(MHC)II类肽(HLA-DRA、HLA-DQA1、HLA-DMA)尤其明显。因此,IFN-γ信号和MHCII相关基因是对抗PD-1应答的HCC的关键分子特征。 捕捉IFN和T细胞受体信号激活以及抗原处理和呈递的元基因也在应答者中富集。同样的患者表现出参与趋化的关键细胞因子(CXCL9,IL18)的表达显著上调。 有趣的是,虽然所描述的新的11基因标记预测了晚期HCC患者对一线抗PD-1治疗的反应,但对于那些用TKI预处理的患者来说,这一结果并不如此。该发现表明,档案组织可能不适合预测TKI治疗患者对免疫疗法的反应,因为这些药物可能会调节二线抗PD-1治疗的反应模式。因此,应在治疗前直接获取新鲜组织,以实现精确肿瘤学,因为以前的系统治疗线会影响生物标志物的读出质量。 数据还指出,一个肿瘤患者亚群表现出免疫损害调节性T细胞的严重浸润和与免疫逃避相关的基因的过度表达,这与一线和二线和三线治疗中抗PD-1治疗后的不良结果有关。 下一步的计划 该研究确定了肝癌抗PD-1治疗反应的关键分子驱动因素。经验证的特征概括了预测HCC和其他癌症类型应答和更长生存期的途径,有可能最大限度地提高抗PD-1应用的效率。这种对抗PD-1治疗有反应的晚期HCC患者分子景观的全面图景将有助于在未来的临床试验中为患者选择定义一个新的工具。 然而,这些结果需要在前瞻性III期研究中得到证实,并强调需要在免疫治疗前进行活检,以确定反应的生物标志物。此外,需要进一步的研究来阐明TKI预处理患者缺乏反应的原因。

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直接手术切除与转化治疗后手术切除有何区别?

直接手术切除与转化治疗后手术切除有何区别?

在中国,大多数患者最初被诊断为中晚期,失去了接受根治性手术的机会,即所谓的“不可切除”肝细胞癌(u-HCC)。肝细胞癌缩小或降期后切除是患者实现根治和长期生存的重要途径之一。相关研究表明,对于这些患者,如果通过治疗获得手术切除的机会,术后生存率也优于非手术治疗。 近年来,酪氨酸激酶抑制剂(TKI)和免疫检查点抑制剂(ICIs)联合治疗晚期或u-HCCs可达到约30%的ORR。同时,随着药物和技术的进步,局部区域治疗,如TACE、肝动脉输液化疗(HAIC)、放疗等都显示出比以前更好的抗肿瘤效果。另一方面,酪氨酸激酶抑制剂(TKI)和免疫检查点抑制剂(ICIs)联合治疗晚期或u-HCCs可达到约30%的ORR。在过去两年中,已经尝试了TACE/HAIC、TKI和ICI的三联疗法,并取得了令人鼓舞的结果。越来越多的无法切除的肝细胞癌患者在三联疗法转化治疗后成功接受了根治性手术。 但不可否认,转化疗法有一定的副作用,不仅包括对肝功能的影响,还包括对全身的影响。因此,这些不利因素是否会影响肝切除的安全性?转化治疗后的肝切除术与未经治疗的直接肝切除术有何不同?在这项研究中,研究者报告了一组41例最初为u-HCC的患者,他们在三联转换疗法后接受了肝切除术,以探讨转化疗法对肝切除术的影响以及它与未经治疗的直接肝切除术有何不同。 研究方法 该研究纳入2018年1月至2022年4月期间,共纳入612例接受肝切除术的肝癌患者。其中,571例患者术前未接受任何治疗,41例患者最初为不可切除的HCC,经三联转换治疗后成功切除。研究者收集了这些患者在转化治疗和手术期间的每次住院记录。倾向评分匹配(PSM)方法用于创建人口统计学和临床上可比的患者队列。转换治疗组肝切除术后患者与直接肝切除术后患者以1:1的比例匹配。 转化治疗方案使用三联转换疗法,包括区域治疗(HAIC 或 TACE)加 TKI 和程序性细胞死亡蛋白-1 (PD-1) 抑制剂。HAIC 和 TACE 每 3-6 周给药一次。本研究中的TKI为索拉非尼、阿帕替尼和仑伐替尼,PD-1抑制剂为卡瑞利珠单抗、信迪利单抗和替雷利珠单抗。 结果 手术前,研究者分析了纳入患者的生化指标结果。研究者还比较了转换组。结果显示,41例转化成功患者中,转化治疗对肝功能影响不大,差异无统计学意义(均p>0.05)。然而,转化疗法对血液系统有一定的影响。研究者观察到转化治疗后患者的白细胞(p<0.001)和血小板(p<0.001)显着减少。这些效应也导致两组患者术前白蛋白、血红蛋白、白细胞和血小板存在统计学意义差异(均p<0.05)。 术前检查 PSM后,两组患者的年龄、性别、肝切除程度、肝功能、最大肿瘤直径、肝硬化存在情况及美国麻醉医师学会(ASA)分级基本平衡,临床可比。 两组腹腔局灶性坏死、腹水、肝切除术入路(解剖学或非解剖学)、肝肺门淋巴结清扫、术后ICU转移发生率差异无统计学意义。与直接组相比,转化组手术时间(270 min vs 240 min,p=0.02)和失血量(600 mL vs 400 mL,p=0.015)显著更高。两组术后输血率方面,转化组为26.8%,直接组为0,差异有统计学意义(p<0.001)。差异也反映在术后住院时间上,与转换组相比,直接组的住院时间明显短(8天 vs 11天,p<0.001)。除转换组1例因术后出血行第二次手术外,两组住院期间及术后90 d均无死亡。 围手术期指数 与直接组相比,转换组术后并发症发生率明显增高(82.9% vs 51.2%, p=0.002),尤其是III-IV级并发症(26.8% vs 4.9%, p=0.013)。转换组最常见的并发症为肺部感染、发热、高胆红素血症和凝血功能障碍。与之相对应的直接组为肺部感染、发热和高胆红素血症。然而,转换组肝切除术后肝功能衰竭(PHLF) (14.6% vs 0, p=0.026)、凝血功能障碍(19.5% vs 0, p=0.005)、肺部并发症(41.5% vs 14.6%, p=0.007),尤其是大量胸腔积液更容易发生。虽然没有统计学差异,但转换组患者也有更多的短暂性肝功能障碍,腹部感染,高胆红素血症,手术后使用血管活性药物。两组术后出血、胆漏发生率均较低。 术后并发症 小结 良好的肝功能是肝癌治疗的前提,三联转换疗法意味着对肝功能的要求更高。研究发现,转化治疗后患者的Child-Pugh分类保持不变,部分患者甚至提高了Child-Pugh评分,相应的生化指标也表明转换治疗对肝功能的影响较小。至于手术时机,本中心倾向于在患者达到客观反应或下期后继续使用TKIs和PD-1抑制剂一段时间,并在保持病变稳定(1-2个月)后进行根治性手术。转换组的手术时间明显更长,失血量更多。这也间接导致术中输血率更高,术后住院恢复时间更长。才外,转换组中有6例患者发生PHLF,其中3例为B级PHLF,需要警惕。 总体来说,转化治疗后的肝切除术比直接肝切除术更困难,但准确的术前评估可以保证手术的安全性。转化治疗后肝功能损害比预期更严重,应预防和治疗PHLF。肝切除术有效且必要,术后病理检查可为辅助治疗提供指导。 […]

