癌症早筛查出阳性怎么办？普通人面对一纸癌症诊断书，尤其是在筛查中发现的早期癌症，可能都会想着早切早轻松，尽快把肿瘤切掉，积极治疗，实现临床治愈。 然而并非所有早筛中发现的癌症都值得你去挨这一刀。 比如说前列腺癌，发展缓慢，很多患者终身都不会发病。有人还给前列腺癌、甲状腺癌这类致死率极低的惰性癌症起了个外号——“轻松癌”。 最近顶级医学期刊NEJM上，一项纳入1600余名患者，随访时间长达15年的研究再次证明了前列腺癌不需要积极治疗，无论是手术切除还是放疗，最后死于前列腺癌的风险和全因死亡风险都和主动监测没有显著差异[1]。研究人员也建议更多的权衡前列腺癌治疗的收益与危害。   前列腺癌是一种非常常见的癌症，在男性中可以占到29%左右，排名第一[2]。在上世纪90年代初，前列腺特异性抗原（PSA）测试开始在美国被广泛用于前列腺癌的筛查，立马让美国前列腺癌的发病率激增，甚至在美国的癌症发病率变化曲线上留下一个尖峰。 但与前列腺癌极高的发病率相对应的是前列腺癌缓慢的发展速度。很多前列腺癌患者甚至能在不经治疗的情况下存活数十年，不出现前列腺癌相关的症状。甚至欧美不少老年男性是在死后才发现他们的前列腺里有癌细胞。 而早期前列腺癌的治疗，无论是手术还是放疗，都有可能引起一系列让人难以启齿的不良反应，比如尿失禁和勃起功能障碍。在这种情况下，筛查中发现的前列腺癌有必要进行积极的治疗吗？ 为了回答这一问题，前列腺癌检测和治疗研究小组对英国1999~2009年间，经PSA筛查发现的1643名局限性前列腺癌患者进行了研究。 这些患者中位年龄62岁，按1:1:1随机分配接受主动监测（545人）、前列腺切除（553人）或放疗（545人），其中1610人完成了中位15年的随访。 总体来说，主动监测组中肿瘤转移的发生率确实更高一些。主动监测组共有51人在随访期间发生了转移，占比9.4%，而前列腺切除组和放疗组分别有26人（4.7%）和27人（5.0%）发生转移，大约是主动监测的一半。 但是，手术和放疗在减少转移上的优势并没有转化成生存率优势。 三组患者的前列腺特异死亡率和全因死亡率均没有显著差异 随访期间，主动监测组有124人死亡，其中17人（3.1%）死于前列腺癌；前列腺切除组共117人死亡，12人死于前列腺癌（2.2%）；放疗组115人死亡，16人死于前列腺癌（2.9%）。 无论是全因死亡率还是前列腺癌特异性死亡率，三组之间都没有显著差异。 具体来说，在三组患者中，首要的死亡原因都是其它癌症，共计造成了164例死亡；其次是心血管疾病，共计造成101例死亡。相比之下，死于前列腺癌的总共才45人，只占了全部死亡数的12.6%。 其它癌症和心血管疾病是三组患者最主要的死亡原因 研究人员认为，鉴于早期前列腺癌根治性治疗的相关副作用，更积极的治疗可能弊大于利。临床医生需要仔细权衡疾病进展风险与根治性治疗对泌尿、肠道和性功能的短期和长期影响，避免过度治疗。 参考文献： [1]. https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2214122 [2]. Siegel R L, Miller K D, Wagle N S, et al. Cancer statistics, 2023[J]. CA: a cancer journal for clinicians, 2023, 73(1): 17-48.  

