胆管癌（CCA）是一种原发性肝癌，始于肝内小胆管和胆总管的下端;包括肝内小胆管、左右肝管、肝总管、胆总管及胆管末端。虽然胆管癌被认为是罕见癌种，但在世界范围内，它仍然是第二大最常见的原发性肝癌，很难进行准确和早期诊断。 1 什么是胆道系统？ 胆道系统包括肝内胆管和肝外总胆管组成的网状或树形结构。 在肝脏内，类似于毛细血管的较小的导管将胆汁从肝脏细胞引流到越来越大的分支中。肝内左右肝胆管汇集胆汁，并在肝外汇合形成胆总管(肝外胆管)，将胆汁从肝脏运送到胆囊，再下至小肠。 胆囊的作用是储存胆汁，以备食物进入小肠。它由一个叫做囊性管的小管连接到总胆管，从肝脏往下约三分之一的地方。 根据CCA在胆管的发展部位，它分为三种类型之一：肝内CCA起源于肝脏内的胆管；肝门或肝门周围CCA起源于肝外，在左右肝管连接的地方；肝外或远端CCA起源于胆总管的任何地方，从肝脏到小肠。其中腺癌是胆管内部黏液腺产生的癌症，是胆管癌最常见的类型，占所有病例的95%。 2 胆管癌的病因是什么? 胆管癌的确切病因尚不清楚。这种癌症很可能是由多种因素共同导致的，包括对肝脏或胆管慢性损害性疾病、某些毒素和可能遗传性易感因素，尽管它不是直接遗传疾病。 虽然大多数胆管癌病例发生在60岁以上的人群中，但它似乎在包括年轻人在内的所有年龄人群中都在增加。造成这种持续上升的原因目前尚不清楚，但近几十年来，几个潜在的风险因素在全球范围内有所增加，可能是导致死亡率上升的原因之一。 3 公认的危险因素: （1）原发性硬化性胆管炎(PSC)：PSC是胆管慢性炎症的一种情况，是已知的胆管癌最常见的易感原因。 （2）胆总管的囊肿：胆总管囊肿与胆管相连，充满胆汁。 （3）胆管结石：结石可在感染后或由于胆管内胆汁流动缓慢而在总胆管或肝胆管内形成。这些结石会刺激胆管衬里并引起炎症，这可能会略微增加胆管癌的风险。 （4）肝吸虫：在东南亚，胆管癌相对常见，相关的危险因素包括肝吸虫和慢性伤寒。 （5）其他风险因素：其他公认的危险因素包括胆结石长期滞留胆管;以及接触某些毒素。(一种已知的毒素是二氧化钍，这是几十年前使用的x射线造影剂。) 4 可能的危险因素： 任何原因造成的长期肝损伤，如慢性乙型或丙型病毒性肝炎，以及酒精也可能是胆管癌的危险因素。新发现的可能的危险因素包括肥胖、糖尿病和脂肪肝。还有其他一些新出现的CCA风险因素，如石棉、代谢综合征，这些因素可能会导致全球发病率的增加。所有这些因素都被怀疑是导致这种疾病的原因，但还没有明确证明，还需要进一步的研究。 然而，不少人被诊断为胆管癌的人没有上述的危险因素，他们的胆管癌是偶发的(即，未知的原因)。 5 胆管癌症状 胆管癌早期症状很少。任何症状都很模糊，比如恶心和食欲不振。胆管癌可能的症状包括:腹部不适、食欲不振、恶心想吐、疲劳、高温和寒颤以及消瘦。 胆管癌通常很少有特定的症状，直到疾病发展到晚期可能出现明显的黄疸。 胆管癌出现的症状可能是由癌症以外的许多原因引起的，但任何这些症状都应始终重视，并应进行肝功能检查。 与胆管癌一样，早期胆囊癌通常没有症状。大多数肿瘤只有在晚期才被发现。它们会引起多种症状，包括疾病、高温、体重减轻和腹部疼痛。如果癌症阻塞了胆管，它可能会阻止胆汁从胆囊流入小肠。这会导致胆汁回流到血液和身体组织中，导致黄疸。 6 如何诊断胆管癌？ 除了包括检查肝功能外的常规检查，以下测试可用于诊断胆管癌：超声波扫描、 CT扫描、磁共振成像、ERCP（内镜逆行胰胆管造影术）、EUS（内窥镜超声扫描）、PTC（经皮经肝胆管造影）、PET（正电子发射断层扫描）、血管造影、活检以及腹腔镜检查。 但是即使使用最新的扫描技术，通常也无法仅凭外观明确诊断CCA。开发新技术以获得CC的准确和早期诊断是正在进行的研究的一个重要领域，目前的研究领域包括在CC患者的血液和胆汁中寻找新的和特异性的癌症标志物，以及新型的扫描和内窥镜检查。 7 如何治疗胆管癌？ 胆管癌的治疗通常由癌症多学科小组会议(MDT)通过审查具体病例，为患者提供最佳治疗方案。 唯一可能治愈癌症的方法是通过手术完全切除癌症。如果不能选择手术，还有几种其他类型的治疗方法，虽然不能治愈，但可以帮助控制症状，延缓癌症的进展和/或其对身体的影响。这些方法包括在胆管中放置“支架”以保持胆管畅通，缓解胆汁流动的阻塞，以及化疗药物。 目前的科学进步意味着癌症治疗正朝着更具体地针对肿瘤“驱动因素”以及抑制这些驱动因素的方法的方向发展。在了解胆管癌方面开始取得进展，正在进行研究以寻找靶剂以及基因组或分子分析，以寻求更好和更有效的治疗方法。  

胆道癌通常在晚期被诊断出来，患者预后堪忧，5年生存率估计约为5%至15%。对于胆道癌患者除了化疗之外对迫切需要新治疗方案。随着3期TOPAZ-1试验的成功吉西他滨，顺铂，度伐利尤单抗（Imfinzi）已然是该患者群体的标准一线治疗。在此之后，基于ICI的组合的免疫治疗策略以及一些其它治疗方法的探索陆续推进。近期，数项胆道癌临床试验成果出炉并公布在ASCO GI 2023会议上，并且默沙东在新闻网站上表示在一项临床试验分析中取得了积极的结果。 帕博利珠单抗加标准化疗改善胆道癌的OS治疗 默沙东于1月25日宣布3期KEYNOTE-966试验取得了积极结果。在本次试验的最终分析中，抗PD-1治疗帕博利珠单抗联合标准化疗（吉西他滨和顺铂）在晚期或不可切除胆道癌（BTC）患者的一线治疗中，与单独化疗相比，总生存期（OS）有统计学意义和临床意义的改善。帕博利珠单抗在该试验中的安全性与先前报道的研究中观察到的安全性一致。结果将在即将举行的医学会议上公布，并将提交给监管机构。 此前的一项3期TOPAZ-1试验（NCT03875235）显示，在胆道癌标准一线化疗中增加免疫疗法可提高生存率。与单用吉西他滨和顺铂相比，度伐利尤单抗、吉西他滨和顺铂一线联合用药可改善中位OS（分别为12.8个月vs 11.5个月;HR，0.80;95% CI，0.66-0.97;P=0.021）。基于这项研究结果，2022年9月2日，FDA批准PD-L1抑制剂度伐利尤单抗联合吉西他滨和顺铂治疗晚期或转移性胆道癌。 KEYNOTE-966是一项随机、双盲3期试验，评估帕博利珠单抗联合吉西他滨和顺铂与安慰剂加吉西他滨和顺铂在晚期和/或不可切除胆道癌一线治疗中的比较。为了符合入组资格，成年患者必须有组织学证实的转移性或不可切除的胆道癌，根据RECIST v1.1标准的可测量疾病，ECOG表现状态为0或1，并且既往没有晚期疾病的全身治疗。既往或持续患有丙型肝炎或受控乙型肝炎病毒感染的患者符合协议定义的标准。 该试验招募了1069名患者，他们被随机分配到每3周一次的200毫克静脉注射（IV）帕博利珠单抗，持续约2年，加1000mg/m2静脉注射吉西他滨和25mg/m2每3周周期的第1天和第8天服用顺铂。对照组患者按相同的时间表被分配到安慰剂加吉西他滨和顺铂组。帕博利珠单抗将持续最多35个周期或直到进展、不可接受的毒性或停药。吉西他滨将持续使用，直到进展、不可接受的毒性或停药。顺铂最多给予8个周期。主要终点是OS，次要终点包括无进展生存期、客观缓解率、缓解持续时间和安全性。 在阿替利珠单抗和化疗的基础上加或不加贝伐珠单抗的治疗显示BTC有益 根据2023年胃肠道癌症研讨会期间提供的数据显示，2期IMbrave 151试验（NCT04677504）的发现，在晚期胆道癌（BTC）患者中，在阿替利珠单抗（Tecentriq）和顺铂/吉西他滨的基础上加用或不联合贝伐珠单抗（Avastin）治疗具有适度的临床获益。 IMbrave 151评估了PD-L1抑制剂阿替利珠单抗加阻断顺铂/吉西他滨化疗骨干的安全性和有效性，联合或不联合抗VEGF单克隆抗体贝伐珠单抗。研究人员假设，在化疗中加入抗PD-L1的抗VEGF药物的抑制作用可能导致BTC患者产生免疫允许的肿瘤微环境。患者被随机分配接受静脉注射（IV）阿替利珠单抗1200mg静脉注射，每3周一次，联合吉西他滨（第1天和第8天1000mg/m2）和顺铂（第1天和第8天25mg/m2静脉注射），每个21天周期，有或没有贝伐珠单抗15mg/kg静脉注射，每3周一次。化疗方案给药8个周期，患者继续贝伐珠单抗或安慰剂，阿替利珠单抗维持第9个周期及以后，直到疾病进展或出现不可接受的毒性。 主要终点是符合RECIST 1.1标准的PFS。关键的次要终点包括ORR、DOR、OS、安全性和患者报告的生活质量结局。该研究的探索性终点包括具有里程碑意义的PFS和OS分析。 接受贝伐珠单抗、阿替利珠单抗和顺铂/吉西他滨（n=79）治疗的初治患者的中位PFS为8.3个月（95% CI，6.8-10.0），而接受安慰剂加阿替利珠单抗和顺铂/吉西他滨的患者的中位PFS为7.9个月（95%CI，6.2-8.4）（n=83;HR，0.76;95% CI，0.51-1.14）。6个月PFS率分别为78.2%（95% CI，68.8%-87.7%）和63.1%（95% CI，52.6%-73.6%）。 Nab-紫杉醇联合吉西他滨/顺铂未能延长晚期胆道癌的OS 根据2023年胃肠道癌症研讨会上发表的研究结果显示，3期 SWOG 1815试验（NCT03768414） 中，在新诊断的晚期胆道癌患者中，在吉西他滨/顺铂中加入nab-紫杉醇（Abraxane）并没有在OS方面取得统计学上的显着改善，无法达到研究的主要终点。 SWOG 1815是第一个由美国联邦政府资助的胆道癌3期试验。参与者以2：1的方式随机分配。实验组组的患者接受了800mg/m2的吉西他滨加用顺铂25mg/m2和Nab-紫杉醇100mg/m2在每个21天周期的第1天和第8天静脉注射。除了OS作为主要终点外，关键的次要终点还包括研究者评估的PFS，总体缓解率（ORR），疾病控制率（DCR），安全性和CA19-9变化。 结果显示三联方案（n=294）的中位OS为14.0个月（90% CI，12.6-16.3），而双联方案的中位OS为12.7个月（90% CI，9.5-16.6）（n=147;P=0.65）。此外，nab-紫杉醇加吉西他滨/顺铂的无进展生存期（PFS）为8.2个月（90% CI，6.7-9.2），而单独使用吉西他滨/顺铂组为6.4个月（90% CI，5.5-8.5）（P=0.43）。 “尽管试验错过了其主要终点，但它仍然是一项重要的研究。这是这种疾病的第一项随机3期试验，它证明我们可以在胆道癌等罕见肿瘤中进行随机3期试验。“主要研究作者Rachna T. Shroff博士说道。

胆管癌是胆管上皮细胞恶性增殖形成的肿瘤，属于罕见病的一种，其恶性程度仅次于胰腺癌，5年存活率小于10%，被视为另一个“癌王”。不仅如此，胆管癌治疗难度大、手段有限，至今为止都是临床界无法攻克的难题。Melinda Bachini就是其中一员，幸运的是，一款免疫疗法将她从死神手上拉了回来，并且已经存活了9年多。 免疫疗法成为了继手术、放化疗、靶向治疗之后抗击癌症的“新手段”，已经被越来越多患者认可，为他们带来新生的希望。 △ 康复后的Melinda Bachini成为了胆管癌基金会的倡导者 01 治疗无望，癌症让她痛不欲生 早在2009年，41岁的Melinda Bachini总是感觉身体不适，但她并没有多想，以为只是工作劳累所致。 直到被催促去医院进行了检查，医生在她的肝脏中发现了肿瘤并诊断为胆管癌，这让Bachini很震惊，因为她从未听说过这个癌症，况且还是一个如此恶性难治愈的癌症。 医生告诉她，即使进行了手术，胆管癌的复发率也可能为76%。 这让Bachini很绝望，而更加绝望的是在经历了手术、复发、化疗、再复发，一系列折磨后，肿瘤还是在不断恶化，病情丝毫不见好转，反而愈发难缠。 2011年，癌症出现肝转移，她开始再次化疗，但副作用更加强烈。Bachini头发掉光了，浑身疼痛，甚至已经丧失了活着的尊严和意义，在苦苦坚持了6个月后，她认为生活质量比生存时间更重要，和家人商量后，她停止了化疗。 而此时，一个新的转机摆在眼前。Bachini决定尝试一个新的免疫细胞疗法——TIL疗法，或许这是唯一的希望了。 02 奇迹！免疫细胞治疗后全身肿瘤缩小 肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）是一种存在于肿瘤微环境中的免疫细胞，它们是攻击这个肿瘤的“关键细胞”，因为浸润在杀癌前线，因此也更具疗效。 而TIL细胞疗法，简单来说，就是将这一类TIL细胞从患者体内提取出来，经过体外的扩增再回输到患者体内，这样一来，足够多的“关键细胞”才能对抗超级恶性的癌细胞。 在了解了免疫细胞治疗原理之后，Bachini成为了美国国家癌症研究院TIL疗法临床试验的第9位患者。 △ 教授在给Bachini检查身体 第一次回输后仅2周，她的病情就有了明显改善，由于肺部转移发生的慢性咳嗽消失了！此后的18个月，Bachini没有接受过其他治疗，日复一日，一切都在变得更好，这简直令人难以置信。 △ Bachini又可以每天遛狗，甚至参加体育活动了 紧接着，医生又再次对她进行了治疗，这次的重点是针对靶向ERBB2IP蛋白特定突变的T细胞，这是存在于她肿瘤中的特定蛋白。 超过1000亿个专门识别肿瘤细胞的免疫细胞战士再次进入Bachini的体内后，这次，更让人惊喜的是，她全身的肿瘤，包括已经发生转移的肿瘤都开始迅速缩小！ △ 治疗前后的CT与MRI对比图，肿瘤明显缩小 下面的对照图可以非常明显看到，第二次治疗前肺部布满的肿瘤，包括一些个头非常大的，第二次TIL细胞治疗20个月后复查，这些肿瘤都竟然都明显的缩小了。 △ 肿瘤明显缩小 虽然Bachini体内的肿瘤还没有完全消失，但这个致命的肿瘤确实在一天天缩小，TIL免疫细胞疗法，让Bachini恢复了正常人的生活，现在9年过去了，她还是如往常一般生活着，免疫细胞疗法无疑给她的人生带来了重大转折。 胆管癌恶性程度高、患者预后差，尤其是肝门部胆管癌，是目前全球消化系统肿瘤研究领域的热点和难点，这个仅次于胰腺癌的第二“癌王”在免疫细胞治疗下也败下阵来，相信随着生物医学的发展，免疫细胞治疗将会应用于更多癌症治疗中，为更多患者解除病痛。 参考资料： [1]https://www.curetoday.com/view/cholangiocarcinoma-research-is-expanding-but-many-questions-are-still-unanswered [2]https://www.youtube.com/watch?v=rnUAo8PmQXQ 文章来源：细胞王国、SNC，版权归原作者所有，如有侵权，请联系予以删除。

罕见的原发性肝癌合并肝细胞-胆管癌(cHCC-CCA)患者的总生存率很低，大多数患者在手术后不久复发。然而，根据一项新的研究表明，术后接受辅助经动脉化疗栓塞(TACE)这种治疗的患者有较长的无复发生存期(RFS)。   世界卫生组织于2019年更新了cHCC-CCA的定义，将其归类为同一病变内同时显示肝细胞性(HCC)和肝内胆管癌(ICC)。肝切除术联合淋巴结清扫是目前唯一可能的治疗cHCC-CCA的方法。与其他形式的肝癌不同，cHCC-CCA的预后尚不清楚。 一项发表在《世界胃肠病学杂志》上的中国回顾性多中心队列研究评估了总生存期(OS)、RFS和个体预后预测因子:术前肿瘤生物标志物(CA19-9、甲胎蛋白)水平、肿瘤大小、Child Pugh (C-P)评分和术后TACE。 本研究回顾了2005年1月至2021年9月在北京协和医学院和中国人民解放军总医院第五医学中心接受原发性肝癌肝切除术的患者。共纳入98例患者。其中95例患者发生cHCC-CCA并接受根治性切除。大多数患者(96.9%)的东部肿瘤合作组评分为0-1，大多数患者(82.7%)有乙型肝炎感染。此外，98例患者的病理特征发现，18例为I期(18.3%)，59例(60.2%)为II期，19例(19.4%)为III期，2例无法评估。 本研究中位随访时间为34.2个月，中位OS为26.8 (95% CI, 18.5-43.0)个月，1年、2年、3年和5年的估计累积生存率分别为73.9%、51.7%、38.2%和23.6%。中位RFS为7.27 (95% CI, 5.83-10.3)个月。估计 6 个月、1 年和 2 年的累积 RFS 率分别为 58.4%、33.6% 和 30.4%。大多数患者在手术后 1 年内复发。 术前肿瘤生物标志物(CA19-9，甲胎蛋白)水平大于或等于37 U/mL (HR = 8.68, P = .002)。平均肿瘤大小为4.5 cm，约40%的患者有1个以上的病灶(HR > 30.85, P = .002)。大多数患者肝功能保存良好，C-P评分大于5 (HR = 5.52, P = .027)，术后TACE延长了RFS (HR = 0.2, P = .005)。 作者指出，术后肝功能分级“显著影响预后”。C-P评分为5的患者生存率高于评分大于5的患者。其他有助于改善OS的因素包括：基线CA19-9水平低于37 U/mL的患者中位OS高于CA19-9水平较高的患者；肿瘤直径< 3 cm的患者总生存率优于3 […]