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替雷利珠单抗第12项适应症上市许可申请已获受理,用于治疗一线不可切除或转移性肝细胞癌

替雷利珠单抗第12项适应症上市许可申请已获受理,用于治疗一线不可切除或转移性肝细胞癌

百济神州公司于2022年12月30日宣布中国国家药品监督管理局(NMPA)药品审评中心(CDE)已受理百泽安®(替雷利珠单抗)用于治疗一线不可切除或转移性肝细胞癌(HCC)患者的新适应症上市许可申请。本次递交的sBLA基于RATIONALE 301(NCT03412773)的临床试验数据。该临床试验从亚洲、欧洲和美国各研究中心共入组674例患者,其结果以最新突破口头报告的形式公布于2022年在法国巴黎举办的欧洲肿瘤内科学会(ESMO)大会。    替雷利珠单抗是一种人源化的PD-1抗体。替雷利珠单抗的Fc段经过基因工程的改构,所以,当它在跟巨噬细胞的Fcγ受体结合的时候,能够消除抗体依赖的细胞介导的吞噬作用(ADCP效应),从而降低T细胞的耗竭,加强细胞免疫的功能,这是其跟其它抗体比较的一个特点。另外,替雷利珠单抗的Fab段跟PD-1分子结合的亲和力非常强,解离速度却缓慢,能够保持对PD-1的高亲和力和低解离速率,彻底激活身体里杀伤肿瘤的作用。 在之前的RATIONALE 208研究中替雷利珠单抗在二线及以上治疗中显示出了令人鼓舞存获益,并在去年6月份获批肝细胞癌一线治疗失败的二线及以上的适应症。随后的RATIONALE -301是一项全球性的III期随机、开放标签、多中心研究,评估与索拉非尼相比,替雷利珠单抗作为成人不可切除HCC患者的一线治疗的疗效和安全性。此研究的主要终点是两个治疗组的总生存期的非劣效性比较,关键次要终点是盲态独立审查委员会(BIRC)根据RECIST 1.1 版评估的总体缓解率。其他次要终点包括根据BIRC评估的无进展生存期、缓解持续时间和至疾病进展时间等的有效性评估,还有健康相关的生活质量指标,以及安全性与耐受性。根据ESMO22公布的数据来看,替雷利珠单抗单药治疗晚期肝癌的OS并不劣效于索拉非尼。     共有674名患者被随机分组(n=342,TIS;n=332,SOR);在数据截止时(2022年7月11日),最短研究随访时间为33个月。在最终分析中,RATIONALE-301达到了OS非劣效性的主要终点,mOS:15.9个月(TIS)vs14.1个月(SOR)(HR:0.85[95.003%CI:0.712,1.019])。与SOR相比,TIS与更高的ORR(14.3%对5.4%)和更持久的反应(mDoR:36.1个月对11.0个月)相关。TIS的中位PFS为2.2个月,SOR为3.6个月(HR:1.1[95%CI:0.92,1.33])。TIS与SOR的中位治疗持续时间更长(4.1个月对2.7个月)。两种治疗的安全性与之前的报告一致。与SOR相比,TIS的≥3级AE(48.2%对65.4%)和导致停药的AE(10.9%对18.5%)的发生率较低;两种治疗中导致死亡的AE均较低(4.4%,TIS;5.2%,SOR)。≥5%TIS治疗患者发生的免疫介导AE为肝炎(5.3%)和甲状腺功能减退(5.3%)。 百济神州全球研发负责人汪来博士表示:“虽然中国的HCC发病率持续上升,但其治疗现状并未取得相应进展,较新的治疗方案所带来的生存获益相对有限,多激酶抑制剂的耐受性也仅为次优。百济神州针对百泽安®用于HCC治疗高标准地开展了全球临床开发项目,我们相信该项目所产出的证据有力地支持了百泽安®有效性和耐受性良好的特征。我们将持续与NMPA就本次申请紧密沟通,为中国HCC患者带来新治疗选择。”    

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CheckMate 040第6队列的结果出炉,三联组OS达到22.1个月