2022年10月14日，欧洲药品管理局(European Medicines Agency)的人用药用产品委员会(Committee for Medicinal Products for Human Use)已建议批准镥177 vipivotide tetraxetan（177Lu-PSMA 617）联合雄激素剥夺疗法(联合或不联合雄激素受体通路抑制)，用于治疗接受AR通路抑制和紫杉烷化疗的进行性前列腺特异性膜抗原阳性转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）成人患者。早在2022年3月，FDA已批准了177Lu-vipivotide tetraxetan用于治疗既往接受过AR通路抑制和紫杉类药物化疗的PSMA阳性mCRPC成人患者。 1. 转移性去势抵抗性前列腺癌仍然致命 前列腺癌是全球第二大最常见的癌症，也是导致男性癌症相关死亡的第五大原因。尽管前列腺癌的治疗取得了显著进展，但大多数患者在18 ~ 48个月的中位治疗持续时间后发生去势抵抗性前列腺癌。向去势抵抗状态的过渡可能依赖于其他生存途径，其中一些与雄激素非依赖性机制相关。虽然有几种药物已被批准用于这一情况，但转移性去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)的治疗情况并不乐观。雄激素剥夺治疗(ADT)仍然是晚期疾病治疗的支柱。尽管对转移性去势敏感性疾病的全身治疗通过加用一种或两种药物(化疗和/或雄激素受体靶向药物)而加强，但这些患者中约有一半在大约5年内发展为CRPC。尽管在过去的十年中取得了显著的进展，mCRPC仍然是一种致死性疾病，其中位生存期约为30个月。 2. 镥-177 (177Lu) -PSMA-617  mCRPC虽然有多种可延缓疾病进展和延长生命的疗法，但仍然无法治愈且致命。最近批准的前列腺癌治疗药物为根据基因组因素选择的患者亚组带来了临床获益。对于通过影像学检查确定放射性核素结合的患者，镥-177 (177Lu) -PSMA-617等放射配体疗法可靶向前列腺癌细胞，同时不影响大多数正常组织。 前列腺特异性膜抗原(PSMA)是一种跨膜的谷氨酸羧肽酶，在前列腺癌细胞上高度表达。在整个前列腺癌病程和各个解剖部位，PSMA高表达是预后不良的独立生物标志物。大多数转移性去势抵抗性前列腺癌患者的转移灶呈PSMA阳性,PSMA高表达与生存期缩短独立相关。177Lu-PSMA-617选择性地将β粒子辐射递送至PSMA阳性细胞和周围微环境。在对标准治疗后进展的转移性去势抵抗性前列腺癌患者进行的多项早期研究中，这种放射配体疗法与令人鼓舞的生化和放射学缓解率、减轻的疼痛和较低的毒性相关。 因此，靶向前列腺特异性膜抗原(PSMA)的放射配体疗法(RLT)作为mCRPC的潜在治疗方法引起了人们的兴趣。PSMA在一系列良性和恶性前列腺外组织以及前列腺组织中均有异质性表达。然而，与健康前列腺组织相比，癌组织中的表达通常高几个数量级。PSMA-617的特点是与PSMA的强结合亲和力和高效内化到前列腺癌细胞中。 初步数据表明，在常规治疗失败的mCRPC患者中，177Lu-PSMA 617是安全和有效的。 3.临床试验显疗效-以VISION试验为例 回顾性分析的初步数据和大型随机对照试验的近期数据提示，靶向前列腺特异性膜抗原(PSMA)的放射配体疗法(RLT)对转移性去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)患者安全有效。 一项国际性的开放标签第3阶段试验（VISION）在既往接受过至少一种雄激素受体通路抑制剂和一种或两种紫杉烷治疗，并且镓-68 (68Ga)标记PSMA-11正电子发射断层扫描-计算机断层扫描结果为PSMA阳性的转移性去势抵抗性前列腺癌患者中评估了177Lu-PSMA-617。研究者以2∶1的比例将患者随机分组，一组接受177Lu-PSMA-617(每6周7.4 GBq，治疗4 ~ 6个周期)+研究方案允许的标准治疗，另一组仅接受标准治疗。