胆管癌 （CCA） 是一种高度侵袭性的恶性肿瘤，总生存期较差。尽管一线标准化疗（吉西他滨加顺铂）联合免疫治疗已取得积极疗效，可延长生存期，但疗效仍不尽如人意需要探索新的治疗方式。近期一篇来自华西医院的研究报告了一名转移性肝外CCA患者的病例，该患者在吉西他滨加卡培他滨化疗进展后，对帕博利珠单抗和nab-紫杉醇的联合治疗取得了持久的反应和良好的耐受性。 “据我们所知，这是第一份关于帕博利珠单抗加nab-紫杉醇成功治疗晚期CCA患者的报道。这种联合疗法可能是胆管癌患者的潜在治疗选择，需要进一步的临床试验来探索结果。”研究者称。 就诊经过 2019年4月15日，一名66岁的男子因下背部疼痛，皮肤和巩膜出现黄疸住院。患者没有其他医学、家庭或心理社会病史。 CT显示胆总管扩张，下管壁增厚，轻度强化。2019年4月22日进行了根治性胰十二指肠切除术。术后病理学显示中度低分化腺癌，侵犯了胆总管壁、十二指肠壁和胰腺实质。还观察到神经侵犯和血管内栓塞。无局部淋巴结转移。免疫组织化学（IHC）分析显示CK7（+）、CK19（+），MUC-1（+）和MUC-2（-），DPC-4（+/-），CK（局灶性+）和CDX-2（-）。患者被诊断为IIIB-T4N0M0期。 术后两个月进行了胸部和腹部CT检查，未发现肿瘤复发或转移迹象。从2019年6月22日至2019年12月18日，共进行了8个周期的吉西他滨加卡培他滨（GEMCAP）辅助化疗。2020年3月27日，腹部CT显示多发性肝转移，第6节（S6）有一个22 mm×27 mm的肿块形成病变，第8节有一个9 mm×13.5 mm的肿块形病变。同时，实验室检查显示，患者的癌胚抗原（CEA）为7.69 ng/ml（正常水平<3.4 ng/ml），碳水化合物抗原19–9（CA 19–9）为33.10 U/ml（正常水平<22 U/ml）。 随后，患者对手术切除的标本进行了下一代测序（NGS），结果显示KRAS和TP53突变，TMB为1突变/megabase，MSS。使用多重免疫荧光检测TME，表明PD-L1表达为阴性（TPS<1%，CPS<1），CD8-TIL表达在肿瘤实质的0.21%和间质的1.15%处定量。根据Gainor等人（2016）的结果，患者被判定为CD8+TIL表达“阴性”+ 辅助化疗四个月后，患者出现转移，GEMCAP方案被认为是一线治疗。由于标准二线化疗（FOLFOX）的益处有限，专家组建议改用nab-紫杉醇和顺铂（AP）加帕博利珠单抗的二线全身治疗。治疗前，获得ECOG评分为0的患者的书面知情同意。2020年4月，开始使用帕博利珠单抗加AP治疗。2020年6月的第一次放射成像显示两个周期后病情稳定。由于3级呕吐和2级恶心（CTCAE5.0），顺铂在三个周期后停用。2020年7月至10月进行了五个周期的帕博利珠单抗联合nab-紫杉醇治疗。尽管2020年8月的PET-CT显示肝脏病变中没有高代谢活性，也没有明显的全身肿瘤复发或转移迹象，但2020年10月的CT扫描显示部分反应（PR），患者的CEA和CA19-9水平也恢复到正常范围。最常见的不良事件是化学免疫治疗期间的血液毒性（2级白细胞减少症、2级中性粒细胞减少症和1级贫血）。 随后进行了10个周期的帕博利珠单抗单药治疗（维持治疗），并于2021年5月停止，当时观察到2级检查点抑制剂肺炎（CIP）。给药泼尼松龙（初始剂量为1mg/kg/天–2mg/kg/天），每周减少5mg。最后的治疗是糖皮质激素治疗，于2021 5月开始，持续6周，自那时起，患者没有接受任何抗肿瘤治疗。患者在化学免疫治疗后存活了超过27个月，在2022年7月的最后一次随访中仍处于持续缓解状态。 病例讨论 细胞毒性药物通过增强抗肿瘤免疫力与免疫疗法协同作用。细胞毒性药物主要通过诱导免疫原性肿瘤细胞死亡和抑制肿瘤细胞用于免疫逃避的机制来调节TME。TOPAZ-1 III期试验显示，与单独化疗相比，化疗联合免疫疗法（度伐利尤单抗加CisGem）具有优势。在这种情况下，患者接受了基于nab-紫杉醇的化学免疫疗法作为二线治疗，并获得了长期的疗效。因此，从二线患者耐受性的角度来看，单药化疗联合免疫疗法可能是一种很好的策略。 nab -紫杉醇加免疫疗法的抗肿瘤活性已得到验证，在其他肿瘤的后台治疗中具有可接受的毒性，而nab-紫杉醇联合免疫疗法作为BTC患者二线治疗的疗效尚未被研究。值得注意的是，nab-紫杉醇由于其特殊的纳米颗粒载体，在与ICIs结合时具有协同效应。其潜在机制与增强抗原呈递细胞(APCs)抗原呈递能力、影响肿瘤免疫微环境以及促进T淋巴细胞激活以杀死肿瘤细胞有关。 选择能从免疫治疗中受益的患者仍然是最大的问题之一。目前，MSI-H/dMMR、高TMB、PD-L1阳性表达和高免疫细胞浸润被认为是免疫治疗或其联合化疗反应的预测性生物标志物。值得一提的是，这些生物标志物的准确性是有争议的。抗肿瘤免疫反应的生物学过程是复杂的，涉及到癌细胞和TME中的细胞。不同的生物标记物在整个过程中只占很少的方面，因此不能用于有效的预测。例如，在该病例中，研究者综合分析了基因组改变和免疫微环境，发现该例MSS、低TMB、CD8 TIL和PD-L1表达阴性的患者，即使在二线治疗中，仍然可以从化疗免疫治疗中获益。需要进一步探索BTC免疫治疗反应的预测生物标志物。 ICI维持治疗的最佳持续时间仍有争议。目前，大多数研究为晚期肿瘤设计的免疫治疗持续时间为两年，或在肿瘤进展或出现无法忍受的毒性时停止。然而，一些研究表明，对免疫治疗敏感但因免疫相关不良事件而停止免疫治疗的患者与完成既定治疗的患者的生存结局相似，这表明早期停止免疫治疗对生存没有影响。在本次的病例中，改用帕博利珠单抗单药治疗后，未观察到肿瘤大小的显著变化，但发生了免疫相关的不良反应。有趣的是，即使在停止维持治疗14个月后，也没有观察到明显的肿瘤变化。研究者称，虽然该患者发生了可控的CIP，但由于患者已停药一年以上，如果在后续随访中肿瘤进展，将考虑重新引入nab-紫杉醇+帕博利珠单抗。 参考文献： Tan S, Yu J, Huang Q, Zhou N, Xiong X and Gou H (2022) Durable response to the combination of pembrolizumab and nab-paclitaxel in a […]

今天介绍一个新药RLY-4008，它治疗胆管癌的有效率达到了88%[1]。 就比如下图这位56岁的女性患者，治疗前肝脏内和骨骼上已经出现了多个转移灶，而且已经对一线化疗方案耐药。而在5个周期的RLY-4008治疗后这些病灶不是完全消失就是大大缩小，疗效十分明显。 胆管癌一直以来就是最为难治的癌症之一，比起被称为“癌王”的胰腺癌也不遑多让。由于位置隐蔽，早期症状不明显，胆管癌患者发现时多已到了中晚期，只有35%的患者有手术机会，但术后3年内的复发率也高达85%[2]。 而对于晚期胆管癌患者，标准一线化疗（吉他西滨+顺铂）的中位总生存期仅约1年，二线化疗（FOLFOX）中位总生存期只有6.2个月，5年生存率不到10%。 2020年4月，佩米替尼获FDA批准，成为首个胆管癌靶向药。2年后它又登陆中国，为国内的胆管癌患者带来了新希望。 佩米替尼是一个非选择性的FGFR抑制剂，对FGFR1/2/3都有抑制效果，其中的FGFR2就是胆管癌中最常见的基因突变。在FGFR2阳性的胆管癌患者中，佩米替尼获得了36%的客观缓解率，中位缓解持续了7.49个月。（参考文章：“生存噩梦”! 5年生存率不足5%的胆管癌有药了! 多款靶向药物重磅来袭！） 除佩米替尼外，目前还有不少非选择性的FGFR抑制剂在研发之中，比如futibatinib、ponatinib等等，治疗胆管癌的客观缓解率都在20%~40%左右，中位缓解持续时间5~9个月。 与这些非选择性FGFR抑制剂不同，本文主角RLY-4008是一个高选择性的强效FGFR2抑制剂。今年的ESMO年会上就公布了RLY-4008的I/II期临床试验结果。 这一研究共纳入了195名FGFR2阳性胆管癌患者，数据截止时有38人完成了疗效评估，整体的客观缓解率达到了63.2%，68%的患者仍在治疗之中。 总体客观缓解率63.2%，70mg剂量组88.2% 其中，疗效最好的是70mg/天剂量组，17名患者有15名获得缓解，客观缓解率88.2%。这里还有1名患者几乎完全缓解，并在随后进行了根治性手术。 目前，RLY-4008在其它癌种中的研究也已开始，研究人员预计将在2023年公布初步的临床数据，我们也将持续追踪。 参考文献： [1]. https://oncologypro.esmo.org/meeting-resources/esmo-congress/efficacy-of-rly-4008-a-highly-selective-fgfr2-inhibitor-in-patients-pts-with-an-fgfr2-fusion-or-rearrangement-f-r-fgfr-inhibitor-fgfri-naiv [2]. Goyal L, Kongpetch S, Crolley V E, et al. Targeting FGFR inhibition in cholangiocarcinoma[J]. Cancer treatment reviews, 2021, 95: 102170.  

壹 免疫当道 吉西他滨加顺铂一直是胆管癌治疗的长期标准，然而随着TOPAZ1研究的成功，传统化疗的首选地位已被打破。   TOPAZ1结果显示度伐利尤单抗加化疗与单独化疗相比,OS分别为12.8个月与 11.5个月（P=0.021）。中位PFS为7.2个月vs单独化疗的5.7个月（P=0.001）。随后NCCN将度伐利尤单抗加吉西他滨/顺铂联合方案作为晚期胆道癌一线治疗的首选方案。9月2日，FDA批准杜瓦单抗加吉西他滨和顺铂治疗胆道癌。度伐利尤单抗加吉西他滨和顺铂无疑成为晚期胆道癌一线的新标准。 贰 靶向治疗也有收获 除了TOPAZ-1试验中免疫疗法获得成功，一些靶向治疗在胆道癌领域同样取得了不小进展。   IDH1 大约13%的肝内胆管癌患者有IDH1/2突变，是一种相对罕见的突变。ivosidenib作为一种靶向突变体IDH1的药物，在胆道癌的二线和三线治疗中获得了阳性结果。   根据3期ClarIDHy试验结果，使用ivosidenib的中位OS为10.3个月vs安慰剂的7.5个月（95%CI，4.8-11.1）。ivosidenib和安慰剂组的12个月OS率分别为43%（95%CI，34%-51%）和36%（95%CI，24%-48%）。ivosidenib和安慰剂的中位PFS分别为2.7个月和1.4个月。   FGFR 另一个重要突破是靶向FGFR2融合或易位。数种FGFR抑制剂已被批准，例如佩米替尼和infigratinib。 在FIGHT-202研究中，共包括三个队列：队列A为FGFR2融合/重排患者；队列B为其他FGF/FGFR基因改变的患者；队列C为无FGF/FGFR改变的患者，类似于对照组。在队列A中，ORR为37.0%，DCR为82.4%，中位DOR为9.1个月；对于B组和C组，DCR分别为40.0%和17.6%。A组中位PFS为7.0个月，B组和C组分别为2.1和1.5个月；三组中位OS分别为17.5、6.7和4.0个月。 2期CBGJ398X2204试验的出色结果使Infigratinib加速获批，用于FGFR2融合或重排并且先前接受过治疗的不可切除的局部晚期或转移性胆管癌的患者。研究结果显示在108名患者有效人群中，Infigratinib引起的ORR为23%，其中1名患者出现完全缓解。中位缓解持续时间（DOR）为5个月，8名患者（32%）的DOR至少为6个月。 FDA于今年6月授予Gunagratinib孤儿药（ICP-192）作为胆管癌患者的潜在治疗选择。在2021年ASCO年会期间提出的首次人体内1/2a期ICP-CL-00301试验的数据显示，在完成至少1次肿瘤评估的12名FGF / FGFR基因畸变患者中，gunagratinib的总体反应率为33.3%（n = 4）。其中1名胆管癌患者（8.3%）达到完全缓解，3名（25%）出现部分反应，7名疾病稳定。此外，使用该药物的疾病控制率为91.7%（n = 11）。 叁 其它 Silmitasertib(CX-4945)是一种口服酪蛋白激酶2(CK2)小分子抑制剂，已被FDA授予孤儿药资格。S4-13-001是一项多中心、开放标签、Ib/II期研究，将Silmitasertib联合吉西他滨+顺铂用于局部晚期或转移性CCA患者。其最新成果于本月发表在Hepatology杂志上。研究显示，mITT人群的中位PFS，Silmitasertib联合G+C比G+C更长（11.2个月vs5.8个月），差异具有统计学意义（P=0.0496）；在mITT人群中，Silmitasertib联合G+C的中位OS（17.4个月 vs 14.9个月）也大于G+C，但是OS的差异没有统计学意义；总有效率(ORR)为32.1%；疾病控制率(DCR)为79.3%。可以看出，Silmitasertib联合吉西他滨+顺铂对局部晚期或转移性CCA患者有良好的初步疗效。基于这些数据，研究人员计划进行一项随机的III期临床试验。 GNS561（ezurpimtrostat）这是一种新型PPT1抑制剂，用于治疗胆管癌。FDA于本月授予其孤儿药资格。一项I期、开放标签、剂量递增试验（3+3设计）探索了GNS561的两种给药方案。结果在在200mg连续BID的推荐剂量下与潜在的活性血浆和肝脏浓度相关。后续计划在晚期HCC和iCCA患者中进行进一步的研究，以评估PPT1的表达和GNS561的抗肿瘤活性。   此外胆道癌领域的一些新兴靶向药物也正在进行的临床试验，例如HER2靶向药。与乳腺癌和胃癌类似，一些胆道癌患者同样携带HER2基因扩增或突变。靶向HER2是胆道癌的另一种有前途的治疗策略。

胆管癌分为肝内胆管癌和肝外胆管癌，在中国，胆管癌的发生率明显低于肝细胞肝癌。 首先，大家需要弄明白一个很容易混淆的概念：原发性肝癌主要包括肝细胞肝癌（Hepatocellular carcinoma，HCC）、 肝内胆管癌（Intrahepatic cholangiocarcinoma，ICC）和混合型肝细胞癌-胆管癌（Combined hepatocellular- cholangiocarcinoma, cHCC-CCA）三种不同病理学类型，三者的治疗方法以及预后并不一致，其中 HCC 最常见，占 75%～85%（由乙肝和丙肝导致的肝硬化，后续引起的肝癌基本都属于肝细胞肝癌，但并不绝对）、ICC 占 10%～15%。（患者和医生沟通时如果告知肝癌，一定尽量告知具体的病理类型。另外，当发现肝脏占位，但没有活检证实何种肝癌时，通常不能一律就判断为肝细胞肝癌，因为有小的可能性弄错。）   肝内胆管癌的预后数据 资料来自美国的SEER数据库，2011年至2017年的纳入的肝内胆管癌患者，计算5年生存率。 注意：SEER数据库采用的肿瘤分类不是依据TNM分期，而是SEER分期，分为了Localized，Regional和Distant，基本等同于民众讲的癌症早期、中期和晚期。分期越晚，通常活过5年的机会就会进行性下降。 数据图形如下： 结果显示： 早期肝内胆管癌的5年生存率24%。 中期肝内胆管癌的5年生存率9%。 晚期肝内胆管癌的5年生存率2%。 在美国，所有肝内胆管癌整体的5年生存率为9%，预后确实是非常的差，90%以上的肝内胆管癌会在诊断后5年内死亡。因此，还是需要争取早发现早治疗，追求治愈机会。   肝外胆管癌的预后数据 肝外胆管癌是指左右肝管、肝总管、胰腺上胆总管的原发恶性肿瘤。还可以按照位置分为肝门部胆管癌（手术难度通常非常高）和远端胆管癌。 肝门胆管癌是指起源于肝总管、左右一级肝管汇合部的肝外上段胆管恶性肿瘤；远端胆管癌是指原发肿瘤起源于胆总管中下段的胆管恶性肿瘤。 资料同样来自美国的SEER数据库资料，2011年至2017年的纳入的肝外胆管癌患者，计算5年生存率。 注意：SEER数据库采用的肿瘤分类不是依据TNM分期，而是SEER分期，分为了Localized，Regional和Distant，基本等同于民众讲的癌症早期、中期和晚期。分期越晚，通常活过5年的机会就会进行性下降。 数据图形如下： 结果显示： 早期肝外胆管癌的5年生存率17%。 中期肝外胆管癌的5年生存率16%。 晚期肝外胆管癌的5年生存率2%。 在美国，所有肝外胆管癌整体的5年生存率为10%，预后也同样是非常的差，90%的肝外胆管癌会在诊断后5年内死亡。   一些小知识和建议 1. 胆管从肝内延续到肝外，最后汇入十二指肠。发生在肝内的胆管癌称为肝内胆管癌，发生在肝外的称为肝外胆管癌， 2. 肝内胆管癌和肝外胆管癌、胆囊癌的危险因素基本一致：年龄大、吸烟、饮酒、家族史、患有原发性硬化性胆管炎、肝硬化、胆管结石、乙肝和丙肝等疾病。 3. 胆管癌最常见的症状：皮肤和眼睛黄染（黄疸）、食欲下降、体重下降、疲乏、发热。