CheckMate 040第6队列的结果出炉,三联组OS达到22.1个月

CheckMate 040试验第6队列的结果,纳武利尤单抗加卡博替尼联合或不联合伊匹木单抗显示出令人鼓舞的初步抗肿瘤活性,并且与晚期肝细胞癌患者为单个药物建立的安全性一致。 在多队列、开放标签、I/II期CheckMate 040研究的第6队列中初治、索拉非尼不耐受或索拉非尼进展的患者被随机分配1:1至纳武利尤单抗加卡博替尼的双联组;或纳武利尤单抗加卡博替尼以及伊匹木单抗的三联组。主要目标是安全性和耐受性、客观缓解率以及根据RECISTv1.1通过研究者评估的反应持续时间。次要目标包括无进展生存期和总生存期。 双联组和三联组的ORR(95%CI)分别为17%(6至33)和29%(15至46)。双联组的中位(95%CI)缓解持续时间为8.3个月(6.9至不可估计),三联组未达到(0.0至不可估计)。双联组和三联组的中位PFS分别为5.1个月和4.3个月,中位OS分别为20.2个月和22.1个月。50%和74%的患者发生3-4级治疗相关不良事件,双联组和三联组分别有11%和23%的患者发生导致停药的治疗相关不良事件。两组均未发生与治疗相关的死亡。 纳武利尤单抗加伊匹木单抗是FDA批准的晚期肝细胞癌的二线治疗选择。这是基于CheckMate 040试验第4队列的结果,其中纳武利尤单抗1mg/kg加伊匹木单抗3mg/kg每3周一次,中位OS为22.8个月,ORR为32%,在该适应症的联合治疗中没有发现新的安全信号。已知纳武利尤单抗和伊匹木单抗通过互补机制促进抗肿瘤免疫应答,进一步将这些药物与多激酶抑制剂联合使用可以增加抗肿瘤活性并延长生存期。 根据CELESTIAL试验的结果,卡博替尼(VEGFR和TAM激酶抑制剂)被批准作为索拉非尼治疗后的晚期肝细胞癌的二线治疗选择。卡博替尼还具有免疫调节特性,可以减少肿瘤诱导的免疫抑制并增强肿瘤细胞对T细胞介导的细胞死亡的敏感性。纳武利尤单抗加卡博替尼也显示出对其他肿瘤类型的益处。与舒尼替尼相比,联合用药在既往未经治疗的晚期肾细胞癌患者中改善了OS、PFS和ORR。在一项针对晚期尿路上皮癌和其他泌尿生殖系统癌症患者的I期剂量递增试验中,双联疗法(卡博替尼加纳武利尤单抗)和三联疗法(卡博替尼加纳武利尤单抗加伊匹木单抗)均显示出临床活性和可控的安全性;卡博替尼40mg/天是该联合用药的推荐II期剂量。25总之,这些发现为卡博替尼与纳武利尤单抗和/或伊匹木单抗联合使用提供了基本原理。 研究方法 CheckMate 040是一项多队列、开放标签、I/II期研究,单独使用纳武利尤单抗并与其他药物联合用于晚期肝癌患者。在第6队列中,患者来自亚洲,欧洲和美国五个国家的16个中心。入组合格标准包括年龄≥18岁,不适合手术或局部区域治疗的晚期肝细胞癌,Child-Pugh A5或A6,ECOG为0或1且初次治疗或经索拉非尼治疗后出现进展的患者。患者以1:1的比例随机分配到双联或三联治疗组。在双联组中,患者每2周接受纳武利尤单抗240mg一次,加卡博替尼40mg,每日一次;在三联组中,患者每2周静脉输注纳武利尤单抗3mg/kg一次,伊匹木单抗1mg/kg每6周一次,口服卡博替尼40mg,每日一次。 结果 研究者评估的ORR在双联组的6名患者(17%,95%CI=6%-33%)和三联组的10名(29%,95%CI=15%-46%)中观察到,每组1名患者观察到完全缓解。在另外23例患者(64%)和19例患者(54%)中观察到疾病稳定;疾病控制率分别为81%和83%。中位缓解持续时间为8.3个月(95%CI=6.9个月至不可估计)和未达到(95%CI=0.0个月至不可估计)。 在双联组和三联组,盲法独立中心评价的中位无进展生存期为5.1个月(95%CI=2.8-10.9个月)和4.3个月(95%CI=3.6-11.9个月);12个月和24个月的比率分别为29%和32%以及11%和29%。中位总生存期为20.2个月(95%CI=13.1–32.2个月)和22.1个月(95%CI=15.2个月至不可估计);12个月和24个月的比率分别为70%和70%以及39%和45%。 3级或4级治疗相关不良事件发生在双联组50%和三联组74%的患者中。双联组最常见的是腹泻(11%)、高血压(11%)和丙氨酸氨基转移酶(AST;8%)升高,三联组AST增加(23%)、高血压(17%)和脂肪酶增加(17%)。治疗相关的严重不良事件发生在11%和34%的患者中。治疗相关不良事件导致11%和23%的患者停止治疗。没有与治疗有关的死亡报告。 小结 研究者称,这是晚期肝癌患者双重ICI加酪氨酸激酶抑制剂(三联疗法)的首例报道。在CheckMate040的队列6中,双联(纳武利尤单抗和卡博替尼)和三联(纳武利尤单抗、伊匹木单抗和卡博替尼)组合在索拉非尼初治或索拉非尼预处理的晚期肝细胞癌患者中均表现出持久的反应,三联疗法观察到更频繁、更深入和更持久的反应。 ORR方面观察到的双联和三联组的ORR与先前IMBRAVE150中一线ICI组合(阿替利珠单抗加贝伐珠单抗)相当的数据(ORR,RECIST v1.1为30%)。此外该研究中的中位OS(20.2-22.1个月)与一线阿替利珠单抗加贝伐珠单抗(19.2个月)报告的OS一致。不良事件方面尽管三联组的TRAES发生率高于双联组,但总体安全性与之前报道的一致,没有发现新的安全信号。与阿替利珠单抗加贝伐珠单抗相比,研究期间没有报告与治疗相关的出血事件。 总体来说,这项II期显示出了二联和三联疗法的临床活性和可控的安全性。但同时研究者也指出这项受限于II期实验设计和样本量,因此需要更大规模的研究来进一步表征这些联合疗法的益处/风险特征,尤其是三联疗法。 参考文献:Yau T, Zagonel V, Santoro A, et al. Nivolumab Plus Cabozantinib With or Without Ipilimumab for Advanced Hepatocellular Carcinoma: Results From Cohort 6 of the CheckMate 040 Trial [published online ahead of print, 2022 […]

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免疫治疗出现高血压代表肝细胞癌患者更好的预后?