研究方案允许的标准治疗不包括化疗、免疫治疗、镭-223 (223Ra)和试验性药物。备选主要终点是影像学无进展生存期和总生存期，其统计学功效分别为0.67和0.73的风险比。关键次要终点包括客观缓解、疾病控制和至发生有症状骨骼事件的时间。治疗期间的不良事件是指在末次给药后30天内以及后续抗癌治疗之前发生的不良事件。 从2018年6月至2019年10月中旬，1,179例筛选患者中的831例被随机分组。两组患者的基线特征平衡。中位随访时间20.9个月。 177Lu-PSMA-617 +标准治疗与标准治疗相比均显著延长了影像学无进展生存期(中位数，8.7个月vs. 3.4个月;进展或死亡的风险比为0.40;95% [CI] 0.29 ~ 0.57)和总生存期(中位时间，15.3个月对11.3个月;死亡风险比，0.62;95% CI, 0.52 ~ 0.74)。   所有关键次要终点均显著优于177Lu-PSMA-617。使用177Lu-PSMA-617时，3级或以上不良事件的发生率高于未使用177Lu-PSMA-617时(52.7% vs. 38.0%)，但生活质量未受到不良影响。 研究者们认为，晚期PSMA阳性转移性去势抵抗性前列腺癌患者中，在标准治疗的基础上加用177Lu-PSMA-617放射配体治疗延长了影像学无进展生存期和总生存期。 4. mCRPC放射性配体疗法充满潜力 处于疾病晚期阶段的患者已经接受了许多不同的治疗，几乎没有其他选择，如果在欧洲正式获得批准，[177Lu-vipivotide tetraxetan]将代表一种新型精准医学，靶向前列腺癌患者广泛表达的生物标志物，并提供一种有潜力改善结局的治疗选择。 […]

2022年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会于当地时间9月9日至13日在巴黎召开。本次ESMO大会有众多肿瘤领域新数据公布，其中在泌尿肿瘤领域也有多项重磅研究结果。本文主要分享了2篇在前列腺癌领域中PSA水平与强化治疗对转移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）预后的影响相关的研究进展，并邀请来自贵州省人民医院的罗光恒教授为大家进行深入解读。 01 PEACE-1研究： 8个月的PSA水平对mHSPC患者预后有显著影响[1] PEACE-1研究已证实了在ADT或ADT+多西他赛的基础上联合阿比特龙可以显著延长mHSPC患者的总生存期（OS）。本研究分析了在PEACE-1研究中mHSPC患者8个月的PSA水平与影像学无进展生存期（rPFS）和OS的相关性（PSA分组 cutoff值为0.2ng/ml以及4ng/ml）。中位随访时间为4.4年。 结果显示（图1），无论采取何种治疗，8个月时PSA < 0.2 ng/ml的mHSPC患者，rPFS与OS相比于PSA >0.2 ng/ml均显著延长，ADT+多西他赛组的rPFS达到3.7年，ADT+多西他赛组+阿比特龙组的rPFS达到4.7年，而OS均未达到；无论采取何种治疗，PSA < 4 ng/ml的mHSPC患者，rPFS与OS相比于PSA >4 ng/ml也均显著延长；除此之外，8个月PSA < 0.2 ng/ml的mHSPC患者相比于PSA< 4ng/ml，rPFS和OS的获益也更加显著。 图1  8个月时不同PSA水平mHSPC患者的rPFS与OS 以上结果可以得出，8个月的PSA水平对mHSPC患者预后有显著影响，PSA能够降至0.2ng/ml以下的患者有更加显著的rPFS和OS获益。 02 ARCHES研究事后分析： 入组前接受过ADT治疗PSA降至不同水平的mHSPC患者接受恩扎治疗的总生存期[2] 在ARCHES研究中，超过90%的mHSPC患者入组前接受过ADT治疗并达到了不同水平的PSA（≤0.2μg/L, 0.2−4μg/L, 和 >4 μg/L）。其中，一共1045位入组前接受过ADT的患者，中位接受治疗时间为1.6月，133位患者PSA≤0.2μg/L，372位PSA 0.2-4μg/L，540位>4 μg/L。