最近，靶向治疗和免疫治疗迅速成为个性化治疗方法，通过肿瘤测序和分子分析实现对肿瘤的精准打击。BRCA突变是聚ADP核糖聚合酶抑制剂(PARPi)的特征靶点。然而，CCA中BRCA基因突变较少，PARPi治疗CCA的资料也很少。程序性死亡受体-1 (PD-1)的免疫治疗已被证明在联合化疗或PD-L1阳性CCA中有效。然而，目前缺乏包括PARPi在内的免疫治疗联合靶向治疗的数据。在这里，我们分享一例PD-L1阳性和BRCA2突变的肝内胆管癌患者，在吉西他滨和铂类化疗之后接受了PARP抑制剂奥拉帕利和PD-1抑制剂帕博利珠单抗作为二线治疗，并实现了可持续的完全缓解。 患者整体情况及入院经过 2017年8月，一名53岁的男性因胆囊结石于2017年3月行胆囊切除术后出现肝转氨酶和胆汁淤积参数升高，转诊入院。患者有动脉高血压和桥本氏甲状腺炎的已知病史。 01 影像学检查： CT及MRI扫描显示肝脏V/VIII段有35mm×45mm肿块形成病灶，无胸腹转移征象。 02 肿瘤标志物： CEA (0.7 ng/ml)和CA19-9 (<2u/ml)较低，在整个病程中保持在正常范围内，而Ca 125略有升高(53.3 U/ml, ULN 35 U/ml)。 03 病理检查： CT引导的肝活检显示腺癌浸润，CK7阳性，与胆管癌一致，PD-L1状态为阴性。 04 诊断： 术后检查证实重度肝内CCA，术后分期pT2N0、淋巴管侵犯(L1)、疑似静脉侵犯（V1）、神经周围侵犯 (Pn1)，切缘阳性（R1）。 抗肿瘤治疗经过 根据多学科会诊的决定，排除肝外肿瘤表现(肠镜、胃镜、CT扫描)后，于2017年8月行右侧半肝切除术并淋巴结清扫和胆管重建，经胆道消化吻合术。 由于R1的情况和术后CA125阳性，2017年10月开始吉西他滨/顺铂的辅助治疗。但由于3级(CTCAE)多神经病变，在7个周期后，顺铂不得不于2018年2月停止使用。由于此时影像学显示完全缓解，基于先前切除显示边缘受累，根据多学科会诊，于2018年3月对前切除部位进行了二次探查和后续切除。残存部分的组织学检查显示显微镜下无恶性肿瘤。因此，从2018年3月开始，对患者进行定期随访。 2018年10月，在稳定缓解6个月后，出现单发肝转移，并经组织活检证实。由于全身治疗耐受性差且无其他明显肿瘤表现，决定采用局部微波消融治疗并密切随访。 该患者一直处于缓解状态，直到2020年2月，第二次单发肝转移也接受了经皮微波消融治疗。在密切的随访检查中，2020年11月，腹部CT显示腹膜转移伴腹水和淋巴结转移。CA125达到323 U/ml，与放射学结果一致。 此前，在2019年6月的随访中，患者进行了一次基因检测。其中一项发现揭示了BRCA2基因改变。除此之外，NF2基因、APC基因、TP53基因、CDKN2A基因和MLL 2基因被检测到进一步的改变。微卫星状态稳定。肿瘤突变负担相对较低(4突变/Mb)。没有证据表明FGFR2突变或融合、NTRK融合、IDH1、IDH2、BRAF或NRAS突变。 患者一级亲属胰腺癌(父亲)和乳腺癌(姐妹)家族史阳性。因此，在肿瘤组织中发现BRCA2突变后，对BRCA1和BRCA2基因进行种系分析，结果显示在种系中存在匹配的BRCA2突变。考虑到铂类化疗在BRCA2突变肿瘤中的活性，吉西他滨和奥沙利铂的姑息性化疗于2020年11月启动。与使用顺铂一样，患者报告多发性神经病。最终，在一个周期后，当血小板数量在治疗中进一步减少时，不得不停止化疗。 2020年2月，再次对复发病变进行免疫组化检查。与2017年原发病变的初始活检相比，免疫组化显示PD-L1阳性。此外，肿瘤组织中出现Her2neu过表达。作为一种个体化治疗概念，基于分子和组织化学肿瘤改变，在2020年11月的多学科会诊上建议患者改用PARP抑制剂和PD-1抑制剂（帕博利珠单抗）的超适应症二线治疗，患者仍表现良好（ECOG 评分为0）。在使用300mg奥拉帕利每日两次单药治疗4周后，每3周额外接受200mg帕博利珠单抗，并与奥拉帕利联合使用。 每3个月进行一次检查，包括胸部CT、腹部CT或MRI或肝脏MRI。2021年1月的第一次影像学检查已显示无CCA复发迹象，完全缓解。大约15个月后，直到2022年4月，腹膜表现和淋巴结转移仍然完全缓解，没有新发生转移的证据。肝脏MRI也未发现新的疑似肝内病变。Ca 125在奥拉帕利+帕博利珠单抗治疗开始后不久下降，自2021年3月以来一直保持在正常范围内。 病例讨论 目前，手术仍是iCCA患者的主要治疗方法，手术切除已被证实可以改善这些患者的短期生存结果，但手术后的长期预后仍然不尽人意。据报道，根治性切除术后5年的总生存率仅20％至30％。即使在R0切除后，术后2年疾病复发率高达60％。如果不考虑其他治疗方法，晚期不可切除的胆管癌患者的中位生存期为3.9个月；因此，许多不可切除的晚期CCA患者行各种放疗和化疗。目前，不可切除的晚期和转移性CCA患者的一线治疗是吉西他滨联合顺铂化疗，但疗效有限，越来越多的患者希望接受分子靶向治疗。 近年来，胆道肿瘤也爆出很多靶点，根据既往的多项研究显示，胆道肿瘤（包括肝外胆管癌、肝内胆管癌和胆囊肿瘤）患者可出现FGFR融合、IDH1和2突变、BRAF突变、ERBB2/3突变、cMET异常、PIK3CA突变、NTRK融合、BAP1异常等可靶向治疗的驱动基因异常等，同样应运而生很多新靶向药物。 总之，本病例显示奥拉帕利和帕博利珠单抗联合用于晚期BRCA2突变和PD-L1阳性胆管癌在铂类化疗后作为二线治疗具有显著的临床活性。该疗法耐受性良好，但有必要密切筛查免疫相关不良事件，尤其是在易感患者群体中。因此，识别靶向分子特征以及靶向治疗与免疫治疗的组合可作为治疗胆管癌患者的一种有希望的策略，并且应在标准化疗失败后予以考虑。

肝胆肿瘤诊疗可谓发展迅猛，日新月异。跟进前沿动态、兼具权威，NCCN指南已经成为全球医患共同关注的热点，也是肿瘤治疗的风向标。2022年7月15日，肝胆肿瘤NCCN指南终于迎来V2版更新，此次更新也颠覆了胆道肿瘤10多年来的治疗格局！ 在此次更新的指南中，针对转移性胆道肿瘤一线治疗，将“度伐利尤单抗+吉西他滨+顺铂”方案由“在某些情况下有用方案”调整为“首选方案”，证据等级也由 2B级调整到1级推荐。 此次该方案推荐等级的上升，是基于III期TOPAZ-1研究的结果。该研究更是凭借优异的数据登上NEJM子刊。TOPAZ-1 (NCT03875235)是首个评估一线免疫疗法+ GemCis治疗晚期BTC的全球III期研究。在这项研究中期分析的数据截止点(2021年8月11日)，685名先前未经治疗的不可切除的局部晚期、复发或转移性BTC患者被随机分为度伐利尤单抗+ GemCis组(n=341)或安慰剂+ GemCis组 (n=344）。 该研究达到了主要研究终点。与安慰剂+ GemCis相比，度伐利尤单抗+ GemCis显著改善了OS(mOS分别为12.8 vs 11.5个月；p=0.021)。与安慰剂相比，度伐利尤单抗也显著改善PFS (mPFS未7.2 vs 5.7个月；p=0.001)。度伐利尤单抗组的ORR为26.7%，安慰剂组为18.7%。在安全性方面，62.7%接受度伐利尤单抗治疗的患者和64.9%接受安慰剂的患者发生了3/4级治疗相关不良事件(TRAE)。 晚期胆道肿瘤一线治疗的进展在很大程度上停滞了超过10年，患者迫切需要新的治疗方法。与单纯化疗相比，度伐利尤单抗联合标准护理化疗在晚期胆道肿瘤患者的总生存(OS)获益具有统计学意义和临床意义。即使这一方案暂未获得FDA批准，但相信这只是时间问题！此次被纳入首选方案，也意味着胆道肿瘤一线治疗领域终于迎来首个优于标准治疗的方案，免疫治疗终于在胆道肿瘤治疗中结硕果，且用于一线治疗，这也提示胆道肿瘤的现有治疗格局迎来了里程碑式改变！ 也是基于这一研究的突破性成果，目前，胆道肿瘤的研究方向也开始从单一药物转向多款药物的联合治疗，并取得了不错的成效。 1 Part.1 卡瑞利珠单抗联合化疗一线治疗BTCs， DCR高达89%！ 英国癌症杂志发表了一篇单臂、开放标签的II期研究，旨在评估卡瑞利珠单抗联合吉西他滨和奥沙利铂(GEMOX)作为晚期BTC一线治疗的有效性和安全性，并探索与应答相关的潜在生物标志物。研究纳入了37例IV期BTC患者。参与者接受卡瑞利珠单抗(3mg/kg) +吉西他滨(800mg/ m2)和奥沙利铂(85mg/m2)治疗。主要终点为6个月无进展生存(PFS)率和安全性。次要终点为客观缓解率(ORR)、PFS和总生存率(OS)。研究的终点包括反应与肿瘤突变负荷(TMB)、血液TMB、ctDNA动态变化和免疫微环境的关系。 平均随访时间为11.8个月。研究结果显示，6个月的PFS率为50%。中位PFS为6.1个月，其中，胆囊癌患者为6.9个月；胆管癌患者为5.4个月。中位OS为11.8个月，其中，胆囊癌的mOS为13.0个月，而胆管癌的mOS为11.2个月。ORR为54%，所有患者均为部分反应（PR），DCR为89%。36名可评估患者中，有30名(83%)的肿瘤大小与基线相比减小，与基线相比的中位变化为-35%。 目前，卡瑞利珠单抗联合GEMOX方案一线治疗胆道肿瘤已被写入CSCO胆道肿瘤诊疗指南，作为II级专家推荐，2B类证据。 2 Part.2 特瑞普利单抗联合化疗 冲击胆道肿瘤一线治疗 这项II期研究的目的是评估化疗联合特瑞普利单抗在aBTC患者中的安全性和有效性。共入组39名晚期BTC患者，原发部位为肝内胆管癌(ICC)(41%)、肝外胆管癌(ECC)(12.8%)和胆囊(GBC)(46.2%)。所有患者接受特瑞普利单抗联合吉西他滨和替吉奥治疗。研究结果显示，34名可评估患者的ORR为20.6%，DCR为85.3% (PR 7名，SD 22名)。mPFS为6.7个月，OS尚不成熟。3~4级非血液学不良反应发生率为20.5%，3~4级血液学不良反应发生率为69.2%。研究结论认为，特瑞普利单抗联合GS化疗治疗初治晚期胆管癌患者显示出较好的耐受性和颇有前景的疗效。 综上所述，不可否认化疗联合免疫的治疗方案在胆道肿瘤领域中未来可期，我们也由衷希望胆道肿瘤可以有更多的治疗方案获批，造福更多患者！

晚期胆道癌的五年存活率不超过5%。然而，针对成纤维细胞生长因子受体(FGFR)、异柠檬酸脱氢酶(IDH) 1和2、编码B-Raf蛋白的基因(BRAF)、表皮生长因子受体2 (HER2)和神经营养受体酪氨酸激酶基因(NTRK)融合突变的肿瘤的靶向治疗正在逐渐改变这种疾病的治疗模式。本文旨在为胆管癌的靶向治疗提供最新的科学依据。 # 1、FGFR靶点 FGFRs是一个由四个跨膜受体组成的家族，具有细胞内酪氨酸激酶结构域(FGFR1-4)。当FGFR受体被激活时，Ras/RAF/MEK、JAK/STAT和PI3K/Akt通路随后被激活。在大量肿瘤中，FGF信号中断与增殖、恶性细胞迁移和血管生成有关。BTC中FGFR受体最常见的变化是基因融合，在10-16%的肝内胆管癌患者中发生。点突变和基因扩增也被观察到，但这些改变在BTC患者中并不常见。 特异性和选择性FGFR抑制剂(如infigratinib、derazantinib、厄达替尼、佩米替尼、futibatinib和debio 1347)的研究目前正在进行中。这些药物大多数可以可逆地与三磷酸腺苷(ATP)口袋中的p环上的半胱氨酸残基结合。如果患者出现FGFR基因融合，选择性FGFR抑制剂在难治性晚期胆管癌患者中显示出显著的临床活性。到目前为止，已经批准了两种药物：佩米替尼(美国食品药品管理局(FDA)于2020年批准，欧洲药品管理局(EMA)于2021年批准)和infigratinib (FDA于2021年批准)。 针对FGFR受体的胆管癌患者的在研治疗方案是derazantinib。除了阻断FGFR受体，该药物还抑制其他激酶，如RET、VEGFR1、DDR和KIT。在开放标签的I/II期临床试验中评估了derazantinib的作用。研究纳入了29例肝内胆管癌患者，这些患者未接受一线化疗或治疗后耐药。derazantinib(300 mg/d)的总生存率为20.7%，肿瘤控制率为82.8%。 厄达替尼是四种FGFR受体的抑制剂。关于厄达替尼治疗FGFR突变胆管癌患者的疗效数据并不多。IIa期临床试验结果于2022年初公布。该研究纳入了来自亚洲国家的232名胆管癌患者。22例患者接受厄达替尼尼8mg，每日1次，每28天一次。OS为40.9%，中位DOR为7.3个月，中位PFS为5.6个月，中位OS为40.2个月。 # 2、IDH 1/2靶点 IDH 1/2是一种参与调控DNA代谢和修复的酶。IDH 1/2基因突变在大约20-25%的肝内胆管癌患者中发生，在其他局限性BTC患者中几乎检测不到。对于IDH 1/2基因突变的难治性晚期胆管癌患者，在III期临床试验ClarIDHy中，Ivosidenib与安慰剂相比显示了疗效。也是基于此，FDA批准Ivosidenib用于经治的IDH1突变的局部晚期或转移性胆管癌患者。Ivosidenib成为第一个也是唯一一个被批准用于IDH1突变胆管癌患者的靶向药物。 # 3、BRAF/MEK靶点 丝裂原活化蛋白激酶/细胞外信号调节激酶，简称MEK信号通路，参与细胞增殖和生存，是肿瘤发展过程中常见的突变。这一途径最有效的激活因子是BRAF基因的突变，该基因中最常见的突变是缬氨酸替换谷氨酸(V600E)导致的激活突变。尽管黑色素瘤和甲状腺乳头状癌的发生频率很高，但这种突变在BTC患者中的频率较低(1-6%)，主要发生在肝内。 一项针对178例BRAF V600E突变患者(包括33例晚期难治性BTC)的ROAR II期临床试验，评估了BRAF抑制剂达拉非尼和MEK抑制剂曲美替尼联合治疗各种类型肿瘤的疗效。平均随访8个月，总有效率41%，中位无进展生存期7.2个月，中位总生存期11.3个月。这可能是这一小群患者的有效联合治疗方案。 # 4、NTRK靶点 NTRK基因编码Trk受体，它是酪氨酸激酶家族的成员，在激活时与MAPK信号通路相关。融合的NTRK基因可能成为某些癌症治疗策略的靶点。这种融合基因会激活Trk受体，从而刺激癌细胞的分化、增殖和存活。3.5%的肝内胆管癌患者存在NTRK基因融合。Trk抑制剂也可能对ROS1和ALK突变有效，这两种基因在胆管癌患者中的突变率分别为8.7%和2.7%。 在现阶段治疗BTC中很重要的Trk受体抑制剂是恩曲替尼和拉罗替尼。在经治的实体瘤患者组中显示了令人印象深刻的总体生存率(57-75%)和完全缓解率（7-16%）。目前，两款药物已获FDA批准，尤其拉罗替尼已经在国内获批上市。 # 5、HER2扩增 HER家族包括四种受体:表皮生长因子受体(EGFR/HER1)、HER2、HER3和HER4。大约5-15%的BTC有HER2突变，最常在胆囊癌和肝外胆管癌中表达。该分子通路的潜在工作靶点是HER2基因本身(称为ERBB2)的改变、HER2的扩增和过表达。靶向药物帕妥珠单抗和曲妥珠单抗的抗HER2治疗对其他类型癌症患者的预后有显著改善，如乳腺癌和胃肠道肿瘤(胃癌和胃食管癌)。 一项IIa期、非随机、多中心MyPathway试验评估了帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗靶向治疗具有获得性、潜在活性HER2基因突变的各种类型实体瘤患者的活性(篮式试验)。在一组32例化疗难治性胆道癌患者，伴有HER2基因扩增、过表达或两者兼有，总生存率为23%。 Neratinib(一种不可逆的HER1、HER2和HER4抑制剂)在HER2突变的晚期BTC患者中，总生存率为12%，可观察到胆囊肿瘤大小或肝外病灶减小。同时，中位总生存期为5.4个月，中位无进展生存期为2.8个月。 总的来说，BTC的治疗是肿瘤学中一个快速发展的领域，大量的临床研究显示了令人印象深刻的结果。目前，对于不能切除的晚期胆管癌患者的治疗仍主要依赖于高毒性化疗，以CisGem为一线治疗，FOLFOX为二线治疗。然而，通过下一代测序(NGS)所做的肿瘤基因图谱为检测突变(靶标)并将其划分为单独的分子亚群提供了机会。这改变了治疗这种癌症的范式，如果有靶向突变，患者有机会延迟累积化疗相关毒性，生存预后更好。