免疫治疗出现高血压代表肝细胞癌患者更好的预后?

  //   根据一项发表在Cancer Medicine上的研究显示治疗相关性高血压与接受Atez/Bev治疗的肝细胞癌患者的良好结局相关。该研究调查了286例接受阿替利珠单抗加贝伐珠单抗(Atez/Bev)治疗的不可切除肝细胞癌(HCC)患者不良事件(AE)发生与预后之间的可能相关性。 关于治疗相关的不良事件,发现任何等级的食欲下降、任何等级的蛋白尿和任何等级的疲劳频率为≥20%。针对免疫相关调整的多因素分析显示,任何级别的高血压(HR,0.527;95%CI,0.326-0.854;p=0.009)和甲胎蛋白≥100ng/ml(HR,1.642;95%CI,1.111–2.427;p=0.013)与无进展生存期独立相关。针对相同AE调整的多变量分析显示疲劳(HR,2.354;95%CI,1.299-4.510;p=0.010)与总生存期独立相关。无任何级别高血压的患者的中位无进展生存期为6.5个月(95%CI,5.2-8.1),任何级别高血压患者的中位无进展生存期为12.6个月(95%CI,6.7-不可用)(p=0.035)。在观察到任何级别的治疗相关疲劳的患者中,总生存期显着缩短(p<0.001)。在缓解率方面,发生治疗相关高血压的患者的疾病控制率(94.2%)显著高于未发生治疗相关性高血压的患者(79.1%)(p=0.009)。 当前Atez/Bev治疗不良反应 与预后的关系尚不明确 阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗(Atez/Bev)是最近开发并被证实为不可切除HCC患者的一线全身治疗方案。这种一线全身性治疗包括免疫检查点抑制剂(Atez)和分子靶向药物(Bev)联合治疗3研究发现,与以往使用的一线全身疗法(如索拉非尼和仑伐替尼)相比,它具有更强的治疗效果,包括改善HCC患者的结局。 不良事件(ae)的管理对于延长接受全身治疗的恶性疾病患者的生存期非常重要。多项研究探讨了免疫检查点抑制剂或分子靶向药物治疗患者的不良反应与各种恶性肿瘤患者预后之间的关系。据报道,在接受索拉非尼和仑伐替尼等酪氨酸激酶抑制剂治疗的HCC患者中,某些不良事件的发生与预后相关。之前的多中心研究组最近发表了Atez/Bev治疗HCC患者的临床数据,包括不良反应。然而,在真正的临床实践中,尚未充分研究Atez/Bev治疗BCLC中晚期HCC患者的不良反应发生与预后的关系。 为此,该研究对在多中心接受Atez/Bev一线全身性治疗的HCC患者进行了一项大规模回顾性调查,并研究了不良反应的发生与三种不同结局评估(总生存期、无进展生存期和治疗反应)之间的可能关系。 研究方法 2020年9月至2022年3月期间,共有467名不可切除的肝细胞癌患者在日本的22家机构接受了Atez/Bev治疗。其中,263名符合以下资格标准的患者被纳入:(1)Atez/Bev用于HCC作为一线全身治疗,以及(2)包括治疗反应在内的临床数据可用。 HCC病因定义为丙型肝炎病毒抗体阳性患者的丙型肝炎病毒,乙型肝炎病毒表面抗原阳性患者的乙型肝炎病毒。 在确认每位患者的书面知情同意后,每3周给予静脉注射Atez/Bev治疗,包括1200毫克Atez加15毫克/公斤体重的Bev。3如果在治疗期间发生临床肿瘤进展或任何严重或不可接受的AE,则停止这种Atez/Bev治疗。 使用RECIST1.1标准用于评估放射治疗反应[完全缓解(CR),部分缓解(PR),稳定疾病(SD),进展性疾病(PD)]。 研究结果 中位无进展生存时间为7.1个月(95%CI,6.0-10.2)。中位总生存时间不可用(NA)月(95%CI,NA-NA)。 CR、PR、SD和PD的放射学最佳缓解率分别为4.9%、27.0%、50.2%和17.9%(表2)。总缓解率为31.9%,疾病控制率为82.1% 任何等级的食欲下降、任何等级的蛋白尿和任何等级的疲劳均以≥20%的频率发生。在这项研究中,没有4级治疗相关高血压的患者。 多因素分析显示,任何级别的高血压(HR,0.527;95%CI,0.326–0.854;p=0.009)和α胎蛋白≥100ng/ml(HR,1.642;95%CI,1.111–2.427;p=0.013)与无进展生存期独立相关,而任何等级的疲劳(HR,2.354;95%CI,1.299-4.510;p=0.010)与总生存期独立相关。 高血压患者3个月、6个月和12个月时的累积无进展生存率分别为86.5%、71.3%和53.3%。在无高血压患者中,3、6和12个月时的累积无进展生存率分别为73.5%、52.1%和36.4%((p=0.035,对数秩检验)。无和患有任何级别高血压的患者的中位无进展生存期分别为6.5个月(95%CI,5.2-8.1)和12.6个月(95%CI,6.7-NA)(p=0.035)。 伴或不伴治疗相关疲劳。疲劳患者在3、6和12个月时的累计总生存率分别为95.8%、76.1%和49.9%。在无疲劳的患者中,3、6和12个月时的累积总生存率分别为97.3%、93.0%和78.5%(p<0.001,对数秩检验)。无和伴有任何等级疲劳的患者的中位总生存期分别为NA月(95%CI,NA-NA)和11.3个月(95%CI,10.2-NA)。在观察到任何级别的治疗相关疲劳的患者中,总生存期显着缩短(p<0.001)。 在这项多中心调查中,生存的多变量分析显示AE与结局之间存在相关性。具体而言,任何级别的治疗相关高血压都与接受Atez/Bev治疗的肝癌患者的良好无进展生存期独立相关,Atez/Bev是免疫检查点抑制剂(Atez)和分子靶向药物(Bev)的组合,该药物被开发为晚期不可切除肝癌患者的一线全身治疗。此外,任何等级的治疗相关疲劳都与总生存率低独立相关。此外,在治疗反应的评估中,发生任何级别治疗相关高血压的患者的DCR明显高于未发生治疗相关高血压的患者。这项研究的这些结果表明,治疗相关性高血压与良好的治疗反应和无进展生存期有关,而疲劳与接受Atez/Bev治疗的晚期不可切除肝细胞癌患者的不良结局有关。 参考文献 Tada T, Kumada T, Hiraoka A, et al. Adverse events as potential predictive factors of therapeutic activity in patients with unresectable hepatocellular carcinoma treated with atezolizumab plus bevacizumab [published online ahead […]