本次事后分析按照达到不同水平的PSA分组，观察并对比了三种PSA分组中恩扎联合ADT与ADT对于入组前接受ADT患者的OS差异。 结果显示（图2），在入组前ADT治疗PSA≤0.2μg/L，PSA 0.2-4μg/L，>4 μg/L的三组患者，接受恩扎卢胺联合ADT治疗相比于单纯ADT均显示出了更长的OS获益，死亡风险的降低分别达到了52%，46%和35%。 图2 OS结果（A：≤0.2μg/L, B：0.2−4μg/L, C: >4 μg/L） 以上结果显示，既往接受过ADT治疗且PSA能降至0.2ng/ml以下的mHSPC患者，再接受强化治疗依然能为他们带来更长的生存获益。 03 专家点评 mHSPC是指对ADT有疗效应答的转移性前列腺癌[3]。前列腺癌一旦发生转移，如果不及时进行有效的治疗，会迅速进展至前列腺癌的终末期mCRPC阶段，患者的生存时间会大幅缩短，因此延迟mHSPC患者进展到去势抵抗阶段，进而延长患者的生存是重要的治疗策略[4]。2015年以来，mHSPC阶段涌现出越来越多以ADT治疗为基础的联合治疗方案，能够显著延缓患者的进展，从而延长总生存时间，其中包括了多西他赛化疗和以阿比特龙、阿帕他胺为代表的新型内分泌治疗[5, 6, 7]。在实际临床诊疗过程中，临床专家们也会有一些疑问，其中包括了PSA控制的越好是否代表着患者的生存获益越长？既往仅使用ADT治疗PSA控制良好，即刻转换为新型内分泌联合治疗，是否能够进一步延长他们的生存？在本次ESMO大会上最新的研究结果给了我们一些提示。 PSA一直是前列腺癌治疗过程中我们临床医生与患者都最关注的指标之一，早在2006年SWOG 9346研究中就开始对PSA下降的水平与患者的总生存之间的关系进行了探索，研究发现PSA下降至0.2ng/ml以下的患者的总生存获益会更加显著[8]。在后来的CHARRTED研究[5]，LATITUDE研究[6]，TITAN研究[7]以及本次大会公布的PEACE-1研究中得出了相同的结果，mHSPC患者接受多西他赛化疗或阿帕他胺，阿比特龙等新型内分泌治疗，PSA下降能够达到0.2ng/ml以下，总生存期会进一步得到延长，且整体生活质量也会优于PSA下降不够深度的患者[9]。那么现有的几种联合治疗方案使PSA下降到0.2ng/ml的能力孰优孰劣？在去年的一项真实世界研究显示阿帕他胺相较于阿比特龙与恩扎卢胺，治疗mHSPC患者PSA下降至<0.2ng/mL的比例更高，且更快速[10]。这些结果提示了我们在治疗mHSPC患者的过程中，患者的PSA水平能否下降至0.2ng/ml值得我们关注，选择更可能将PSA降到0.2ng/ml以下的治疗方案，那么就能够在进一步延长患者生存时间的同时保证其生活质量。 在实际临床诊疗过程中，mHSPC患者确诊后需要考虑使不使用新型内分泌药物，可能一时没法获得新型内分泌药物而先用了ADT；或医生可能会先使用ADT验证该患者对于内分泌治疗是否足够敏感，那么就为我们临床治疗前列腺癌带来了一个疑问，那就是在既往只使用了ADT治疗的患者，如果PSA能够控制到0.2ng/ml以下，那么我们是否还需要联合新型内分泌治疗？本次ESMO大会很好的为我们给出了答案，先前接受过ADT治疗，无论PSA降到什么水平（即使降到0.2ng/ml以下），联合新型内分泌治疗的强化治疗还会给患者带来更大的生存获益。最新的国际指南EAU指南[11]，NCCN指南[12]在2022版的更新中也进一步强调了以ADT为基础的联合治疗是mHSPC阶段的标准治疗策略。综上所述，在临床诊疗过程中，mHSPC患者不管因为何种因素仅先用了ADT治疗，PSA降幅如何，在有条件的情况下即刻转换为联合新型内分泌治疗可以为他们带来更大的生存获益。   参考文献 [1].Abstract […]