随着研究的不断深入，局部治疗在肿瘤治疗中的地位逐渐提升。钇-90（Y-90）微球放射栓塞治疗技术是一种靶向肿瘤放射治疗，该项技术被广泛应用于肝脏恶性肿瘤的选择性体内放射治疗（SIRT）中，即在肝脏病灶处，通过靶向的大剂量高能量β辐射起到杀死癌细胞的目的，同时可以很好地保护健康肝脏组织。此前，基于回顾性LEGACY试验的结果，美国FDA批准TheraSphere Y-90用于肝癌患者的治疗。 关于Y-90放疗栓塞在肝内胆管癌中的应用近年来也有数据公布，使用SIRT治疗不可切除ICC的放射反应率从11%到36%不等。因此，SIRT是不可手术的ICC的治疗选择之一。为了提高ICC的治疗效果，理论上SIRT可联合标准的Gem-Cis化疗。研究人员开展了一项临床试验，旨在评估SIRT和Gem-Cis在不可切除ICC中的疗效和安全性。 这是一项开放标签、单臂、多研究、研究者发起的II期临床试验(NCT02167711)。24例不能切除的ICC纳入研究。在24名患者(意向治疗人群)中，14例患者乙型肝炎表面抗原(HBsAg)阳性，无一例抗丙型肝炎病毒(HCV)阳性。根据AJCC TNM分期第七版，3 / 4的患者为IVA/IVB期；最大肿瘤中位直径7.4cm(范围1.4-14.0cm)。所有患者均接受Y-90内放射治疗，一周后进行评估并开始接受化疗。研究的主要终点为总生存期(OS)；次要终点是无进展生存期(PFS)、客观缓解率(ORR)、疾病控制率(DCR)和安全性。 所有患者按照方案接受SIRT治疗，16例(67%)接受后续Gem-Cis化疗。在意向治疗人群中(即患者接受至少一个周期的SIRT，无论是否接受化疗；n=24)，ORR为16.7% (95% CI: 1.8% ~ 31.6%)，DCR为58.3% (95% CI: 38.6% ~ 78.1%)。 在SIRT后接受至少一个周期GemCis化疗的16例患者中，ORR为25% (95% CI: 3.8%-46.2%)，DCR为75% (95% CI: 53.8% -96.2%)。在研究人群中没有发现肿瘤降期至手术的情况。 中位随访8.5个月(1.1-30.0个月)，对于意向治疗人群(n=24)，中位PFS为6.6个月(95% CI: 2.5- 9.8个月)；中位OS为13.6个月(95% CI: 5.4 – 21.6个月)。 对于同时接受至少一个周期的后续Gem-Cis化疗的患者，中位PFS为9.0个月(95% CI: 3.2-13.1个月)，中位OS为21.6个月(95% CI: 7.3-25.2个月)。 在安全性方面，低于10%的意向治疗人群存在与治疗相关的3~4级不良反应。在SIRT治疗期间，3~4级毒性反应包括胃肠道疾病，如腹痛(n= 1.4%)、呕吐(n= 1.4%)和腹水(n= 1.4%)，以及异常血液检查，如AST升高(n= 1.4%)、血胆红素升高(n= 1.4%)和高钙血症(n= 1.4%)。 在随后的Gem-Cis化疗阶段，常见的3~4级毒性主要是骨髓抑制：中性粒细胞减少(n= 4,17%)、贫血(n= 2,8%)和血小板减少(n= 2,8%)。其他3~4级毒性分别为低钠血症(n= 2,8%)、腹痛(n= 2,8%)和呕吐(n= 2,8%)。 这是第一个在ICC人群中研究SIRT联合标准Gem-Cis化疗的临床试验。目前的临床试验报告，意向治疗人群的中位OS为13.6个月，接近预先定义的统计假设中的14个月。此外，在16名可以继续进行Gem-Cis化疗的患者中，观察到更显著的获益，中位OS超过21个月，中位PFS超过9个月。关于治疗相关毒性，在研究人群中没有观察到新的安全信号。在这项研究中，3级和4级相关的不良事件发生在不到10%的患者中。 在本研究进行期间，另一项MISPHEC II期临床试验已经发表结果，该试验是关于SIRT和化疗联合治疗ICC的。该研究发现，根据RECIST，放射学缓解率为41%，中位PFS和OS分别为14和22个月。此外，其中22例可降期至手术治疗。相比之下，本研究观察到的疗效结果较差。有多种原因可以解释这些差异：首先，本研究人群由更多的晚期疾病患者组成，包括75%的有肝外疾病证据的患者，无论是区域淋巴结(占整个人群的25%)还是远处淋巴结(占整个人群的50%)。相比之下，MISPHEC研究中58%的患者属于局部晚期疾病，没有肝外疾病(肝门淋巴结除外)。其次，MISPHEC研究采用了不同的治疗方案，即首先开始Gem-Cis化疗，并在化疗第一个周期进行SIRT。但总的来说，两项研究一致表明，SIRT与标准的Gem-Cis化疗结合可以改善晚期ICC患者的预后。

随着研究的不断深入，局部治疗在肿瘤治疗中的地位逐渐提升。钇-90（Y-90）微球放射栓塞治疗技术是一种靶向肿瘤放射治疗，该项技术被广泛应用于肝脏恶性肿瘤的选择性体内放射治疗（SIRT）中，即在肝脏病灶处，通过靶向的大剂量高能量β辐射起到杀死癌细胞的目的，同时可以很好地保护健康肝脏组织。此前，基于回顾性LEGACY试验的结果，美国FDA批准TheraSphere Y-90用于肝癌患者的治疗。 关于Y-90放疗栓塞在肝内胆管癌中的应用近年来也有数据公布，使用SIRT治疗不可切除ICC的放射反应率从11%到36%不等。因此，SIRT是不可手术的ICC的治疗选择之一。为了提高ICC的治疗效果，理论上SIRT可联合标准的Gem-Cis化疗。研究人员开展了一项临床试验，旨在评估SIRT和Gem-Cis在不可切除ICC中的疗效和安全性。 这是一项开放标签、单臂、多研究、研究者发起的II期临床试验(NCT02167711)。24例不能切除的ICC纳入研究。在24名患者(意向治疗人群)中，14例患者乙型肝炎表面抗原(HBsAg)阳性，无一例抗丙型肝炎病毒(HCV)阳性。根据AJCC TNM分期第七版，3 / 4的患者为IVA/IVB期；最大肿瘤中位直径7.4cm(范围1.4-14.0cm)。所有患者均接受Y-90内放射治疗，一周后进行评估并开始接受化疗。研究的主要终点为总生存期(OS)；次要终点是无进展生存期(PFS)、客观缓解率(ORR)、疾病控制率(DCR)和安全性。 所有患者按照方案接受SIRT治疗，16例(67%)接受后续Gem-Cis化疗。在意向治疗人群中(即患者接受至少一个周期的SIRT，无论是否接受化疗；n=24)，ORR为16.7% (95% CI: 1.8% ~ 31.6%)，DCR为58.3% (95% CI: 38.6% ~ 78.1%)。 在SIRT后接受至少一个周期GemCis化疗的16例患者中，ORR为25% (95% CI: 3.8%-46.2%)，DCR为75% (95% CI: 53.8% -96.2%)。在研究人群中没有发现肿瘤降期至手术的情况。 中位随访8.5个月(1.1-30.0个月)，对于意向治疗人群(n=24)，中位PFS为6.6个月(95% CI: 2.5- 9.8个月)；中位OS为13.6个月(95% CI: 5.4 – 21.6个月)。 对于同时接受至少一个周期的后续Gem-Cis化疗的患者，中位PFS为9.0个月(95% CI: 3.2-13.1个月)，中位OS为21.6个月(95% CI: 7.3-25.2个月)。 在安全性方面，低于10%的意向治疗人群存在与治疗相关的3~4级不良反应。在SIRT治疗期间，3~4级毒性反应包括胃肠道疾病，如腹痛(n= 1.4%)、呕吐(n= 1.4%)和腹水(n= 1.4%)，以及异常血液检查，如AST升高(n= 1.4%)、血胆红素升高(n= 1.4%)和高钙血症(n= 1.4%)。 在随后的Gem-Cis化疗阶段，常见的3~4级毒性主要是骨髓抑制：中性粒细胞减少(n= 4,17%)、贫血(n= 2,8%)和血小板减少(n= 2,8%)。其他3~4级毒性分别为低钠血症(n= 2,8%)、腹痛(n= 2,8%)和呕吐(n= 2,8%)。 这是第一个在ICC人群中研究SIRT联合标准Gem-Cis化疗的临床试验。目前的临床试验报告，意向治疗人群的中位OS为13.6个月，接近预先定义的统计假设中的14个月。此外，在16名可以继续进行Gem-Cis化疗的患者中，观察到更显著的获益，中位OS超过21个月，中位PFS超过9个月。关于治疗相关毒性，在研究人群中没有观察到新的安全信号。在这项研究中，3级和4级相关的不良事件发生在不到10%的患者中。 在本研究进行期间，另一项MISPHEC II期临床试验已经发表结果，该试验是关于SIRT和化疗联合治疗ICC的。该研究发现，根据RECIST，放射学缓解率为41%，中位PFS和OS分别为14和22个月。此外，其中22例可降期至手术治疗。相比之下，本研究观察到的疗效结果较差。有多种原因可以解释这些差异：首先，本研究人群由更多的晚期疾病患者组成，包括75%的有肝外疾病证据的患者，无论是区域淋巴结(占整个人群的25%)还是远处淋巴结(占整个人群的50%)。相比之下，MISPHEC研究中58%的患者属于局部晚期疾病，没有肝外疾病(肝门淋巴结除外)。其次，MISPHEC研究采用了不同的治疗方案，即首先开始Gem-Cis化疗，并在化疗第一个周期进行SIRT。但总的来说，两项研究一致表明，SIRT与标准的Gem-Cis化疗结合可以改善晚期ICC患者的预后。

近年来，多种针对FGFR的药物处于研发中，包括非选择性TKI、选择性TKI、单克隆抗体、ADC类等。目前，已经获得FDA审批的3款FGFR激酶抑制剂分别是厄达替尼、佩米替尼和Infigratinib。而其中有两款都获批了胆管癌适应症。而在今年的ASCO会议上，也有两款FGFR抑制剂公布了最新数据，疗效喜人！ 01 老药开新花 厄达替尼后线治疗胆管癌ORR超40% 厄达替尼作为首款获批的泛FGFR酪氨酸激酶抑制剂，在2019年获得FDA批准用于晚期膀胱癌。当然，作为一代FGFR抑制剂，除了获批的膀胱癌适应症，其在胆道肿瘤中也有不错的成就。 RAGNAR研究是一项Ⅱ期、开放标签、单臂研究，旨在探索厄达替尼对晚期实体瘤且伴有FGFR基因改变患者的疗效和安全性。今年ASCO年会首次报道了厄达替尼RAGNAR研究的中期结果。入组患者为存在FGFR基因改变任何组织学类型的晚期或转移性实体肿瘤患者（尿路上皮癌除外），既往接受至少一种系统性治疗后出现疾病进展且无替代标准治疗的患者。 研究纳入了178名具有32种不同实体瘤组织学的患者。最常见的肿瘤类型是胆管癌（n = 31），高级别胶质瘤（n = 29），乳腺癌（n = 14），胰腺癌（n = 13）和鳞状非小细胞肺癌（n = 11）。此外，纳入唾液腺、甲状旁腺癌和原发性肿瘤不明的患者。74.7%（n = 133）的患者接受过2种或以上治疗方案。 研究的主要终点是由经独立评审委员会（IRC）评估的客观缓解率（ORR），次要终点包括持续缓解时间（DOR），疾病控制率（DCR），临床获益率（CBR），无进展生存期（PFS），总生存期（OS）及安全性。 在整个肿瘤不可知患者群体中，IRC评估的ORR为29.2% (95% CI, 22.7%-36.5%)，研究人员评估的ORR为26.4% (95% CI, 20.1%-33.5%)。DCR为72.5% (95% CI, 65.3% ~ 78.9%)。 此外，缓解的中位持续时间(DOR)为7.1个月(95% CI, 5.5-9.3)，在数据截止时，24名对治疗有反应的患者(51.1%)继续表现出缓解。此外，中位无进展生存期(PFS)为5.2个月(95% CI, 4.0-5.6)，中位总生存期(OS)为10.9个月(95% CI, 7.9-14.3)。 在14种不同的肿瘤类型均观察到应答，其中胆管癌（n=31）ORR为41.9%，DCR高达90.3%。值得注意的是，对于一些难治性肿瘤，厄达替尼也表现出了不错的成绩：唾液腺癌(n = 5)的ORR为100%，胰腺癌(n = 4)的ORR为31%，胶质母细胞瘤(n = 6)的ORR为21%。 在安全性方面，44.9%的肿瘤类型患者报告了3级或更高的不良反应(AE)，这些不良事件可以通过必要时的支持性护理和治疗中断或减少来管理。药物相关的AEs导致停药率为7.3%。 RAGNAR研究的结果表明，通过FGFR受体的靶向抑制，无论肿瘤位置或组织学如何，都能够为晚期FGFR驱动的癌症患者量身定制治疗方案。对RAGNAR试验中治疗的所有患者的主要分析后续将会陆续发布，值得期待。 02 新药发力 Futibatinib已被授予快速审批资格 Futibatinib是一款在研的、口服、强效、选择性、不可逆的FGFR1、2、3、4小分子抑制剂，目前正被开发作为治疗FGFR1-4基因异常的晚期实体瘤（包括胆管癌）患者的一种潜在疗法。在携带FGFR1-4基因畸变的肿瘤中，Futibatinib可选择性地和不可逆地结合到FGFR1-4的ATP结合口袋，导致FGFR介导的信号转导通路的抑制、肿瘤细胞增殖的减少和肿瘤细胞死亡的增加。 此前，FDA也基于IIb期FOENIX-CCA2试验结果，授予Futibatinib用于治疗先前治疗的局部晚期或转移性胆管癌携带FGFR2基因重排（包括基因融合）的患者的优先审查。在2022 ASCO会议上，研究人员也对这项试验的结果进行了更新。 在本次更新分析的数据截止时，中位随访时间为25.0个月，ORR为41.7%。 中位反应持续时间（DoR）为9.5个月（74%的患者持续反应超过六个月）。此外，疾病控制率为82.5%，中位无进展生存期为8.9个月，中位总生存期为20.0个月。 最常见的治疗相关不良事件（TRAEs）是高磷血症（85%），脱发（33%），口干（30%），腹泻（28%），皮肤干燥（27%）和疲劳（25%）。大多数TRAE强度为轻度或中度，易于控制。有2例4级TRAE患者和4例患者因TRAEs而停止治疗。没有发生与治疗有关的死亡。 […]

一年一度的癌症研究盛会美国临床肿瘤学会（ASCO）年会即将拉开帷幕。近日，ASCO官网发布了相关摘要，今天我们就带大家看一下肝胆领域都有哪些新进展。 口头摘要篇 DS-8201后线治疗晚期胆道肿瘤 ——HERB研究结果公布（摘要号4006） BTC具有侵袭性的肿瘤生物学特性，但治疗选择有限。在BTC中，HER2阳性率为5-20%。T-DXd（DS-8201）是一种由人源化单克隆抗HER2抗体。HERB试验是一项由研究者发起的、多中心、单臂的T-DXd治疗HER2表达BTC患者的II期临床试验。共有32例患者接受T-DXd治疗，其中HER2阳性24例，HER2低表达BTC 患者8例。22例HER2阳性患者可进行疗效分析。22例患者中，IHC3+和IHC2+/ISH+分别为45.5%和54.5%，原发部位胆囊/肝外/肝内/壶腹为11/6/3/2，既往方案中位数为2个。 HER2阳性患者的ORR为36.4%，其中2例完全缓解（CR），6例部分缓解（PR），ORR改善有统计学意义(P = 0.01)。DCR为81.8% (95% CI 59.7-94.8)、中位PFS为4.4个月(95% CI 2.8-8.3)、mOS为7.1个月(95% CI 4.7-14.6)。此外，在HER2低表达的患者中也能看到令人鼓舞的疗效：ORR、DCR分别为12.5%、75.0% (95% CI, 34.9 96.8)；mPFS和mOS分别为4.2个月 (95% CI, 1.3 6.2)和8.9个月(95% CI, 3.0 12.8)。在安全性分析中，≥3级的不良反应发生率为81.3%，常见的为贫血(53.1%)、中性粒细胞减少(31.3%)、白细胞减少(31.3%)。可以看出T-DXd在HER2表达的BTC患者中显示出良好的活性。 壁报展示篇 A+T vs 仑伐替尼/索拉非尼， 针对非病毒性肝癌患者谁更优？（摘要号：4069） 最近，一些证据表明，无病毒感染性肝细胞癌（HCC）患者可能对免疫治疗反应较慢，对仑伐替尼治疗反应较多。这是一项回顾性分析数据，纳入190例接受阿替利珠单抗加贝伐珠单抗（AB）、569例接受仑伐替尼（L）和210例接受索拉非尼（S）作为中晚期肝细胞癌的一线治疗的患者。主要终点是 AB vs L组的OS；次要终点是 AB vs S的OS。 在全人群中，接受仑伐替尼治疗的患者OS为17.8个月（95%CI：15.8-43.8），接受阿替利珠单抗加贝伐珠单抗治疗的患者为12.1个月（95%CI：11.1-16.8）（HR 0.71；p=0.1028），在伴有NASH / NAFLD的人群中，254名患者接受L治疗，82名患者接受AB治疗，接受仑伐替尼治疗的患者OS为21.2个月（95%CI：18.4-30.6），接受AB治疗的患者为12.2个月（95%CI：10.0-16.8）（HR 0.46；p=0.0181）。对大量非病毒性肝细胞癌患者进行的分析首次显示，与阿替珠单抗加贝伐珠单抗相比，仑伐替尼的生存获益明显，特别是在NAFLD/NASH相关肝细胞癌患者中。 替雷利珠单抗二线治疗晚期肝癌数据公布 （摘要号：4072） 截至2020年2月，纳入249名患者，235名患者之前接受过索拉非尼/仑伐替尼治疗，其中126名和109名患者之前分别接受过1或≥2种系统性治疗。之前接受索拉非尼/仑伐替尼治疗的患者的中位随访时间为12.5个月，ORR为13.6% (95% CI: 9.5, 18.7)，包括2例CR和30例PR。中位PFS和OS分别为2.7个月(95% CI: 1.6~2.8)和13.5个月(95% CI: 10.9~15.8)。最常见的治疗紧急不良事件为天冬氨酸转氨酶升高(n=70;28.1%)和谷丙转氨酶(n=52;20.9%)。本分析表明，替雷利珠单抗在既往接受过索拉非尼/仑伐替尼全身治疗的晚期HCC患者中具有临床活性和良好的耐受性。 立体定向放疗（SBRT） 联合信迪利单抗征战晚期肝癌， ORR高达96%（摘要号：4071） […]