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新的I期临床结果出炉,SBRT后使用免疫联合治疗安全有效

新的I期临床结果出炉,SBRT后使用免疫联合治疗安全有效

一项随机1期试验中,发现了SBRT和免疫疗法联合治疗肝癌显示出可接受的安全性。在这项多中心1期随机试验中,晚期或不能切除的HCC患者接受肝脏SBRT (40 Gy,分5次),随后单独使用纳武利尤单抗或纳武利尤单抗联合伊匹木单抗。 与纳武利尤单抗单独治疗相比,临床结果更倾向于纳武利尤单抗联合伊匹木单抗组,包括总有效率为57% vs 0%,中位无进展生存期为11.6个月 vs 2.7个月,中位OS为41.6个月 vs 4.7个月(P<0.05)。联合免疫治疗后,3年OS为57% ,2例患者在42.7个月后存活,无进展,PET阴性。 研究设计 这项多中心1期随机试验纳入了3个医疗中心的患者,目的是研究肝SBRT联合免疫治疗(纳武利尤单抗或纳武利尤单抗加伊匹木单抗)治疗不可切除或晚期肝细胞癌患者的安全性和有效性(NCT03203304)。患者SBRT后随机1:1接受纳武利尤单抗或纳武利尤单抗加伊匹木单抗治疗。主要终点是在SBRT启动后6个月内发生的剂量限制毒性(DLT)。次要临床终点包括研究患者评估的最佳总缓解率(ORR)、无进展生存期(PFS)、OS 、放射病变的局部控制(LC)和长期毒性(6个月)。 结果 2017年10月至2018年12月,共招募了14名患者,有13名患者可评估研究终点,其中一名患者在免疫治疗开始前表现出客观的疾病进展,并终止了试验。在客观进展的8例患者中,3例接受了后续的方案后全身治疗。1例患者接受肝脏定向治疗(进一步的肝脏SBRT和射频消融术),随后恢复纳武利尤单抗+伊匹木单抗。两名患者开始使用仑伐替尼。 安全性 总体队列、纳武利尤单抗组和纳武利尤单抗+伊匹木单抗组6个月时的DLT发生率分别为2/13(15.4%)(90%CI, 2.8%~41.0%)、1/6 (16.7%)(90%CI,0.9%~58.2%)和1 / 7 (14.3%)(90% CI,0.7%~52.1%)。正常肝脏的平均辐射剂量(即肝脏- GTV)与DLT率之间没有相关性(P= 0.37)。6个月时,在总体队列、纳武利尤单抗队列和纳武利尤单抗+伊匹木单抗队列中,分别有12例(92.3%)、5例(83.3%)和7例(100%)患者发生了与治疗相关的(定义为可能相关、很可能相关或肯定相关)ae。>25%患者发生的任何级别的毒性包括AST/ALT升高(53.8%)、疲劳(46.2%)和总胆红素升高(30.8%)。仅1例患者因肝毒性出现剂量限制性毒性。未观察到与治疗相关的4级或5级不良反应。4例(30.8%)患者发生了严重不良事件(sae)。 疗效 总体组、纳武利尤单抗组、纳武利尤单抗+伊匹木单抗组分别有9例(69.2%)、3例(50.0%)、6例(85.7%)患者病情稳定或更好。在整个队列中,ORR为13例患者中的4例(30.8%)(90%CI, 11.3%-57.3%),倾向于纳武利尤单抗+伊匹木单抗(P=0.07);纳武利尤单抗 +伊匹木单抗组均出现4种反应(ORR为57.1%;90%CI,22.5%~87.1%)。在这4例患者中,中位缓解持续时间为28.0个月,2例患者在PET/CT上表现出完全的代谢缓解,并且在42.7个月的免疫治疗后没有进展。 纳武利尤单抗+伊匹木单抗组的应答者均表现出明显的疾病应答,所有4例患者的最佳直径变化总和超过了60%。在单独接受纳武利尤单抗的任何患者中,这种疾病反应都没有实现,最大的直径总和减少为11.4%。 使用Kaplan-Meier方法分析PFS、辐照肿瘤LC、FFHP和FFDM。与单独使用纳武利尤单抗相比,纳武利尤单抗联合伊匹木单抗显示PFS显著改善(log-rank P =0.013)。纳武利尤单抗组和纳武利尤单抗+伊匹木单抗组的中位PFS分别为2.7个月(90% CI, 1.3-4.7个月)和11.6个月(90% CI, 4.5个月至未达到)。6个月时,两个治疗组照射病灶的LC为83% (90%CI, 39%-97%) (log-rank P=0.77)。FFHP (P=0.13)和FFDM (P=0.02)倾向于纳武利尤单抗+伊匹木单抗。 没有患者死于治疗相关的毒性,6名患者中的6名和7名患者中的5名分别死于纳武利尤单抗单独组和纳武利尤单抗+伊匹木单抗组。中位OS为12.7个月(90% CI, 4.7-41.6个月)。纳武利尤单抗组和纳武利尤单抗+伊匹木单抗组中,中位OS分别为4.7个月(90% CI, 2.0-16.2个月)和41.6个月(90% CI, 4.5个月至未达到)。OS倾向于纳武利尤单抗 +伊匹木单抗组(P = 0.06)。长期生存似乎也有利于纳武利尤单抗联合伊匹木单抗,2年OS和3年OS分别为57% (90% CI, 23%-81%)和57% […]