该病例是一名转移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）老年患者，在给予阿帕他胺+雄激素剥夺疗法（ADT）治疗2个月后，患者PSA降幅>90%，实现PSA深度速降。在后续维持治疗中，PSA进一步下降至0ng/ml并稳定维持。目前该例mHSPC患者已接受阿帕他胺+ADT方案治疗16个月，并持续随访中，患者耐受性良好，药物安全性高。该方案令患者实现了PSA“0”的治疗突破，带来长期生存希望。 病例回顾 ▎基本情况 男性患者，75岁； 2020年11月起出现“尿频、尿急”不适，来我院就诊检查； 社区体检泌尿系B超提示：右肾错构瘤；左肾结石；前列腺增生钙化，大小约6.4*4.7*5.5cm，重约83g，残尿量136ml； 既往史：患者2糖型尿病史6年余；腰椎间盘突出病史；左眼视网膜脱落病史； 实验室检查：TPSA>120ng/ml，FPSA>10ng/ml（2020-11-03）。 ▎病史介绍 2020年11月6日前列腺MRI检查提示：前列腺不规则增大，突向膀胱，前列腺呈软组织团块影，中央区与外用带分界不清。考虑前列腺癌累及双侧精囊可能性大，不排除肿瘤侵犯膀胱。盆腔及腹股沟多发结节，考虑肿瘤淋巴结转移。左侧坐骨骨髓异常信号影，考虑肿瘤骨转移可能。 图1 患者MRI影像报告 2020年11月11日行会阴模板定位下前列腺饱和穿刺活检术，前列腺腺癌Gleason评分：5+5=10分。 图2 前列腺穿刺活检结果 2020年11月25日完善PET-CT检查提示：左颈部及腹部多发增大淋巴结影，代谢异常增高，考虑为转移；骶骨右侧、左侧坐骨见异常浓聚，考虑为转移。 图3 患者PET/CT影像报告 ▎疾病诊断 转移性激素敏感性前列腺癌，临床分期：T4N1M1。 ▎治疗方案及疗效评估 患者于2020年12月2日开始使用ADT+阿帕他胺240mg QD治疗；2个月后，患者tPSA由治疗前的>120ng/ml下降至1.11ng/ml，降幅大于90%，实现PSA深度应答。在后续治疗中，患者PSA进一步下降至0ng/ml并稳定维持。目前患者已接受药物治疗16个月，截止2022年4月患者随访PSA仍保持在0ng/ml。 图4 治疗期间PSA随访结果 ▎不良反应管理：患者治疗过程中，药物耐受性良好，无不良事件发生 病例分析 该高龄男性患者，因“尿频、尿急”入院接受治疗。入院时tPSA>120ng/ml。MRI检查提示：前列腺不规则增大，突向膀胱。且考虑肿瘤淋巴结及骨转移可能。随即安排行前列腺穿刺及PET-CT检查后确诊为：转移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC），肿瘤分期：T4N1M1。根据《2020 CSCO前列腺癌诊疗指南》推荐，患者于2020年12月开始使用ADT+阿帕他胺240mg QD治疗。 进行治疗2个月后，患者tPSA由治疗前的>120ng/ml下降至1.11ng/ml，降幅>90%，PSA深度应答。在后续治疗中，患者PSA进一步下降至0ng/ml并稳定维持。目前，患者已联合药物治疗16个月，截止2022年4月患者随访PSA仍保持在0ng/ml，目前患者仍持续随访。该位真实世界的mHSPC患者的治疗案例，凸显了阿帕他胺+ADT治疗，为患者带来的PSA深度缓解与持续控制，极大程度延长了患者进展为转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）的时间，凭借该方案良好的疗效与安全性为患者带来了显著的生存获益，且这种获益仍在持续。 前列腺癌患者在经历传统内分泌治疗后，几乎所有mHSPC患者均将进展为mCRPC。一旦患者进入mCRPC阶段，肿瘤进展将更为迅速，疗效及预后将会更差。因而，有效延长患者进展至mCRPC的时间，是前列腺癌患者获得长期生存的关键。凭借良好的雄激素受体（AR）亲和力和抗肿瘤活性，第二代AR抑制剂阿帕他胺+ADT的治疗，已经成为目前mHSPC患者的“标准治疗方案”。2021年ASCO-GU公布的TITAN研究[1]最终分析结果也表明，阿帕他胺+ADT与单纯ADT治疗相比，可显著降低48%的死亡风险，患者4年生存率从38%显著提升至65.2%。使得这一联合治疗方案，成为mHSPC患者获得良好生存获益的基石。