越来越多的证据表明，针对PD-1通路的免疫治疗在胆道肿瘤（BTC）患者中有潜在的作用。而随着度伐利尤单抗联合化疗一线治疗晚期肝癌的III期临床获得了积极结果后，关于免疫联合的试验也在胆道肿瘤中火热开展。既往有研究显示，抗PD-1治疗联合抗血管生成和局部治疗可增强内源性免疫应答。仑伐替尼加抗PD-1抗体与局部治疗在实体肿瘤中显示出了强大的抗肿瘤活性。然而，这一联合疗法晚期胆道癌(BTC)的有效性和安全性尚不清楚。 研究人员进行了一项回顾性研究，以评估仑伐替尼+特瑞普利单抗联合或部联合立体定向治疗晚期胆道癌患者的有效性和安全性。55例晚期BTC患者符合资格标准。37例(67.3%)患者为肝内胆管癌（ICC），8例(14.5%)为肝外胆管癌（ECC），10例(18.2%)为胆囊癌（GBC）。所有患者都接受了≥1线的抗肿瘤治疗。 31例患者接受了仑伐替尼+特瑞普利单抗+立体定向治疗（放疗，HAIC, TACE或RFA），24例患者接受了免疫联合治疗。研究终点包括客观缓解率(ORR)、无进展生存期(PFS)、总生存期(OS)、疾病控制率(DCR)和安全性。 本研究中位随访时间为21.1个月(IQR, 14.5-26.4)。联合立体定向治疗组的中位PFS为9.6个月(95% CI: 4.7-14.5)，而仑伐替尼+特瑞普利单抗治疗组的中位PFS为4.6个月(95% CI: 2.5-6.6) (HR 0.50；p=0.035）；中位OS分别为13.7个月(95% CI: 9.4-17.9)和9.2个月(95% CI: 7.9-10.4) (HR 0.45；p=0.023）。 仑伐替尼+特瑞普利单抗联合组的ORR为25% (6/24;95% CI: 6.3 ~ 43.7)，DCR为75% (18/24;95% CI: 56.3-93.7)。而在联合立体定向治疗组中，ORR为35.5% (11/31;95% CI: 17.6-53.3)，DCR为87.1% (27/30;95% CI:74.6-99.6)。 值得注意的是，在两个队列中，4例患者在接受治疗后达到部分缓解（PR）并进行手术，其中3例患者在联合立体定向治疗组，1例患者在仑伐替尼+特瑞普利单抗联合组。 共有28份样本可评估PD-L1的表达，PD-L1阳性(≥1%)的患者占29.1%。PD-L1阳性表达阳性的亚组PFS高于PD-L1阴性的亚组(14.7 vs. 5.9个月，P=0.007)。在OS、ORR、DCR中，PD-L1表达阳性的亚组与PD-L1表达阴性的亚组无明显差异。 安全性方面，最常见的不良反应（AE）是ALT或AST升高(74.5%)，其次是疲劳(72.7%)。最常见的3-4级AE是胆红素水平升高(12.7%)。 总结 接受全身抗肿瘤治疗的晚期BTC患者治疗选择有限，整体预后较差，需要新的有效治疗策略，尤其是对于化疗后病情恶化的患者，后续的治疗选择是有限的。在这项回顾性研究中，尽管所有晚期BTC患者都接受了一种或多种全身抗肿瘤治疗，但研究结果表明，添加立体定向治疗可能导致更长的OS和PFS。预先确定的亚组分析显示，在PD-L1阳性患者中，添加立体定向治疗的mPFS明显更好(9.6个月vs. 4.6个月，p = 0.035)。 与免疫联合治疗组相比，添加立体定向治疗患者的mOS更长(13.7个月vs. 9.2个月，p = 0.023)，表明立体定向治疗有改善长期生存的潜力。添加立体定向治疗的ORR和DCR也更好(ORR: 35.5% vs. 25%， DCR: 87.1% vs. 75%)。另外，3例患者在仑伐替尼+特瑞普利单抗联合局部治疗后接受手术治疗。结果表明，仑伐替尼联合抗PD-1抗体和局部治疗是一种可能的转化治疗，可以成功地将不可切除的BTC转化为可切除的状态，并有提高长期生存的潜力。 总的来说，立体定向治疗和仑伐替尼+特瑞普利单抗具有抗肿瘤活性。立体定向治疗对于曾经治疗过的晚期BTC患者是一个很有前途的选择，这种治疗可能会在抗肿瘤活性方面提供显著的临床相关改善，并有可能提高曾经治疗过的晚期BTC患者的长期生存。同时，一部分患者可能获得临床收益，有机会转行手术，可以通过免疫联合立体定向治疗实现无瘤生存。PD-L1表达的回顾性分析显示，PD-L1表达与临床疗效的改善相关。但作为回顾性研究，存在一定的局限性，需要在设计良好的临床试验中评估其确切的疗效和安全性。 参考资料： Lenvatinib plus toripalimab […]

据报道，体细胞HER2突变的频率为1.5% 。在一项回顾性数据集中，HER2改变(扩增或突变)与转移性疾病患者较差的总生存期(OS)相关，而HER2过表达与切除BTC患者疾病复发风险增加相关。既往的病例报告、病例系列和单臂前瞻性研究表明，靶向HER2对HER2改变的BTC患者具有治疗潜力 Neratinib是一种不可逆的泛HER口服酪氨酸激酶抑制剂，干扰组成型受体激酶的激活，在HER2突变肿瘤中具有活性。SUMMIT是一项正在进行的、开放标签的国际II期篮子试验，研究Neratinib在肿瘤携带激活体细胞HER2突变的患者中在广泛范围内的活性和安全性。 在最初的研究报告中，在SUMMIT中纳入HER2突变BTC队列的前7名患者中，有1名患者出现了部分缓解(PR)。在这里，我们报道了在SUMMIT研究中扩大的HER2突变BTC队列的最终结果。 2014年4月3日至2019年8月1日期间，共纳入25例携带HER2突变的转移性BTC患者。所有患者都接受了至少一剂研究药物。整个队列的中位治疗时间为6.7个月(IQR 4.0-16.4)；中位随访时间9个月 (IQR 3.7 18.4)。 总的来说，25例BTC患者中有19例可进行疗效评估。4例患者PR，其中3例胆囊癌患者(3/10，30%），1例胆管癌患者(1/11;9%)，另一位胆管癌患者有未确诊的PR；四名壶腹癌患者均无客观反应。确认的客观缓解率(ORR)为16%(95% CI 4.5 36.1%)。最佳总有效率(BOR)为20% (95% CI 6.8 40.7%)；临床获益率(CBR)为28.0% (95% CI 12.1 49.4%)。 中位无进展生存期(PFS)为2.8个月(95% CI 1.1-3.7)；胆囊癌、胆管癌和壶腹癌组的中位PFS分别为3.7 (95% CI 0.8-6.4)、1.4 (95% CI 0.5-9.1)和1.1 (95% CI 1.1-3.8)个月。中位OS为5.4个月(95% CI 3.7-11.7)；胆囊癌、胆管癌和壶腹癌组的中位总生存时间分别为9.8个月(95% CI 2.4-不可估计)、5.4个月(95% CI 0.8-16.2)和5.0个月(95% CI 3.7-10.2)。 安全性方面，BTC队列中的所有25例患者至少出现过1例不良反应(AE)；2例(8%)有与治疗相关的严重不良反应(腹泻、脱水、急性肾损伤)，5例(20%)患者因治疗紧急AEs和/或临床进展导致停止治疗。腹泻是BTC队列中最常见的AE，14名患者(56%)报告了任何级别的腹泻，6名(24%)有3级腹泻事件，没有4级腹泻。 晚期BTC患者的治疗选择有限，总体预后较差，因此开发新的治疗方法至关重要。在这个BTC队列中，Neratinib是安全的，表现出适度的抗肿瘤活性，确认的ORR为16% (95% CI 4.5 36.1%)， CBR为28.0% (95% CI 12.1 49.4%)，这与目前标准的细胞毒性化疗相比是有利的(ORR 5-26%)。这些数据证实了体细胞HER2突变在BTC中的致癌作用，为靶向HER2错义突变作为治疗方法提供了进一步的支持，并为罕见的体细胞HER2激活突变实例中HER2靶向治疗的操作特点提供了急需的基准。 其实这并不是第一项针对HER2过表达胆道肿瘤患者的篮子试验。Mypathway是一个非随机、多中心、开放标签、IIa期、篮子试验。入组标准为HER2扩增或过表达或两者兼具的经治转移性胆管癌患者。接受静脉帕妥珠单抗（负荷量840mg，序贯420m q3W）联合曲妥珠单抗（负荷量8mg/kg，序贯6mg/kg q3W）治疗。这项研究也证实“双妥”方案可用于HER2阳性胆管癌患者。 […]

胆道肿瘤（BTC）诊断晚，术后复发率高，治疗难，预后差，5年生存率低于20%。目前，BTC一线治疗已有标准化疗方案，且免疫治疗也开始崭露头角。但二线治疗进展缓慢，化疗疗效有限，亟需有效的二线治疗方案。 近日，Hepatology杂志在线发表了一篇题为“Phase Ib study of anlotinib combined with TQB2450 in pretreatedadvanced biliary tract cancer and biomarker analysis”的研究，这一研究为胆道肿瘤的二线治疗提供了新策略，也为靶免联合治疗在晚期胆道肿瘤中的应用提供了新的临床证据。 这是一个对两项单中心Ib期临床试验(TQB2450-Ib-05和TQB2450-Ib-08试验)的汇总分析中，评估了抗血管生成酪氨酸激酶抑制剂安罗替尼联合TQB2450用于经治的晚期胆道肿瘤患者(BTC)的疗效和安全性。TQB2450是一种新的程序性死亡配体1 (PD-L1)抑制剂。 共纳入66例晚期BTC患者，原发肿瘤部位以肝内胆管(46.97%)、胆囊(30.30%)和肝外胆管(22.73%)居多。两项试验中的患者接受了相同的治疗，包括静脉输注TQB2450 (1200mg，每3周一次)和口服安罗替尼(每天一次，每次10mg，如耐受则增至12mg，用两周停1周)。疗效终点包括客观缓解率（ORR）、疾病控制率(DCR)、临床获益率(CBR)、持续缓解时间(DoR)、无进展生存期(PFS)和总生存期（OS）。 研究结果显示，2例患者达到完全缓解（CR）, 12例达到部分缓解（PR）；总人群的ORR为21.21% (95% CI: 12.11-33.02%)。34例患者达到SD，其中28例SD持续≥24周，显示DCR为72.73% (95% CI: 60.36 ~ 82.97%)，CBR为42.42% (95% CI: 30.34 ~ 55.21%)。 中位PFS为6.24个月(95% CI: 4.11-8.25)。中位DoR未达到 (NR)。中位OS为15.77个月(95% CI: 10.74-19.71)。 亚组分析： 根据安罗替尼剂量：接受10mg安罗替尼的患者的ORR为10.34%，中位PFS和OS分别为4.86和13.54个月；接受12 mg安罗替尼治疗的患者的ORR为29.73% ，中位PFS和OS分别为6.87和18.92个月。 根据PD-L1表达：CPS≥5的患者中位PFS为6.80 个月，CPS < 5的患者中位PFS为6.24个月。 根据原发部位：GBC患者的生存期最长，中位OS为19.71个月；在IHCC患者中，中位OS为15.51个月，而在EHCC患者中为14.32个月。 安全性方面，96.97%(64/66)的患者报告了不良反应(AEs)，其中89.39%(59/66)的患者与治疗相关的AEs (TRAEs)。3级及以上TRAE发生率为25.76%(17/66)，最常见的为天冬氨酸转氨酶升高(7.58%，n=5)和丙氨酸转氨酶升高(6.06%，n=4)和高血压(6.06%，n=4)。 生物标志物分析  哪些患者能从联合治疗中获益？ 除此之外，研究同时进行了深入的生物标志物分析，以确定潜在的疗效预测因子。结果发现，高TMB患者(≥5 mut/Mb)的CBR优于低TMB患者(70.8 […]

2022年5月4日，Compass Therapeutics公司报告了CTX-009与紫杉醇联合用于胆道癌（BTC）患者的II期研究的中期结果，研究发现由研究性双特异性抗体CTX-009和紫杉醇组成的新型组合在胆道肿瘤患者中产生反应，具有良好的安全性和耐受性。 双特异性抗体CTX-009作用机制 δ样配体4（DLL4）介导的内皮细胞Notch信号可调节血管发育，这使得DLL4成为一个有吸引力的治疗靶点，与VEGF阻断进行联合。已知DLL4/Notch信号在病理性血管生成过程中与VEGF/VEGFR信号具有协同作用。具体而言，DLL4在许多人类肿瘤类型中高度表达，包括结直肠癌、卵巢癌、胆管癌、肾癌、膀胱癌和乳腺癌；DLL4还与VEGF非依赖性途径、肿瘤干细胞存活和免疫抑制有关，这些都可能共同促进肿瘤细胞抵抗。 CTX-009是一种双特异性抗体，同时靶向δ样配体4（DLL4）和血管内皮生长因子A（VEGF-A）。这是一种新一代血管生成抑制剂，已经完成了I期剂量递增和扩展研究，以及联合化疗的1b期研究。作为一种单药疗法，CTX-009已在先前接受过大量方案治疗的患者中显示出临床益处，这些患者先前接受含有VEGF阻断剂的化疗方案（如贝伐单抗和雷莫西尤单抗治疗后疾病进展）。在一些晚期结直肠癌患者和胃癌患者中观察到临床应答。在联合化疗治疗胆管癌患者的研究中也观察到了持久应答。 II期研究中期分析证实 CTX-009联合化疗安全高效 这是一项前瞻性，多中心，开放标签，Simon两阶段适应性设计II期试验，以评估CTX-009与紫杉醇联合用于治疗BTC患者的使用。该研究招募了ECOG评分为0或1的晚期不可切除、转移性或复发性胆道癌患者。 截至数据截止日期2022年4月14日，24名患者入组并服用了至少一个周期的CTX-009和紫杉醇，22名患者对反应具有可评估性。所有参加该研究的患者都为晚期BTC，包括肝内胆管癌（37.5%），肝外胆管癌（12.5%），胆囊癌（29.2%）和壶腹癌（20.8%）；45.8%的患者接受了一次先前的治疗，54.2%的患者接受了至少两次先前的治疗。几乎所有患者（95.8%）都接受了吉西他滨/顺铂治疗。 所有受试者每两周接受一次CTX-009（10mg/kg）和紫杉醇（80mg/m2，每四周三次）。该研究的主要终点是客观缓解率（ORR），基于根据独立放射学评价，其最佳总体反应被评估为完全反应（CR）或部分反应（PR）的受试者比例。 研究结果显示，基于 10 例部分缓解（PR）的患者，总缓解率（ORR）为 42%，包括9例由RECIST 1.1确认的PR和1例待确认的PR。基于24名入组患者中的22名PR或稳定疾病（SD）患者，临床获益率（CBR）为92%。 在2021年11月报道的这项试验的初步数据审查中，CTX-009表现出29%的ORR和100%的CBR。而此次，CTX-009在更大患者群体中的表现让研究人员深受鼓舞，特别是数据集的成熟，ORR从17名可评估患者的29%上升到所有24名入组患者的42%，更是证明了这一双特异性抗体的高效性！ 在安全性方面，CTX-009与紫杉醇联合使用后，耐受性仍然良好，与I期研究一致，高血压和中性粒细胞减少分别是与CTX-009和紫杉醇相关的最常见事件。 在参加该研究的24名受试者中，所有受试者都至少有一种与CTX-009和/或紫杉醇相关的AE。3级或以上的治疗紧急不良事件（TEAE）包括中性粒细胞减少症（n = 12; 50.0%），高血压（n = 4; 16.7%），贫血（n = 3; 12.5%）和血小板减少症（n = 2; 8.3%）；所有TEAE都可以通过标准处理进行管理。 CTX-009联合化疗在参加试验的所有四种BTC亚型中都表现出反应，并且整体耐受性良好。这些都是II期研究中非常令人鼓舞的结果，标志着CTX-009作为BTC患者潜在新疗法的持续发展向前迈出了重要的一步。我们期待在II期试验中进一步研究CTX-009，同时预计将于2022年第三季度在美国启动II期试验。 参考来源： https://www.globenewswire.com/news-release/2022/05/04/2435529/0/en/Compass-Therapeutics-Reports-Positive-Interim-Phase-2-Data-of-CTX-009-in-Combination-with-Paclitaxel-in-Biliary-Tract-Cancers.html  