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最新研究:对于≤3cm的肝移植前患者,热消融或TARE比起TACE更高的CPN率有关

最新研究:对于≤3cm的肝移植前患者,热消融或TARE比起TACE更高的CPN率有关

  一篇发表在American Journal of Roentgenology杂志上的研究发现,比起使用率最高的TACE,患者肝移植(LT)前接受热消融或TARE(经动脉放射性栓塞)与CPN(完全病理坏死)的可能性更高相关。   对于接受肝移植患者TACE使用率更高 肝细胞癌(HCC)是LT的第三大常见适应症。多种局部治疗(LRTs)用于等待移植的HCC患者。LRT治疗HCC疗效的一个标志是CPN,被美国国家癌症研究所定义为“在放疗或化疗治疗后的手术或活检中切除的组织样本中缺乏所有癌症迹象”。一项研究发现,与无CPN患者相比,HCC放疗后的CPN患者,5年复发风险较低(2% vs 18%),5年无复发(73% vs 56%)和疾病特异性(99% vs 86%)生存率[3]更好。 历史证据表明,热消融治疗可实现早期HCC的高CPN率。然而,多中心研究表明,比起消融术HCC治疗更倾向于TACE,TACE的中心特异性使用率为53-80%,消融为13-21%。TACE比消融的更高利用率可能导致不同中心CPN的不同发生率。该研究的目的是确定患者、HCC和移植中心特征与CPN率相关,基于一个大样本的肝移植后HCC测量≤3cm的患者。 患者和HCC特征与CPN的关系 在研究期间,6265例小于3 cm的HCC行LRT后再行LT的患者中,69.5%(4352例)行TACE, 19.4%(1217例)行热消融,11.1%(696例)行TARE。在外植体评估中,23.5%(1475/6265)的hcc达到了CPN。 与无CPN患者相比,CPN患者更常见为女性(27.1% vs 23.1%, p=.001),在LT等待名单上花费更多时间(9.4个月vs 8.7个月,p=.002), AFP中位数较低(6.0 ng/mL vs 7.0 ng/L, p<.001), LRT时MELD评分中位数较低(10.0vs 11.0, p<.001)。与无CPN的患者相比,CPN患者发生单个HCC的可能性也更大(80.0% vs 68.2%, p<.001),最大HCC的中位尺寸更小(1.0cm vs 1.3 cm, p<.001),总体HCC尺寸更小(1.0cm vs 1.3 cm, p<.001)。CPN患者经TACE行LRT占54.6%,热消融占29.6%,TARE占15.9%,而无CPN患者经TACE行LRT占74.1%,热消融占16.3%,TARE占9.6% (p<.001)。TACE患者的CPN率为18.5%(805/4352),热消融患者为35.8% (436/1217),TARE患者为33.6%(234/696)。 当将单个移植中心作为随机因素时,预测CPN的多变量回归模型的结果如下表所示。外植体评估中较低CPN可能性的显著独立预测因素包括LRT中较高的MELD评分(OR: 0.97, 95% CI: 0.96-0.98;p<.001), AFP水平较高(OR: 0.82, 95% CI: […]

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打破肝细胞癌免疫耐药!抗Δ42PD-1抗体有望为免疫治疗新星