该治疗方案的优秀疗效与安全性，在上述病例中也得到了充分印证。 病例提供专家介绍   刘冉录 教授 天津医科大学第二医院 泌尿外科，医学博士，主任医师，博士研究生导师 天津市泌尿外科研究所前列腺疾病研究室副主任   天津医大二院泌尿外科前列腺疾病PI，前列腺癌亚专业组主诊医师 中华医学会泌尿外科学分会（CUA）微创学组委员 中国抗癌协会泌尿男生殖肿瘤专业委员会（CACA-GU) 青年委员 天津市抗癌协会泌尿系统肿瘤专业委员会委员 天津市医学会泌尿外科分会青年委员会副主任委员 天津市医学会泌尿外科分会老年前列腺疾病学组副组长 天津市天津市医学会泌尿外科分会机器人学组委员 天津市抗癌协会常务理事 专家点评一 长期以来，在临床前列腺癌患者的诊疗过程中。PSA作为一项便捷、快速、易监测的体现疾病进展情况的指标，其重要性已被无数研究及临床实践验证。在前列腺癌初筛、诊断、治疗及疗效评估方面均发挥着重要的作用。而对于前列腺癌患者实现快速、深度的PSA下降，并能够长期维持在极低水平对于远期生存获益价值重大。 早在2006年，发表于《Journal of Clinical Oncology》杂志的SWOG […]

2022年中国临床肿瘤学会（CSCO）指南大会于4月23-24日召开。期间，复旦大学附属肿瘤医院叶定伟教授对《2022 CSCO前列腺癌诊疗指南》（简称《指南》）更新要点进行了详尽解读。 叶定伟教授介绍道：“本次指南更新有三大特点： 1）立足国际视野，聚焦中国特色； 2）注重特定亚型，精准规范并重； 3）联合治疗增效，组合优于序贯。 ”“医学界肿瘤频道”整理如下，以飨读者。 特点一：立足国际视野，聚焦中国特色 2022版指南修订参考了EAJJ、NCCN、APCCC共识、ESMO-Asia指南、ASCO GU等国际大会进展、国内外前列腺癌领域最新文献。值得一提的是，中国学者首次参与了国际指南、共识的编写，以中国前列腺癌患者为主的研究也登上国际舞台。 中国大陆学者首次参与了《晚期前列腺癌圣加仑共识》的编写和制定（2021 APCCC），就“三联疗法”治疗转移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）、前列腺特异性膜抗原（PSMA）在前列腺癌中的诊断和治疗角色、PARP抑制剂：组织和血液的分子学特征三大热点问题进行了探讨； 同样，叶定伟教授等中国大陆学者也首次参与了ESMO-Asia指南的编写与制定。中国人群研究再次走向国际，为亚洲国家前列腺癌诊治提供参考。 特点二：注重特定亚型，精准规范并重 叶定伟教授谈道：“本次《指南》更新重视预后较差的导管内癌及神经内分泌分化癌的治疗、重视HRR突变患者的规范化检测和治疗、重视PSMA在前列腺癌中的诊断、治疗价值。” 1.中国人群胚系突变与前列腺癌风险的相关性被证明 由叶定伟教授牵头的一项大样本、多中心队列研究揭示了中国人群胚系突变与前列腺癌风险的相关性。 该研究对1836名中国前列腺癌患者进行了19个基因组的检测及分析； 结果表明：89.7%的患者Gleason评分≥8级，65.6%的患者存在转移。除了BRCA2外，携带MSH2（15.8倍）、PALB2（5.1倍）或ATM（5.3倍）基因胚系致病性突变的中国男性，患前列腺癌的风险显著增加。 2.重视前列腺癌导管内癌（IDC-P）的诊治 IDC-P在低危局限性前列腺癌患者中的阳性率较低（2.1%），在中危、高危、转移性/复发前列腺癌中的阳性率逐渐升高，尤其是转移性/复发前列腺癌中发生率高达56%； IDC-P阳性患者相较于阴性患者存在较高比例的胚系DDR相关基因突变（48% vs 12%），这提示PARP抑制剂或许是IDC-P患者的治疗选择。 此外，华西医院研究证明，对携带IDC-P的晚期前列腺癌患者进行基因检测具有重要意义： 该研究纳入170名前列腺癌患者，其中47例为接受局部前列腺癌根治术（RP）的局部晚期患者、46例为mHSPC患者，77例为去势抵抗性前列腺癌（CRPC）患者； 研究表明，170名前列腺癌患者中，有124（72.9％）名患者携带IDC-P。