昨日，阿斯利康（AstraZeneca）公司宣布，FDA已授予抗PD-L1抗体度伐利尤单抗（durvalumab，英文商品名：Imfinzi）的补充生物制品许可申请（sBLA）优先审评资格，用于和标准化疗联用，治疗局部晚期或转移性胆道癌（BTC）患者。FDA有望在今年第三季度做出回复。 此次申请是基于TOPAZ-1研究结果，试验结果显示，度伐利尤单抗与化疗联用，与化疗相比，将患者死亡风险降低20%（HR=0.80， 95% CI，0.66-0.97， p=0.021）；患者疾病进展或死亡风险降低25%（HR=0.75，95% CI，0.64-0.89，p=0.001）。 也是基于这一III期临床研究结果，最新版的NCCN指南已将其作为胆道肿瘤一线/二线治疗的其他推荐（2B类证据）。而在前不久的CSCO指南会上，也提出将“吉西他滨+顺铂+度伐利尤单抗（I级专家推荐，1A类证据）”作为胆道肿瘤的一线治疗方案。未获批即获推荐，证明了该方案疗效的强大，也为胆道肿瘤的免疫治疗注入了一剂强心针。包括国产PD-1在内的多款免疫联合方案也向胆道肿瘤领域发起冲击。 卡瑞利珠单抗联合化疗 一线治疗BTCs，DCR高达89%！ 英国癌症杂志发表了一篇单臂、开放标签的II期研究，旨在评估卡瑞利珠单抗联合吉西他滨和奥沙利铂(GEMOX)作为晚期BTC一线治疗的有效性和安全性，并探索与应答相关的潜在生物标志物。研究纳入了37例IV期BTC患者。参与者接受卡瑞利珠单抗(3mg/kg) +吉西他滨(800mg/ m2)和奥沙利铂(85mg/m2)治疗。主要终点为6个月无进展生存(PFS)率和安全性。次要终点为客观缓解率(ORR)、PFS和总生存率(OS)。研究的终点包括反应与肿瘤突变负荷(TMB)、血液TMB、ctDNA动态变化和免疫微环境的关系。 平均随访时间为11.8个月。研究结果显示，6个月的PFS率为50%。中位PFS为6.1个月，其中，胆囊癌患者为6.9个月；胆管癌患者为5.4个月。中位OS为11.8个月，其中，胆囊癌的mOS为13.0个月，而胆管癌的mOS为11.2个月。 ORR为54%，所有患者均为部分反应（PR），DCR为89%。36名可评估患者中，有30名(83%)的肿瘤大小与基线相比减小，与基线相比的中位变化为-35%。 目前，卡瑞利珠单抗联合GEMOX方案一线治疗胆道肿瘤已被写入CSCO胆道肿瘤诊疗指南，作为II级专家推荐，2B类证据。 特瑞普利单抗 联合仑伐替尼和GEMOX方案 入选指南推荐 这是一项单臂、单中心临床试验。总共入组了30例肝内胆管癌患者，接受GEMOX 方案静脉化疗+仑伐替尼+特瑞普利单抗联合治疗。主要研究终点方面，ORR 达到了 80%，包括1例CR，DCR更是高达93.3%。此外，2 例患者因为出现了肿瘤降期而接受了手术切除，这这意味着绝大部分的患者肿瘤有缩小，即可以让更多患者由不可手术转化为可手术，进而大大地延长了患者的总体生存，为ICC的转化治疗提供了新思路！截止2020年5月，患者中位随访时间为8.4个月，PFS及OS仍未成熟，至数据截止日期，66.7%（16/24）患者对该治疗方案仍持续有效，患者6个月生存率为90%。虽然这只是一项单臂的临床试验，但可能是胆道系统肿瘤药物治疗最好的ORR数据了，并且，虽然是四药联合方案，但3级以上不良反应发生率为43%，耐受性良好。目前，仑伐替尼+特瑞普利单抗+GEMOX方案也已被纳入CSCO胆道肿瘤诊疗指南，作为III级专家推荐，2B类证据。 特瑞普利单抗联合化疗 冲击胆道肿瘤一线治疗 这项II期研究的目的是评估化疗联合特瑞普利单抗在aBTC患者中的安全性和有效性。共入组39名晚期BTC患者，原发部位为肝内胆管癌(ICC)(41%)、肝外胆管癌(ECC)(12.8%)和胆囊(GBC)(46.2%)。所有患者接受特瑞普利单抗联合吉西他滨和替吉奥治疗。研究结果显示，34名可评估患者的ORR为20.6%，DCR为85.3% (PR 7名，SD 22名)。mPFS为6.7个月，OS尚不成熟。3~4级非血液学不良反应发生率为20.5%，3~4级血液学不良反应发生率为69.2%。研究结论认为，特瑞普利单抗联合GS化疗治疗初治晚期胆管癌患者显示出较好的耐受性和颇有前景的疗效。 综上所述，不管是进口或国产PD-(L)1，其与化疗的联合都显示出来不俗的疗效和可耐受的安全性，尽管暂无相关方案获批，但已有多款方案获得指南推荐。不可否认化疗联合免疫的治疗方案在胆道肿瘤领域中未来可期，我们也由衷希望胆道肿瘤可以有更多的治疗方案获批，造福更多患者！    

肝内胆管癌(ICC)是一种侵袭性胆道癌(BTC)，具有独特的解剖、分子和临床特征。在过去的10-20年里，ICC已成为人们日益关注的焦点，因为它在世界各地的发病率和死亡率不断上升。手术是唯一可能治愈ICC的治疗选择，但患者复发率高，预后差。吉西他滨-顺铂(GemCis)化疗方案仍然是不可切除转移性ICC患者的标准治疗方案。对于姑息性系统性治疗的病理性ICC反应数据有限。   考虑到与ICC相关的不良结果，患者和医生迫切需要新的治疗选择。近年来，免疫检查点抑制剂(ICIs)的出现极大地改变了癌症治疗的前景。此外，最近有报道称肿瘤切除前新辅助免疫治疗的可行性和安全性。然而，TMB-H型ICC对新辅助免疫治疗的反应数据有限。在这里，我们给大家分享一例47岁的转移性ICC患者，其微卫星稳定(MSS)和高TMB突变，在连续使用GemCis/白蛋白结合紫杉醇和帕博利珠单抗治疗后获得了完全的病理缓解。 患者抗肿瘤治疗经过 患者男性，47岁，既往有复发性胆管结石的病史，由于进行性肩部和背部疼痛而就诊于骨科医生。在脊柱MRI评估患者背痛时，发现肝脏中央有一个肿块。 磁共振胰胆管造影(MRCP)及四期肝脏CT扫描显示一个跨越双侧肝叶的大肿块，测量10*8*8cm，怀疑ICC，侵犯左、中肝静脉，并直接累及右肝静脉。肝动脉左支和门静脉左支也有损伤。由于肝内下腔静脉(IVC)的侵犯，肿块造成了显著的压迫。同时可见几个增大的肝胃淋巴结和右侧腹主动脉旁淋巴结。     胸部CT显示肺部未见任何病灶或肿块。MRCP显示左侧肝内胆管扩张，但肝总管和胆总管均未扩张。甲胎蛋白(AFP)水平正常，碳水化合物抗原(CA) 19-9肿瘤标志物升高至173 U/mL(阴性< 35 U/mL)。活检证实为中分化腺癌。 免疫组化染色(IHC)结果如下：CK 7和CA19-9阳性，CDX2局部阳性，细胞角蛋白20 (CK20)染色偶见肿瘤细胞，甲状腺转录因子1 (TTF-1)和肝细胞石蜡1 (HEF-1)阴性。 最终诊断为晚期胆管癌。突变分析未检测到成纤维细胞生长因子受体2 (FGFR2)重排和人表皮生长因子受体2 (HER2)突变。在NGS分析中没有发现神经营养原肌球蛋白受体激酶(NTRK) 1、2、3和IDH 1和2突变。 他开始接受吉西他滨800mg/m2和顺铂25mg/m2治疗，在第二个周期加入紫杉醇100mg/m2。患者总共完成了三个周期的GemCis和nab-紫杉醇治疗，没有出现意外的副作用。NGS显示微卫星稳定性(MSS/pMMR)，TMB高表达。 考虑到患者为TMB-H，遂停用GemCis+nab-紫杉醇化疗，开始每三周使用帕博利珠单抗200mg进行免疫治疗。后续CT扫描显示肿瘤反应，肿瘤大小在开始免疫治疗的三个月内从10*8.3cm减少到6.2*4.3cm。 在接受了5个周期的帕博利珠单抗治疗后，肿瘤在接下来的CT中显示为囊性转变，基于这种情况，肝胆外科团队重新评估患者是否可进行手术切除。标准化肝脏体积估计为57.6%，因此，患者接受了开放的扩大的左肝切除术，部分下腔静脉切除，门静脉和腹膜后淋巴结切除术，并重建右肝静脉。病理分析证实，患者对治疗有完全的反应，在标本中没有存活的肿瘤。肿瘤最大直径6.5 cm，切除的淋巴结未见癌变。患者术后未见严重不良反应，并在术后6个月继续保持良好的状态。患者计划继续使用两年的帕博利珠单抗辅助治疗。 病例讨论 在本病例报告中，我们描述了一个独特的转移性TMB-H型ICC患者，对序贯化疗和免疫治疗取得了完全的病理反应。从ABC-02试验到最近的BILCAP试验，标准化疗显示出有限的疗效，只有中等的缓解率和OS。最近GemCis和nab-紫杉醇三联疗法显示有效率(ORR)达45%，OS达到19个月。事实上，在标准的新辅助化疗中，pCR在ICC是一种罕见的事件。在ABC-02试验中，161名接受GemCis的患者中只有1名患者获得pCR。因此，细胞毒性化疗有限的反应率推动了对这种疾病的新替代治疗的研究。 很少胆管癌病例报告了帕博利珠单抗的疗效，既往，在微卫星不稳定或错配修复基因缺陷(MSI-H/dMMR)患者中，极少数单独使用帕博利珠单抗获得pCR。相反，本例患者是pMMR和MSS，但同时为TMB-H。TMB已经成为一种独立的预测生物标志物，FDA已批准帕博利珠单抗治疗既往治疗、复发或转移性TMB-H型晚期实体瘤患者。 在确诊时，肿瘤体积为10*8.3 cm，侵犯血管系统，在技术上无法切除。起初，患者接受了使用吉西他滨、顺铂和白蛋白-紫杉醇的三联姑息性化疗。在三个周期后，评估为部分反应（PR），然而，肿瘤仍然被认为是不可切除的。考虑到TMB-H状态，给予帕博利珠单抗之来哦。7个周期后，CT仍显示一个相当大的肿瘤，并伴有肝右静脉的囊性转变；然而，现在可以通过肝静脉重建手术切除。由于治疗完全缓解，病理检查无存活肿瘤，因此不提供辅助化疗。 综上所述，本案例突出了化疗序贯免疫治疗晚期ICC的疗效，也强调了基于NGS的基因组检测在局部晚期或转移性ICC病例中获得的信息对指导治疗的重要性。这一治疗方案值得进一步的研究，为患者带来新的治疗选择！

中国是世界上胆管癌发病率最高的国家之一，据《2016年欧洲胆管癌研究共识》统计，中国胆管癌发病率为6/100000人，按此测算，中国每年新发胆管癌患者约8万人[1]。根据发病位置不同，胆管癌可分为肝内胆管癌和肝外胆管癌（肝门部胆管癌和远端胆管癌）。   近年来，胆管癌的发病率正在上升，手术是胆管癌可能根治的唯一治疗手段。研究数据显示，由于胆管癌的非特异性临床表现，大多数胆管癌患者（>65%）在确诊时已失去根治性手术机会[2]。系统性抗肿瘤治疗为晚期胆管癌患者主要治疗手段，传统的以铂类为基础的一线化疗中位总生存期＜12月，5年生存率极低[3,4]。二线暂无标准治疗方案，临床常见的现有治疗方案中位总生存期仅为6个月左右[5,6]。目前国内针对晚期胆管癌患者的有效治疗手段有限，疗效不尽如人意且安全性欠佳，存在亟待需要满足的临床需求。 随着对胆管癌基因变异谱的认识和基因检测的普及，越来越多的肿瘤异质性基因变异被检出，这为胆管癌的分子靶向治疗奠定了基础。其中作为胆管癌第一个获批靶向药作用的位点，FGFR2融合/重排逐渐进入了学界的视野。FGFR属于受体酪氨酸激酶家族，有FGFR1/2/3/4四种受体亚型。研究显示这条通路，在细胞的生存、分化、增殖和凋亡过程中发挥重要作用[7]。当编码FGFR跨膜蛋白的基因与编码其他蛋白的基因发生激酶域融合，导致受体不依赖配体发生二聚化或组成性激活，下游信号通路过度激活，从而驱动肿瘤发生[7,8]。 佩米替尼片（Pemigatinib片）是一种选择性FGFR1-3抑制剂，可以阻断FGFR1、FGFR2、FGFR3的自身磷酸化及下游信号传导，抑制FGF-FGFR信号通路，抑制肿瘤生长[9]。   2018年3月，FDA授予佩米替尼罕见病药物资格；2019年2月，佩米替尼获得美国FDA突破性疗法认定；2020年4月17日，FDA批准佩米替尼片用于治疗既往至少接受过一种系统性治疗，且经检测确认存在有 FGFR2融合/重排的晚期、转移性或不可手术切除的胆管癌成人患者。此后佩米替尼陆续在日本、欧洲、中国获批用于上述人群的治疗。 佩米替尼获得了欧美等监管体系完善的国家/地区药监机构的认可是基于一项名为FIGHT-202的注册临床研究。在这项针对既往接受过至少1线系统性治疗后疾病进展的晚期/转移性或手术不可切除的胆管癌患者中进行的单臂、开放、多中心的II期研究中，共入组107例携带FGFR2融合或重排的患者，在接受佩米替尼治疗后的客观缓解率达35.5%，中位缓解持续时间为7.5个月，中位无进展生存期为 6.9 个月，总生存期数据尚未成熟，在数据截止日期，中位总生存期是21.1个月[10]。佩米替尼在中国大陆获批是基于FIGHT-202的针对中国患者人群II期桥接试验，此研究证实佩米替尼在既往接受过一线系统性治疗失败并且携带有FGFR2重排/融合的中国胆管癌患者中同样有效且耐受性良好，未见新的安全性信号。在中国胆管癌受试者中，佩米替尼片的肿瘤客观缓解率达50%，中位无进展生存期为6.3个月[11]。 中国桥接试验和FIGHT-202研究显示，佩米替尼片安全性和耐受性良好[10,11]，且两项研究中受试者总体不良反应发生比例和类别基本一致，最常见不良事件为高磷酸血症[10,11]。高磷酸血症是实现 FGFR 抑制的预期靶向药理学作用，佩米替尼是FGFR1/2/3抑制剂，通过抑制FGFR下游信号通路起作用，佩米替尼会阻断肾小管中FGF23-FGFR1通路，该通路参与调节尿液的磷酸盐排泄，FGF23-FGFR1通路阻断从而导致高磷血症的发生[12]。高磷酸血症事件通过低磷饮食等临床干预后可快速恢复。与其他 FGFR 抑制剂研究的观察结果一致，两项研究也报告了指甲毒性和眼部疾病，但该类不良事件没有导致临床后遗症。经过妥善的剂量调整和不良反应的临床管理，大部分不良事件预后良好[10,11]。 参考文献： [1] 2016年欧洲胆管癌研究共识 [2] Banales J M ,  Cardinale V ,  Carpino G , et al. Expert consensus document: Cholangiocarcinoma: current knowledge and future perspectives consensus statement from the European Network for the Study of Cholangiocarcinoma (ENS-CCA)[J]. Nature Reviews […]

2022年3月30日，FDA宣布批准优先审查一项新药申请（NDA）：FGFR抑制剂Futibatinib（TAS-120）用于治疗先前治疗的局部晚期或转移性胆管癌携带FGFR2基因重排（包括基因融合）的患者。该申请是基于IIb期FOENIX-CCA2试验(NCT02052778)的结果，此次的优先审查也意味着胆管癌患者的靶向治疗再结硕果，上市可期！ 可解决FGFR耐药， 属于不可逆泛FGFR抑制剂 目前，胆管癌靶向治疗已经逐步进入正轨，FGFR2靶点已有两款药物获批上市。不同于这两款药物，Futibatinib是一款在研的、口服、强效、选择性、不可逆的FGFR1、2、3、4小分子抑制剂，目前正被开发作为治疗FGFR1-4基因异常的晚期实体瘤（包括胆管癌）患者的一种潜在疗法。在携带FGFR1-4基因畸变的肿瘤中，Futibatinib可选择性地和不可逆地结合到FGFR1-4的ATP结合口袋，导致FGFR介导的信号转导通路的抑制、肿瘤细胞增殖的减少和肿瘤细胞死亡的增加。 在I期临床试验中，接受Futibatinib治疗28例FGFR2融合胆管癌患者的ORR为25%，DCR达到79%。其中4例患者对infigratinib或者其他FGFR2 抑制剂耐药，接受TAS-102治疗后，2例患者产生了部分反应，另外2例患者病情稳定，持续了5到17个月。因此，Futibatinib对于FGFR抑制剂耐药的患者同样有效！ II期研究显著获益， 后线治疗DCR高达82.5% 美国癌症研究协会（AACR）在2021年会上公布了Futibatinib（TAS-120）II期FOENIX-CCA2研究的疗效和安全性数据。该研究旨在评估Futibatinib对于具有FGFR2基因融合/重排的肝内胆管细胞癌患者中的疗效和安全性。所有患者接受口服Futibatinib 20mg每日一次。研究主要终点为独立影像学委员会(ICR)评估的ORR；次要终点包括疾病控制率(DCR)、缓解持续时间(DoR)、无进展生存期(PFS)和安全性。 研究共纳入103例具有FGFR2融合/重排的在接受包括吉西他滨-顺铂在内的≥1线的系统治疗后出现疾病进展的肝内胆管癌患者。53%的人之前接受过2种或以上的治疗。此外，78%的肿瘤中存在FGFR2融合，22%的肿瘤中存在FGFR2重排。 在2020年10月1日的数据截止日期，70%的患者停止治疗。在2021年AACR年会上提交的数据显示，该研究达到了独立中心审查评估确定的客观缓解率（ORR）＞20%的主要终点：Futibatinib治疗的ORR为41.7%。次要终点方面，缓解持久，中位缓解持续时间（DOR）为9.7个月，72%的缓解时间≥6个月，疾病控制率（DCR）为82.5%。中位无进展生存期（PFS）为9.0个月、中位总生存期（OS）为21.7个月，72%的患者在12个月时存活。此外，Futibatinib提供的ORR效益在所有分析的患者亚群中都是一致的，包括65岁及以上的患者和以前接受过2种或以上治疗的患者。 此外，来自探索性生物标志物分析的数据表明，在那些具有FGFR2融合(43.8%)和FGFR2重排(34.8%)的患者中，以及具有BICC1融合(41.7%)和非BICC1融合(44.6%)的患者中，使用Futibatinib获得的ORR是一致的。同时发生基因改变的患者ORR无显著差异，包括TP53突变(38.5%)。 安全性方面，常见的治疗相关不良事件（TRAE）为高磷血症、脱发和口干。最常见的3级TRAE是高磷血症，经适当的治疗后症状消失。报告了一例4级转氨酶升高，没有治疗相关死亡。 基于FOENIX-CCA2研究的数据，此前美国FDA已授予Futibatinib突破性药物资格（BTD），用于治疗携带FGFR2基因重排（包括基因融合）、先前接受过治疗的局部晚期或转移性胆管癌（cholangiocarcinoma，CCA）患者（二线治疗）。在2018年，FDA还授予了Futibatinib治疗CCA的孤儿药资格（ODD）。 除了疗效方面的优势，2021年ASCO年会公布的生活质量数据显示，接受Futibatinib治疗的晚期疾病患者的身体、认知和情绪功能以及总体健康状况保持良好。 具体来说，总体健康状况和功能量表的平均EORTC QLQ-C30评分从基线维持到第13个周期，没有报告有临床意义的改变。平均EQ VAS评分从基线持续到第13个周期，值维持在20个国家的人群常规范围内。此外，个体EQ-5D-3L维度的基线变化表明，72%至94%的患者状态保持不变或随着时间的推移而改善。 目前，一项III期临床研究FOENIX-CCA3(NCT04093362)正在进行中,目的是比较Futibatinib对比顺拍加吉西他滨(GC)一线治疗晚期/转移性携带FGFR2基因重排的ICCA患者的安全性和有效性。研究的主要终点是PFS,次要终点包括ORR,DCR、OS。我们也期待后续研究结果! ❖