打破肝细胞癌免疫耐药!抗Δ42PD-1抗体有望为免疫治疗新星

香港大学艾滋病研究所、微生物学系、外科系、临床医学院和生物医学学院的研究人员发现了同型程序性细胞死亡蛋白1(PD-1)即Δ42PD-1在抑制杀伤性T细胞功能方面的作用,而杀伤性T细胞对杀死肝细胞癌(HCC)患者的癌细胞至关重要。研究显示大多数对靶向免疫检查点阻断(ICB)治疗无反应的患者表现出∆42PD1阳性T细胞的频率增加。此外,在动物试验中,抗Δ42PD-1抗体成功抑制了三种小鼠HCC模型中的肿瘤生长,确立了用于HCC免疫治疗的抗Δ42PD-1抗体。 这项研究是一项突破,因为它表明Δ42PD-1诱导杀伤性T细胞更严重的功能丢失,揭示了PD-1靶向免疫检查点阻断(ICB)治疗失败的分子机制。此外,靶向Δ42PD-1的抗体药物抑制动物模型中的HCC进展,这与PD-1途径无关。完整的研究文章在线发表在顶级学术期刊Gut上[1]。 肝癌占中国肝癌病例的92.3%。2018年诺贝尔生理学或医学奖因使用PD-1靶向抗体(如纳武利尤单抗)抑制阴性免疫调节来发现癌症ICB疗法。ICB疗法延长了生存期,甚至治愈了一些癌症患者。然而,ICB治疗对约80%的肝细胞癌患者无效。因此,了解ICB不成功的机制对于发现新的治疗靶点以挽救更多HCC患者的生命至关重要。 对于∆42PD1的早期研究 ∆42PD1是PD1的一种选择性剪接亚型,在人类免疫细胞上有差异表达。研究团队之前报道过∆42PD1在PD1外2显子中包含14个氨基酸的框内缺失,不与PD-L1/L2相互作用。此外,虽然大多数市售的抗PD1单克隆抗体不能识别∆42PD1,但两种∆42PD1特异性单克隆抗体,即CH101和CH34,也不与PD1发生交叉反应。这些发现表明,靶向PD1和PD-L1的ICB不太可能用于治疗∆42PD1介导的疾病。使用∆42pD1特异性单抗CH101,根据研究者之前报道了肠道归巢∆42PD1+ 在人源化小鼠的急性HIV1感染期间,γδT细胞可能激活TLR4信号的炎症来介导黏膜组织损伤。 实验设计 该调查了三个队列中的74名HCC患者,其中41名未接受治疗;队列二28名接受纳武利尤单抗治疗,符合条件的患者每2周治疗的第1天静脉注射每公斤体重3mg的纳武利尤单抗,共三轮,计划在治疗开始后大约6周进行治疗性切除;队列三5名接受帕博利珠单抗治疗,符合条件的患者接受抗病毒治疗,在每3周静脉注射200mg帕博利珠单抗之前,将HBV病毒载量维持在100IU/mL以下。分离血液样本中的外周血单核细胞和肿瘤组织中的肿瘤浸润淋巴细胞进行免疫表型分析。通过单细胞RNA测序分析探索了Δ42PD-1的功能意义,并通过功能和机理研究进行了验证。最后,在HCC人源化小鼠模型中测定Δ42PD-1单克隆抗体的免疫治疗效果。 结果 研究小组发现,不同的T细胞亚群,它们不表达PD-1,但表达其亚型Δ42PD-1。这类患者占未经治疗的HCC患者中杀伤性T细胞的71%。Δ42PD-1阳性T细胞主要存在于肿瘤组织中,与HCC预后不良显著相关。此外,Δ42PD-1阳性T细胞的杀伤功能弱于PD-1阳性T细胞。使用纳武利尤单抗治疗HCC患者,甚至会增加Δ42PD-1阳性T细胞的数量,特别是在肿瘤进展的患者中。 研究人员证明,肿瘤内的Δ42PD-1阳性T细胞通过激活TLR4介导的炎症来促进HCC生长。抗Δ42PD-1抗体CH101代替纳武利尤单抗,通过阻断Δ42PD-1-TLR4,减少Δ42PD-1阳性T细胞的数量并增加肿瘤内的功能杀伤性T细胞,抑制三种HCC/人源化小鼠模型中的肿瘤生长。这些发现不仅揭示了PD-1靶向ICB治疗失败的机制,而且还确定了Δ42PD-1作为HCC免疫治疗的新治疗靶点。 总结 这一研究结果表明,∆42PD1可能作为对抗HCC或其他相关癌症的新靶点。除了HCC,研究小组的初步研究已经显示了结肠直肠癌中的存在∆42PD1+T细胞的证据。基于这一研究结果有望为临床开发一种人源化的抗∆42PD1抗体,用于治疗HCC和其他∆42PD1介导的癌症。 源自香港大学一篇新闻稿,领导这项研究的香港大学临床医学院艾滋病研究所所长兼微生物学系教授陈志伟教授说:“我们是世界上第一个发现Δ42PD-1蛋白的研究小组,” “在这项研究中,我们不仅进一步发现了Δ42PD-1在抑制抗肿瘤免疫反应和促进肿瘤发生方面的人T细胞的双重活性,而且还产生了用于HCC治疗的潜在抗Δ42PD-1抗体药物。” 香港大学临床医学院外科系万均教授补充说:“除了针对肝癌的免疫治疗外,抗Δ42PD-1抗体也可用作预防肝细胞癌复发的药物,而无需在肝移植后诱导移植排斥反应。” 参考文献: 1.Tan Z, Chiu MS, Yang X, et alIsoformic PD-1-mediated immunosuppression underlies resistance to PD-1 blockade in hepatocellular carcinoma patientsGut Published Online First: 30 November 2022. doi: 10.1136/gutjnl-2022-327133

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D+T势如破竹 继肝胆肿瘤 再添NSCLC新适应症

D+T势如破竹 继肝胆肿瘤 再添NSCLC新适应症

  2022 年 11 月 10 日,FDA已批准tremelimumab(Imjudo)与durvalumab(Imfinzi)和铂类化疗联合用于治疗转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者,且无致敏EGFR突变或ALK畸变。本次批准是基于 POSEIDON 3期试验数据,在随访4年后,总体生存率显著提高,为肺癌患者提供了一种双免疫联合疗法的新选择。 Tremelimumab是一款抗CTLA-4单抗,通过阻断T淋巴细胞表面的CTLA-4的活性,加强T细胞的活化并增强对肿瘤的免疫应答,从而促进癌细胞死亡。Durvalumab则是一款抗PD-L1抗体,此前已在非小细胞肺癌、小细胞肺癌、尿路上皮癌及胆道癌获批适应症。D+T双免组合在许多癌种中展现很好的疗效。 NSCLC一线:  POSEIDON (NCT03164616) 3期临床研究 这是一项随机、多中心、主动对照、开放标签研究,针对未接受过系统治疗的转移性 NSCLC 患者。患者被随机分配到三个治疗组之一: (1)tremelimumab、durvalumab 和铂类化疗 4 个周期,然后每 4 周进行一次 durvalumab 和维持化疗。患者在第 16 周接受第五剂曲美木单抗治疗; (2) durvalumab 加铂类化疗 4 个周期,随后进行 durvalumab 和维持化疗; (3)以铂类为基础的化疗 6 个周期,然后进行维持化疗。 POSEIDON评估无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)作为主要终点。与基于铂的化学疗法相比,tremelimumab联合 durvalumab 和基于铂的化学疗法在 OS 方面具有统计学意义和临床意义的改善。 在长期分析中观察到的中位OS为14.0个月(95%CI,11.7-16.1),而单独化疗组为11.7个月(95%CI,10.5-13.1)(HR,0.75;95%CI,0.63-0.88)。死亡风险降低了25%。三联方案的中位PFS也为6.2个月(95%CI,5.0-6.5),而单独化疗组的中位PFS为4.8个月(95%CI,4.6-5.8)(HR,0.72;95%CI,0.60-0.86;2侧P=.00031)。治疗组 1 和 3 的总体反应率分别为 39% (95% CI: 34,44) 和 24% (95% CI: 20, 29)。两个治疗组的中位缓解持续时间为 9.5 […]

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十年征程,肝癌重磅靶向药物全面汇总:这些药物让肝癌摘掉「癌王」帽子!

十年征程,肝癌重磅靶向药物全面汇总:这些药物让肝癌摘掉「癌王」帽子!

2018-2022年,是肝癌病友们迎来的“梦幻五年”。   在这五年间,肝癌的治疗药物仿佛被按下了快进按钮,从“十年药荒”到抗癌新药争相面世,原本被视为绝症的肝癌早已丢下了“无药可救”的帽子,即便是晚期患者也有实现临床治愈的机会。 在2018年以前:肝癌唯一可选的靶向药是索拉非尼,客观缓解率3.3%,中位生存期10.7月(安慰剂是7.9月);虽然疗效差强人意,但医生和患者都别无选择。 而在这些年间,多个靶向/免疫药物横空出世,仑伐替尼、仑伐+PD-1的王炸组合、国产药多纳非尼和T+A组合,在有效率、无进展生存期、总生存期等指标上纷纷超越索拉非尼。 令人激动的是,这些年更多的肝癌重磅抗癌药物纳入了医保,更多的药物的联合数据出炉,不断刷新着患者的最长生存期,我们的癌症治疗“天花板”越来越高。 优秀抗癌药太多,药物应该怎么用,也成了肝癌患者幸福的烦恼。 近期,中国医师协会肝癌专业委员会更新了《肝细胞癌分子靶向药物临床应用中国专家共识(2022版)》。这项专家共识可谓汇聚了中国所有顶尖肝癌专家的临床认知,非常值得仔细阅读,能为肝癌的抗癌治疗带来非常大的帮助。 1 肝癌靶向治疗推荐 在此次共识中,推荐的肝癌一线、二线靶向治疗药物包括:   上述药物中,我们值得重点关注的药物信息包括: 仑伐替尼 01 仑伐替尼:“十年油盐不进”的破冰者,客观缓解率24.1%。 仑伐替尼,是一个多靶点的酪氨酸激酶受体抑制剂,2018年8和9月分别被美国FDA和中国药品监督管理局批准作为晚期肝癌一线疗法,打破了自2007年以来晚期肝癌一线治疗尘封十年的僵局。 临床数据显示:仑伐替尼总人群的客观缓解率远超索拉非尼,分别为24.1% VS 9.2%(mRECIST标准);无进展生存期是索拉非尼的2倍,为7.3个月 VS 3.6个月。 值得一提的是,针对中国肝癌患者(乙肝病毒感染多),仑伐替尼的中位总生存期是15个月,而索拉非尼只有10.2个月,提高了4.8个月。因此,仑伐替尼获得了国家卫健委《原发性肝癌诊疗规范》最新一线推荐,强调对HBV相关肝癌具有较好的生存获益。 T+A组合 02 T+A组合:首次证明免疫联合疗法的生存期优势。 T+A组合,即贝伐珠单抗+阿替利珠单抗的免靶联合治疗。 近期《新英格兰医学杂志》中发表了T+A组合的临床数据,在这个组合的临床试验中,共招募了501位患者,按照2:1的比例接受T+A组合和索拉非尼治疗: 客观缓解率方面,T+A组合以27.3% VS 11.9%的成绩遥遥领先,数据大幅提升超过一倍。而无进展生存期分别为6.8月和4.3月,一年生存率为67.2% VS 54.6%。 多纳非尼 03 多纳非尼:“升级版”索拉非尼。 多纳非尼是一款结构跟索拉非尼很像的药物,堪称“国产升级版”,国家1.1类化学新药。多纳非尼其实是索拉非尼的的氘代衍生物,就是同位素的原理,利用氘(D)替代了索拉非尼酰胺键上的甲基(-CH3)的氢(H),由于C-D(氘)比C-H(氢)键稳定,多纳非尼可能比索拉非尼的安全性更好。 多纳非尼和索拉非尼结构对比 在已经召开的ASCO会议上(Abstract 4506),国产靶向药多纳非尼公布了一线用于晚期肝癌的临床数据,共招募668例未接受系统治疗的晚期肝癌患者,按照1:1接受多纳非尼或者索拉非尼治疗: 两者的客观有效率差不多,分别为4.6%(多纳非尼) VS 2.7%(索拉非尼);无进展生存期差不多,为3.7月(多纳非尼)和3.6月(索拉非尼);但神奇的是,多纳的中位生存期高于索拉非尼,为12.1月(多纳非尼)和10.3月(索拉非尼),这可能跟多纳非尼的副作用略小,从而给患者提供了更多二线治疗的可能有关。   而在二线治疗方面,本次共识推荐的3款靶向药物也有非常不错的亮眼表现:     瑞戈非尼 01 瑞戈非尼是首个获批的肝癌二线治疗的药物,用于索拉菲尼耐药或者不耐受的晚期肝癌患者。RESORCE研究显示,相比于安慰剂,瑞戈非尼组的中位OS延长了2.8个月(10.6个月 vs 7.8个月),TTP延长了1.7个月(3.2个月 vs 1.5个月),ORR提高了7%(11% vs 4%)(mRICIST标准)。 […]

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