胆道肿瘤（BTC），包括肝内胆管癌（iCCA），肝外胆管癌（eCCA）和胆囊癌（GBC），代表由胆管或胆囊上皮引起的异质性恶性肿瘤组。近年来，BTC的发病率约占所有肝胆恶性肿瘤的10-15%，在全球范围内逐渐增加，60%至70%的病例比例被诊断为晚期/局部晚期或转移性疾病。 手术切除是BTC患者唯一可能治愈的治疗选择，但即使在具有治愈意图的根治性手术后，5年总生存率（OS）也仅为20-35%。BTC的全身治疗选择有限，在改变实践的ABC-02 III期试验十多年后，顺铂-吉西他滨仍然是转移性疾病患者的标准一线治疗。目前，已经在BTC患者中探索了靶向治疗，包括成纤维细胞生长因子受体-2（FGFR-2）和异柠檬酸脱氢酶-1（IDH-1）抑制剂[；然而，这些治疗方法仅限于一小部分携带这些基因组改变的受试者。 在转移性 BTC 患者中评估了使用免疫检查点抑制剂 （ICI） 的免疫疗法，在几项研究 ICI 单药治疗的试验中报告了有争议的临床获益。由于BTC免疫单药的ORR较低，尤其是近年来联合治疗（包括ICI和常规疗法）的试验的提出和获批，或可在胆道肿瘤领域探索这种方法的疗效。 II期KEYNOTE-158和Ib期KEYNOTE-028临床试验评估了抗PD-1药物帕博利珠单抗对既往治疗过的BTC患者的疗效。在意向治疗人群中，KEYNOTE-158研究的ORR为5.8%，中位PFS和OS分别为2.0个月和7.4个月；同样，在KEYNOTE-028中，ORR，中位PFS和中位OS分别为13.0%，1.8个月和5.7个月，令人失望。 另一项多中心II期试验评估了PD-1抑制剂纳武利尤单抗用于转移性BTC的单药治疗的疗效和安全性。研究结果显示，单药纳武利尤单抗分别在10名和27名显示出部分反应和稳定的疾病；PFS和OS的中位数分别为3.68和14.24个月。 此外，研究人员还在包括BTC在内的I期篮子试验中探讨了PD-L1抑制剂度伐利尤单抗的疗效和安全性，结果显示，患者的中位OS为8.1个月（95%CI，5.6-10.1），中位反应持续时间为9.7个月。 基于上些结果，研究人员最近将注意力集中在与ICI和其他抗癌药物的联合方案上，以提高该患者群体的临床疗效。 至于BTC领域，PD-1抑制剂纳武利尤单抗联合顺铂-吉西他滨作为一线治疗转移性BTC病人的中位OS为15.4个月，中位PFS为4.2个月，11/30例患者现出客观的反应。在另一项纳武利尤单抗-吉西他滨-顺铂的II期试验中，该联合治疗的ORR为55.6%，中位无进展生存期为6.1个月，中位OS为8.5个月。 在度伐利尤单抗与CTLA-4抑制剂tremelimumab联合进行的I期试验中，基于免疫的联合显示中位OS为10.1个月(95% CI, 6.2-11.4)。类似地，一项II期试验研究了纳武利尤单抗加抗CTLA-4药物伊匹木单抗在39例BTC患者中的作用，观察到的ORR和DCR分别为23%和44%；中位OS和PFS分别为5.7个月和2.9个月。 几周前，TOPAZ-1 III期临床研究的结果已经公布，与单独化疗相比，在BTC患者一线治疗中，联合使用度伐利尤单抗和顺铂-吉西他滨有临床意义，且具有统计学意义。在第一次中期分析中，与吉西他滨和顺铂相比，加入PD-L1抑制剂度伐利尤单抗可使死亡风险降低20%，从而达到研究的主要终点(p = 0.021)。基于有希望的TOPAZ-1结果，度伐利尤单抗联合吉西他滨-顺铂有可能成为BTC新的一线标准治疗方案。 除了疗效，寻找出特定的生物标志物并筛选可能受益于免疫治疗的人群是实现精准治疗的关键。目前，已经测试了几种基于组织的生物标志物作为客观反应的预测因子，包括PD-L1状态，肿瘤突变负荷（TMB），微卫星不稳定性（MSI），错配修复（MMR）基因缺陷和肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）。然而，现有证据并不支持使用这些生物标志物。例如，KEYNOTE-028和KEYNOTE-158篮子试验结果显示ICIs的反应与PD-L1表达之间没有关联，而在另一项研究中，接受纳武利尤单抗的PD-L1阳性BTC患者有更长的中位PFS和更高的ORR。 总的来说，ICI单药治疗在BTC患者中具有适度的抗肿瘤活性，这凸显了免疫疗法与其他抗癌药物联合的重要性。联合治疗有可能在提高ICI的有效性，扩大受益人群和克服耐药性方面发挥特别重要的作用，特别是在TOPAZ-1研究取得令人鼓舞的结果之后。除了联合化疗，ICIs与抗VEGF药物的组合得到了强大的生物学原理的支持：由血液供应改变引起的缺氧支持恶性细胞从免疫监视中逃脱，损害免疫效应细胞的功能。此外，缺氧诱导因子1α的激活与PD-L1表达的上调有关。因此，这些组合也可能在BTC中发挥协同作用，特别是在一些特定的患者亚组中。当然，这些还需要更多的临床研究来证实。 同时，TOPAZ-1研究的有希望的结果可能会促使临床医生和研究人员考虑将ICIs扩展到胆道肿瘤的早期阶段。需要做出更多努力，来更好地了解在标准化疗中加入度伐利尤单抗等免疫抑制剂是如何影响疗效以及哪些BTC患者可以从这些治疗中受益。

胆道肿瘤（BTC）是一种罕见的恶性肿瘤，目前接受治愈性手术的早期BTC患者的5年生存率为30%。然而，大多数患者在诊断时表现为晚期疾病，导致治疗选择有限，预后不良。晚期胆道肿瘤的治疗仍局限在化疗；IDH1突变以及FGFR融合是BTC靶向治疗的基础，然而，靶向治疗药物只对一小部分患者有益；此外，与肝细胞癌相比，BTC免疫治疗的临床资料目前有限，BTC免疫治疗的总体结果仍有待确定。 一项II期临床试验公布了最新结果，帕博利珠单抗作为一种免疫检查点抑制剂，与细胞毒性药物卡培他滨和奥沙利铂联合用于晚期BTC患者，与其他免疫检查点抑制剂研究相比，这种新型组合具有良好的耐受性。 研究共纳入11例组织学证实为BTC(包括肝内和肝外胆管癌(CCA)、胆囊癌、或壶腹癌)患者，超过三分之一的患者（36%）患有转移性疾病，54%的患者在参加研究之前接受了两次或两次以上的全身化疗。大多数患者患有肝内CCA（73%），三名患者患有胆囊癌。一名患者有乙型肝炎感染史。 所有患者在1-6个周期的第1天接受帕博利珠单抗(200 mg IV)和奥沙利铂(130 mg/m2 IV)。先静脉滴注帕博利珠单抗，30分钟后注射奥沙利铂。卡培他滨，剂量为750 mg/m2，每日2次，治疗2周后停药1周。从第7周期开始，在每3周的第1天单独使用帕博利珠单抗。 本研究的主要终点是基于RECIST 1.1评估的无进展生存期（PFS）；次要终点是安全性、耐受性、可行性、基于RECIST 1.1评估的客观反应率（ORR）以及总生存期（OS）。探索性终点旨在评估联合治疗后患者肿瘤中程序性细胞死亡受体配体1 (PD-L1)表达和免疫参数的变化。 入组患者的中位潜在随访时间为34.8个月。所有患者的反应均可评估。2例(18.2%)患者以疾病进展（PD）为最佳治疗反应，6例(54.6%)患者以疾病稳定（SD）为最佳治疗反应，3例(27.3%)患者以部分缓解（PR）为最佳治疗反应。包括PR和SD在内的总体疾病控制率为81.8%。 在参与研究前接受治疗的8名患者中，4名患者SD，2名患者PR。3例初治患者中，两例SD，一例PR。在3例胆囊癌患者中，1例为PR, 2例为SD。有最佳反应的患者在3个月的时间内可测量的病变减少了70%。 所有患者的中位PFS为4.1个月(95% CI: 2.5-6.9个月)，6个月PFS率为45.5% (95% CI: 16.7-70.7%)，12个月PFS率为9.1% (95% CI: 0.5-33.3%）。中位OS为9.9个月(95% CI: 5.1-15.1个月)，6个月的OS率为81.8% (95% CI: 44.7-95.1%)， 12个月的OS率为45.5% (95% CI: 16.7-70.7%)，18个月的OS率为18.2% (95% CI: 2.9-44.2%)。 在安全性方面，最常见的3级和4级不良事件是淋巴细胞计数下降(64%)、贫血(36%)、血小板计数下降(27%)和低钠血症(27%)。研究中未发生免疫介导的不良事件或治疗相关的死亡。 总结 免疫疗法改变了治疗实体瘤患者的方式，但人们对其在BTC中的疗效知之甚少。此次在BTC患者中进行了这项II期临床试验，研究了化疗与免疫检查点抑制剂联合治疗该患者群体的疗效和安全性。接受CAPOX和帕博利珠单抗治疗的晚期和大部分化疗难治性BTC患者的疾病控制率（DCR）为81.8%，其中54.6%的患者疾病稳定，27.3%的患者部分缓解。中位PFS为4.1个月，中位OS为9.9个月，6个月O概率为81.8%。 化疗与免疫检查点抑制剂的联合使用具有协同效应，临床前数据表明，化学毒性药物继发的细胞死亡可能导致机体释放有效的免疫，对抗最初具有内在耐药性的恶性细胞。其实除了免疫检查点抑制剂联合化疗外，还有两项抗PD-1联合雷默西尤单抗或仑伐替尼的研究的早期报道，DCR分别为40%和78%。总的来说，免疫检查点抑制剂治疗无论是单独还是联合治疗，在BTC中均显示出一定的疗效。 本项研究结果显示，不管是对于初治还是化疗难治性胆道肿瘤患者，免疫联合化疗都能发挥出优异的疗效，并且安全可耐受。但是，本试验仍存在局限性，缺乏对照组和少数异质性患者。此外，虽然大多数入组患者都有iCCA，但GBC患者的入组可能会使数据分析复杂化，因为这些肿瘤可能具有不同的特征和预后。尽管如此，但在所有肿瘤组中都观察到DCR获益。未来，还需要更大规模的研究来阐明免疫疗法联合化疗在晚期BTC中的确切作用。 参考来源： A Phase II Study of Pembrolizumab in Combination with Capecitabine and Oxaliplatin with Molecular […]

由于早期局部浸润、远处转移和缺乏有效治疗，肝内胆管癌（ICC）的预后仍然较差。目前，只有少数ICC患者有机会接受治愈性切除术。然而，即使接受根治性切除术，患者中位生存期超过30个月也很难。特别是对于晚期ICC患者，很少有有效的治疗方法可以改善临床预后。因此，ICC患者迫切需要更有效的治疗。   近年来，免疫检查点抑制剂（ICIs），特别是程序性细胞死亡蛋白-1（PD-1）/程序性细胞死亡蛋白配体-1（PD-L1）抑制剂，在治疗某些恶性肿瘤方面取得了令人满意的结果。一项针对54名ICC患者的调查显示，肿瘤中PD-L1的高表达与较低的总生存期（OS）有关。   在目前的临床实践中，虽然ICIs在HCC中得到了广泛的应用，但PD-1/PD-L1抑制剂仍然很少应用于ICC，它们在现实世界中的疗效尚不清楚。值得注意的是，免疫疗法似乎在胆道癌中具有治疗前景，但需要更多的研究来证实。因此，这项研究是为了评估抗PD-1免疫疗法在晚期ICC患者的真实世界治疗队列中的安全性和有效性。   研究共纳入接受PD-1免疫治疗的42名ICC患者。42名ICC患者使用不同的PD-1抗体如下：纳武利尤单抗（n = 3），帕博利珠单抗（n = 11），信迪利单抗（n = 14），特瑞普利单抗（n = 9），卡瑞利珠单抗（n = 4）和替雷利珠单抗（n = 1）。免疫治疗分别用于35例（83.3%）和7例（16.7%）患者的全身一线和二线治疗。研究终点包括总生存期（OS），无进展生存期（PFS），至进展时间（TTP），客观缓解率（ORR）和疾病控制率（DCR）。   所有患者的中位治疗时间为6.7（95%CI，5.8-9.7）个月。在数据截止时，9名（21.4%）患者仍在接受PD-1免疫治疗。研究结果显示，在42名患者中，4名（9.5%）患者达到完全缓解（CR），其中3例接受信迪利单抗，1例接受特瑞普利单抗；6名（14.3%）患者达到部分缓解（PR），ORR为23.8%。26例（61.9%）患者表现为疾病稳定（SD），DCR为85.7%。   整个队列的中位TTP为11.6个月；中位OS为19.3个月；中位PFS为11.6个月。   非PD患者的中位OS和中位PFS分别为19.3个月和13.6个月，PD患者的中位OS和中位PFS分别为3.1个月和1.9个月。非PD患者的OS和PFS明显长于PD患者（所有p<.001）。   PD-1单药治疗（11.6个月）的中位OS明显短于PD-1联合治疗（21.3个月），如经导管动脉化疗栓塞（TACE）和肝动脉输注化疗（HAIC）（p = .04）。PD-1单药治疗和PD-1联合疗法的中位PFS分别为10.6个月和11.5个月（p = .59）。   评估免疫治疗在ALBI 1级和2级患者中的疗效和安全性。ALBI 1级与2级的ORR和DCR分别为19% vs 4.8%和66.7% vs 19.0%。ALBI 1级患者的中位OS显著长于ALBI 2级患者（19.3个月 vs 14.7个月，p = .036）。然而，ALBI 1级患者（，95%CI，10.2-17.0）的中位PFS与2级ALBI患者没有显著差异（13.6个月 vs 6.9个月，p = .13）。   安全性方面，21例患者发生1级或2级事件（50%）。两名（4.8%）患者发生较高级别（≥3级）的不良事件，包括疼痛（n = 1; 2.4%）和肝炎（n […]

年轻美丽的Sarah被诊断出肝内胆管癌时，儿子仅18个月大。 由于胆管癌缺乏常规筛查方法且临床特征不具有特异性，因此只有25%~30%的患者能在疾病早期就诊且肿瘤可切除，当时并无标准治疗方案。此时的Sarah就像被困在悬崖边，底下是一眼望不到头的深渊。 与癌症斗争长达4年之久的Sarah的故事发布在了顶级医学期刊《新英格兰医学杂志》。令人惊讶的是，病例报告的结尾罕见刊登了Sarah的父母感言。 不明所以的急性腹痛和背痛找上了门 Sarah过去身体一直很好，却在3年前突然腹痛和背部疼痛，于是去了一家医院检查。影像学检查提示原发癌或转移癌，病理活检显示中分化腺癌，排除肝外原发肿瘤的情况下，这些特征与肝内胆管癌的诊断一致。 但Sarah根本没有时间来接受这一晴天霹雳，等待她的是更为棘手的问题。 大多数肝脏肿瘤是由肝脏外的原发部位扩散而来的，只有少部分肿瘤发生在肝脏内部。眼下最要紧的事是区分转移性腺癌和胆管癌，Sarah的经典免疫组化模式CK7+、CK19+和CK20−也可见于胰腺、胃、小肠以及较少见的结肠转移癌患者。 然而，肿瘤标本的苏木素-伊红染色为Sarah胆管癌的确诊提供了关键证据（图1A和1B），胆管细胞模式是胆管癌的一个显著特征。 图1：肿瘤标本 图1A（右上区域）：苏木素-伊红染色显示低分化腺癌和邻近肝组织； 图1B（箭头）：高倍镜下，肿瘤细胞排列成类似鹿角的胆管图案 后来，Sarah接受了以治愈疾病为目的的扩大右肝切除术和Roux-en-Y肝空肠吻合术。病理检查结果显示6.5 cm×6.5 cm×6.0 cm腺癌，并有3个直径为0.3~1.4 cm的卫星结节。切缘阴性，但接近肿瘤（切缘与肿瘤之间距离＜1 mm），3个淋巴结为阴性。  术后辅助治疗或许能救她一命 在美国，胆管癌很少见，每年大约只有8000例。Sarah突发的腹痛恰恰是胆管癌的常见表现之一，另外胆管癌还能表现为体重减轻、恶心、食欲不振或偶尔黄疸等。 胆管癌切除后的复发率高达60％，为了提高治愈率，Sarah能考虑的只有辅助化疗清除微转移病灶这一条路。BILCAP试验数据支持对胆管癌切除术后患者应用卡培他滨辅助治疗；在符合方案分析中，卡培他滨治疗组患者的总生存率显著高于积极监测组患者。 Sarah在术后2个月开始接受吉西他滨和顺铂辅助治疗，而当时BILCAP试验还没有获得结果。 癌症不是她的梦魇，而是热爱生活的推力 辅助治疗结束12个月后，CT监测显示肝左叶有新发病变（直径1.4 cm），其特征与胆管癌复发吻合（图2A）。Sarah被纳入了OX40激动剂的Ⅰ临床试验，但在3个月后因肝脏病变进展而停止治疗（图2B）。此时，肝脏病变活检结果证实为复发性转移性胆管癌。 图2：辅助治疗后的肝脏CT图像 图2A（箭头）：左肝叶出现一个直径为1.4 cm的新的低密度病变； 图2B（箭头）：肿瘤增大，与疾病进展一致 又是一记闷棍，辅助治疗和临床试验的路就这样走到头了吗？ Sarah重新开始接受吉西他滨和顺铂治疗，之后对顺铂产生了过敏反应。为了再次明确分期，影像学检查显示肝脏病变进展，之前观察到的肝脏病变现在直径已达到3.6 cm，并出现了直径1.5 cm的第二处肝脏病变。另外还发现了意义不明、直径＜1 cm的新发肺部病变。医生对肝脏病变处进行了微波消融治疗，两次微波消融术间隔1个月，术后增强CT显示消融区内无增强（图3C）。幸好，这次治疗是有效的。 Sarah两处明确的癌症病灶都已经得到了有效治疗，但还不能高枕无忧，接下去要开始积极监测。过去这段时间的治疗虽遭遇坎坷，但仍保持稳中求进的态势，然而接下来的事情有了急转直下的变化。 3个月后的PET-CT检查发现左肝叶有两处摄取FDG的新发病变，无其他摄取FDG的部位。于是Sarah接受了左肝部分切除术，病理检查证实胆管癌复发。 术后5个月，胸部、腹部和盆腔CT显示肝脏内有多处新发病变（图3D），最大直径达3.0 cm，并且肺部有多处新发和增大病变，最大直径的有1.2 cm。胆管癌复发了…… 图3：肝脏CT图像 图3C（箭头）：两次微波消融后，消融区域内没有增强； 图3D（箭头）：多个新的低密度肝脏病变 至此，似乎已经没什么转机，而Sarah却没有倒下，她去了美国麻省总医院门诊接受评估和治疗。年纪轻轻就身患癌症的Sarah很孤独，治疗正一点点陷入困境，而她却愿意表现出自己脆弱的一面，这为她赢得了很多社会支持。Sarah的父母在《新英格兰医学杂志》感言说他们的女儿积极寻求人际联系，创建了“胆管癌战士”患友群，这个群给她带来了归属感，而且现在仍为数以百计的其他患者带来归属感。 免疫治疗和靶向治疗对她很不友好 对于复发性或不可切除的胆管癌患者，十多年来，吉西他滨+顺铂联合化疗一直是标准一线治疗方案。但Sarah在之前胆管癌复发时接受了这一方案治疗后出现进展，因此得把视线转移到另外两大类用于治疗实体瘤的药物：免疫疗法和分子靶向药物。 与传统化疗相比，免疫疗法可使患者达到长期缓解，甚至偶尔可治愈患者。2017年，美国食品药品管理局（FDA）批准了帕博利珠单抗的无关癌症部位的适应证，可用于治疗有错配修复缺陷或微卫星不稳定性高的不可切除或转移性难治性实体瘤患者。而Sarah患的是具备错配修复功能、微卫星稳定且在免疫治疗期间快速进展的肿瘤，免疫疗法的路看来是走不通的。 靶向药物有赖于检出并抑制对肿瘤生存至关重要的特定分子改变。2020年，口服成纤维细胞生长因子受体（FGFR）小分子抑制剂Pemigatinib成为首个获FDA批准专门用于治疗胆管癌的药物。 医生分析肿瘤分子表达谱发现，Sarah的10号染色体FGFR2和12号染色体POC1B之间发生了框内染色体间融合。FGFR通路活化会驱动一系列细胞内事件，进而导致肿瘤发生、增殖和细胞迁移。加之Sarah接受治疗期间，Pemigatinib尚未获得FDA批准，胆管癌也没有标准治疗方案。靶向治疗也没辙了。 她在荆棘丛中找一条坦途 这次，身陷囹圄的Sarah看到了新的希望。对共价结合口服FGFR抑制剂futibatinib开展的Ⅰ期、首项人体临床试验正在招募患者。医生们详细讨论了分子靶向治疗的概念，以及该疗法的风险和获益。Sarah的父母也表示他们打从一开始就明确知道试验药物的获益还没有得到证实，但Sarah思考之后还是签署了参与试验的知情同意书。 纵使前面等着她的全是未知，Sarah仍怀揣最大的动力与热情。“我们的女儿想通过试验尽可能延长生命，她想有更多的时间陪伴自己的儿子，她是一位真正的慈母。她觉得参与研究不仅给自己，也给其他患者的治疗带来进步的理念。她相信医师的判断，她也相信，如果在试验期间感到不适，临床医生团队会好好照顾她。” Sarah的父母在《新英格兰医学杂志》感言中这么谈道。 她在治疗期间出现了轻度腹泻和恶心等副作用，但幸运的是，除此之外并发症很少。futibatinib治疗6周后，复查CT显示多处病变缩小或消失（图4E），按照RECIST v1.1评估，Sarah的肿瘤负荷总体下降37% ，肿瘤负担得到控制达7.2个月，这时再次分期的CT检查显示出的疗效不一，肝和肺出现多处新发或不断增大的病变（图4F），而另外一些病变则消退。 图4：肝脏CT图像 图4E（箭头）：一个病灶的大小显著减小，另一个转移灶的分辨率显著降低；图4F（箭头）：出现多个新的或正在增长的肝脏病变 […]

目前，手术仍然是胆道肿瘤根治性治疗的手段，一线标准治疗是吉西他滨和顺铂(GC)方案。自从陆续有三款靶向药物获批肝内胆管癌二线治疗后，靶向治疗在胆道肿瘤治疗中的可行性引起了思考。血管内皮生长因子(VEGF)、成纤维细胞生长因子受体(FGFR)4和血小板衍生生长因子受体(PDGFR)在BTC患者中高表达，FGFR在调节BTC中的细胞增殖，迁移，侵袭和血管生成方面起着重要作用。先前的研究发现BTC患者有FGFR融合，并表明这些改变的存在预示着更有利的预后。这提示，靶向上述靶点的仑伐替尼或许可在BTC的治疗中发挥作用。 在之前的一项研究中，我们发现仑伐替尼联合帕博丽珠单抗是难治性BTC的潜在有效且可耐受的非一线治疗，客观缓解率（ORR）为25%，临床获益率（CBR）为40.5%，中位无进展生存期（PFS）为4.9个月，中位OS为11.0个月。由于仑伐替尼可以抑制与BTC癌变有关的多种激酶，并且基于仑伐替尼替尼用作联合治疗时观察到的积极作用，研究人员试图评价仑伐替尼单药治疗胆道肿瘤的安全性和有效性。 研究一： 仑伐替尼单药治疗mOS近1年 这是一项开放标签的单臂研究，共纳入46名患者，其中肝内胆管癌（ICC）34例(82.9%)，肝外胆管癌（ECC）3例(7.3%)，胆囊癌（GBC）4例(9.8%)。有6名患者感染了乙型肝炎。23名患者先前接受了全身化疗(主要是吉西他滨联合顺铂或奥沙利铂)；5例(12.2%)患者也接受了放疗，11例(26.8%)患者接受了经肝动脉化疗栓塞，7例患者(17.1%)接受过射频消融术。 体重<60 kg的患者给予8 mg仑伐替尼，体重≥60 kg的患者给予12 mg口服，每天一次，28天周期，直到疾病进展或出现不可忍受的毒性。研究的终点包括客观反应率（ORR）、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）、疾病控制率（DCR）和安全性。 研究结果显示，在41例可评估肿瘤反应的患者中，无一例达到完全缓解（CR），5例达到部分缓解（PR），27例疾病稳定（SD）。ORR为12.2% (95% CI: 1.7-22.7)， DCR为78.0% (95%CI:64.8-91.3)。 中位PFS为3.8个月(95% CI: 1.3-6.3)，中位OS为11.4个月(95%CI:6.6-16.2)。 安全性方面，39例(95.1%)患者发生1次治疗相关不良反应（AE），以疲劳最为常见(46.3%，n = 19)，其次是高血压(43.9%，n=18)。18例(19.5%)患者出现3~4级AEs，其中腹泻和高血压最常见(4.9%)。 基于CA19-9和基因突变的治疗反应 在41例患者中，48.8% (n = 20)的患者在使用仑伐替尼后CA19-9浓度降低。使用CA19-9预测DCR的敏感性为59%，但特异性显著高于88.8%。 分析BTC组28例患者的基因突变数据。这些患者根据肿瘤反应分为两组：肿瘤体积减小组(n=15)和肿瘤稳定或增大组(“无反应”组，n=13)。BTC突变主要涉及TP53 (n = 10)、KRAS (n = 7)和DNMT3A (n = 5)。在IDH1、FGF19、RB1和BAP1突变患者中出现肿瘤缩小；NOTCH1、CDKN2A、ARID2、EGFR、SETD2、PMS2、NTRK1、CCND1和ATM的改变在无反应的肿瘤患者中发现，而在肿瘤大小减少的患者中则没有发现。 总的来说，仑伐替尼在胆道肿瘤中具有抗肿瘤活性，ORR为12.2%，DCR为78.0%，中位OS为11.4个月。大多数入组患者（95.1%，39/41）经历了≥1治疗相关的AE，3-4级AE的发病率为19.5%（n = 8）。治疗前后CA19-9血清浓度预测肿瘤缩小的敏感性和特异性分别为77.7%和73.9%，而预测DCR的敏感性和特异性分别为59.3%和88.8%。肿瘤缩小患者中最常见的突变基因是DNMT3A，TP53和KRAS。 研究二： 仑伐替尼二线治疗胆道肿瘤， DCR高达84.6%！ 本研究(Study215)是一项单臂、多中心、开放标签的II期研究。共入组26例不可切除BTC患者，原发肿瘤部位包括胆囊(n=10)、肝外胆管(n=8)、肝内胆管(n=6)和壶腹(n=2)。所有患者每天口服一次仑伐替尼24mg。研究的主要终点为客观反应率(ORR)，次要终点包括总生存率(OS)、无进展生存率(PFS)、12周PFS率、疾病控制率(DCR)、临床获益率(CBR；CR+PR+SD[≥23周])及安全性。 研究结果（研究者评估 vs 独立审查委员会IIR）显示，ORR均为11.5%，均为PR；DCR分别为84.6%vs 46.2%；CBR分别为38.5% vs 23.1%；mTTP分别为4.11 vs 1.64个月。 mPFS：3.19 vs 1.64个月；12个月PFS率：72.2% vs 44%。 mOS为7.35个月。 […]

钇-90是经动脉放疗栓塞术（TARE）常用放射性核素。基于回顾性LEGACY试验的结果，美国FDA批准TheraSphere Y-90用于肝癌患者的治疗。TheraSphere Y-90也是全球首款放射性玻璃微球，专门针对肝癌治疗，为晚期肝癌患者开辟了创新的“内放射治疗”。 其原理是在肿瘤内部植入放射性粒子，通过持续低剂量辐射，杀伤肿瘤细胞。该产品融合了传统的放射治疗与血管介入治疗两种方式，此外，因为放射线的辐射距离有限，可有效降低放射治疗对人体正常肝细胞和其他器官的损伤。 作为一款抗癌黑科技，其实早在2016年10月，欧洲肿瘤内科学会(ESMO)就已明确指出，采用钇-90(Y-90)微球的选择性体内放射疗法(SIRT)可作为肝内胆管癌(iCCA)的治疗方案，通常在一线化疗后进行。近年来，也有不少的临床研究证实了其在肝内胆管癌患者中的疗效和安全性。 OS超18个月 Y-90放疗栓塞一举拿下 在一项回顾性分析中，73例经组织学证实不可切除的ICC患者(33名女性，40名男性，平均年龄64.5）接受Y-90树脂微球治疗。接受多次治疗的患者平均次数为2.2次。重复TARE周期之间的中位数时间为9.6个月(294天)。 3个月后，分别有18例(25%)、36例(49%)和19例(26%)患者观察到部分缓解(PR)、稳定疾病(SD)和疾病进展(PD)。 TARE后的平均和中位OS分别为18.9个月(95% CI: 13.9-23.9)和11.8个月(95% CI: 7.3-16.3)。平均和中位PFS分别为10.1个月(95% CI: 7.9-12.2)和6.4个月(95% CI: 5.2-7.6)。显著延长中位OS的因素包括基线时肿瘤负荷≤25% vs肿瘤负荷> 50%，3个月时PR vs PD，以及基线CHE≥4.62 kU/L vs CHE < 4.62 kU/L 值得注意的是，重复TARE治疗的患者有相关的总生存期延长(28.4个月vs. 10.8个月)。重复TARE患者的无进展生存期也相应较好(24.4个月vs. 5.8个月)。总体而言，20例(27%)患者出现CA-19-9应答。有CA-19-9反应的患者与无反应的患者相比，OS有改善的趋势。 安全性方面，具有可接受的毒性(< 4级；没有危及生命的事件)，恶心和疼痛是最常见的不良事件。未发现放疗栓塞所引起的肝脏疾病（REILD），未观察到由治疗本身引起的不良事件。 本研究结果显示，与文献报道的标准治疗相比，经动脉放射栓塞治疗(TARE)似乎提高了不可切除肝内胆管癌(ICC)患者的总生存期；CA-19-9、胆碱酯酶和肿瘤负荷对TARE治疗的患者的生存具有预测价值；多重TARE治疗可能进一步提高生存率。可以看出，Y-90是不可切除ICC的安全治疗选择。 荟萃分析： 近千人数据显示， Y-90放射治疗ICC总体DCR为82.3% 无独有偶，前不久，《血管与介入放射学杂志》公布了最新研究，探讨钇90 (Y-90)放射栓塞治疗不能切除的肝内胆管癌(ICC)的总体疗效和生存状况。研究人员对描述使用Y-90治疗不能切除的ICC的研究进行汇总，使用随机效应模型完成了系统的文献综述和荟萃分析。评估疾病控制率(DCR)、分期至可切除率、CA19-9反应率、汇总中位总生存期(OS)、汇总中位无进展生存期(PFS)和3~36个月的平均报告生存率 最终共有21项研究、共921例患者被纳入分析。结果显示，总体DCR为82.3%[95%CI: 76.7% – 87.8%， I2 = 81%]。在11%的患者被降期至可手术切除(CI: 6.1%至15.9%，I2= 78%)。CA19-9反应率为67.2% (CI: 54.5% ~ 79,8%， I2 = 60%)。从放射栓塞的角度来看，mPFS为7.8个月(CI: […]

昨日，中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网公示，HER2双特异性抗体注射用ZW25拟纳入突破性治疗品种，拟定适应症为：单药治疗既往接受系统化疗失败的HER2阳性的局部晚期不可切除或转移性胆道癌（BTC）。 胆道肿瘤（BTC）包括胆管癌（肝外/肝内）和胆囊癌，HER2过表达在胆囊癌中的发生率约为19%，肝外胆管癌17%，肝内胆管癌5%。Zanidatamab（ZW25）是一种靶向HER2的新型双特异性抗体，靶点包括HER2 ECD4（曲妥珠单抗结合位点）和HER2 ECD2（帕妥珠单抗结合位点）。2020年12月，Zymeworks公司在新闻稿中宣布，FDA已授予Zanidatamab突破性疗法称号，用于经治的HER2扩增的胆道癌患者。 HER2双抗ZW25 开启胆管癌靶向治疗新篇章 在此前的I期研究中，入组了24名标准治疗均告失败，至少接受过3种不同方案治疗的晚期难治性、HER2 阳性的肿瘤患者。17名患者接受了疗效评估。研究结果表明患者的中位无进展生存期为6.21个月，并且13名患者的肿瘤缩小。其中7名患者肿瘤明显缩小，7名患者疾病稳定，总的有效率41%，总的疾病控制率82%。在8名胃食管癌患者中的ORR为50％。在其他9个表达HER2的癌症患者中，ORR为33％。在该研究中，ZW25具有良好的耐受性。所有与治疗相关的不良事件均为1级或2级，未发现与治疗相关的严重不良事件。 在2021 ASCO GI会议上，报道了Zanidatamab单药治疗胆道肿瘤的I期研究数据，分为剂量递增阶段和剂量扩展阶段。研究的主要目标是确定Zanidatamab的安全性和耐受性，次要目标包括评价其抗肿瘤活性。 研究共纳入21例BTC患者(12例胆囊癌，5例肝内胆管癌和4例肝外胆管癌)；既往系统治疗的中位数为2，包括5例既往接受过HER2靶向治疗(曲妥珠单抗)的患者。研究结果显示，所有患者的ORR为40%，DCR为65%，mDOR为7.4个月。ORR数据明显优于化疗在二线BTC的历史数据（ORR 10%，OS＜6个月）。 在安全性方面，15例(71%)患者出现治疗相关不良事件(AEs)，所有不良事件的严重程度为1级或2级。可以看出，Zanidatamab在HER2过表达的BTC患者中具有良好的耐受性和持久的抗肿瘤活性。基于这些数据，Zanidatamab目前正在进行一项全球IIb期研究，用于治疗接受含吉西他滨方案治疗后进展的晚期HER2阳性BTC患者。 II期SUMMIT篮子试验： Neratinib靶向HER2阳性晚期胆道癌 安全可耐受 这并不是第一个针对HER2靶点的靶向药物。Neratinib是一种pan-HER不可逆的酪氨酸激酶抑制剂，在多种类型的HER2-突变实体肿瘤恶性肿瘤中具有鼓舞人心的临床活性。 SUMMIT是一项关于Neratinib在体细胞HER2突变患者中的多组织学、开放标签、II期篮子研究，所有患者接受Neratinib单药治疗(每日口服240 mg)。研究共纳入25例HER2阳性BTC患者：胆囊(40%)；肝内(24%)；肝外(20%)；壶腹(16%)。68%的患者接受了2种及以上全身治疗方案(96%的患者接受过基于吉西他滨的治疗方案)。 25例可评估患者确定的ORR为12%，CBR为20%，包括3例确定的PRs和2例持续16周SD患者。在多种HER2激活突变中观察到肿瘤缩小，尤其是在胆囊癌和肝外BTC亚组中。中位PFS为2.8个月；中位总生存期(OS)为5.4个月。最常见的与治疗相关的AEs(任何级别)是腹泻(56%)和呕吐(48%)。 Neratinib对晚期BTC患者和体细胞HER2突变患者是安全且可耐受的。Neratinib的抗肿瘤活性在严重预处理患者与目前的护理标准相当，两者PFS和OS相似。考虑采用以Neratinib为基础的联合治疗方案，以进一步改善这种情况下的预后。 除了上述两大新药外，联合治疗在HER2阳性胆道癌患者中也有不错的疗效。MyPathway (NCT02091141)是一项开放、多中心、IIA期研究。该亚群分析的患者为11例HER2扩增/过表达或假定的激活突变的难治性转移性胆道癌。中位随访4.2个月(范围2.0~12.0)，4名患者部分缓解(PR)，3名患者病情稳定(SD)>4个月。初步结果表明，帕妥珠单抗+曲妥珠单抗在HER2扩增/过表达/突变转移性胆道肿瘤中具有活性，提示HER2是这些罕见肿瘤的治疗靶点。 精准治疗步入正轨，靶向治疗在胆道肿瘤领域也不再是天方夜谭，越来越多的靶点正在研究中，我们也期待后续能有更多的新药和新研究能够面世，为更多患者带来新希望。