对所有患者进行基于ctDNA的基因测序显示，94.7％（161／170）的患者中发现了803个体细胞突变基因，其中50.0％（85／170）的患者中有214个致病性突变； 与未携带IDC-P的患者相比，IDC-P患者发生DNA损伤修复（DDR）通路基因突变的发生率更高，包括BRCA2、ATM、CDK12、CHEK2和PALB2 （27.4％ vs 10.9％；P＝0.038）。 3.重视神经内分泌分化癌的治疗 叶定伟教授表示，PSA不高、肿瘤负荷大，以及对内分泌治疗反应差或者无反应的患者需考虑发生神经内分泌分化前列腺癌。 小细胞／神经内分泌分化的前列腺癌在初诊患者中的发生比例不高，但是恶性程度极高； mCRPC转移灶的活检样本中约17％的患者病理呈现出小细胞／神经内分泌分化癌的特征； 分级为5级的患者是发生神经内分泌癌的高危人群。 就神经内分泌分化前列腺癌后续诊治，叶定伟教授强调： 推荐转移灶的二次活检进一步明确； 可考虑细胞毒性药物的治疗（顺铂／依托泊苷等）。 4.HRR突变前列腺癌预后不良，应加强对于HRR基因检测的重视 研究显示，携带HRR突变的前列腺癌患者往往预后不良，疾病进展更快（突变 vs 非突变患者前列腺癌特异性死亡率：5.0年 vs 16.0年；HR 2.13；95%CI 1.24-3.66；P=0.006）； NCCN指南中HRR检测的地位逐年上升，从2020年起推荐对所有的转移性前列腺癌患者进行肿瘤HRR基因检测。 。 5.PARP抑制剂的出现为HRR突变前列腺癌提供解决方案 在经NHA（恩扎鲁胺、阿帕他胺）治疗进展且携带HRR突变的前列腺癌患者中，奥拉帕利单药能够降低BRCA或ATM突变患者66%的影像学进展或死亡风险（HR 0.34；P＜0.001），降低所有HRR突变患者51%的影像学进展或死亡风险（HR 0.49；P＜0.001）。 6. PSMA在前列腺癌诊疗中扮演重要角色 […]

免疫治疗在大多数前列腺癌患者中疗效有限，但有反应的前列腺癌患者通常表现出较持久的缓解。 2020年的美国癌症研究协会（AACR）线上会议上公布了IMbassador 250研究的OS结果，阿替利珠单抗联合恩扎卢胺并不能给转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者带来生存获益。因为试验达到其主要终点的可能性极低，继续进行被认为不符合患者的最大利益，该研究在计划召开的独立数据监测委员会（IDMC）会议以评估安全性后提前停止。该研究结果于2022年1月发表在Nature Medicine上。 研究截图 IMbassador 250是一项国际大型开放标签随机Ⅲ期临床研究，旨在评估阿替利珠单抗联合恩扎卢胺对比恩扎卢胺单药用于mCRPC的疗效和安全性。最终研究结果显示针对 mCRPC患者，相对仅采用雄激素受体阻滞剂的内分泌治疗，添加检查点抑制剂并未进一步改善总生存期（OS)，但与本研究相关的广泛生物标志物分析为进一步探索mCRPC中ICIs的预测性生物标志物带来新的思考，具体研究内容，让我们来细看研究。 一项mCRPCⅠa期临床试验（NCT01375842）显示阿替利珠单抗具有一定临床活性，同时既往多项研究表明恩扎卢胺可能能够增强IFNɣ信号，使肿瘤细胞对免疫介导的细胞杀伤敏感。为进一步扩充上述数据，研究者设计了本临床试验。 研究共纳入了759例既往阿比特龙和多西他赛治疗失败，或不适合接受紫杉类药物治疗（未接受雄激素剥夺治疗）的mCRPC患者，随机给予恩扎卢胺单药或联合阿替利珠单抗治疗。主要终点为OS，关键的次要终点为12个月OS率、24个月OS率、影像学无进展生存期（rPFS)、客观缓解率（ORR)、PSA缓解时间、PSA进展时间和安全性。同时本研究还进一步探索生物标志物与治疗疗效的关系。 研究结果显示在恩扎卢胺中添加阿替利珠单抗并未达到主要终点，在未经选择人群中未改善总生存期（分层HR 1.12，95% CI 0.91-1.37，P=0.28）。联合组的中位 OS 随访时间为 15.2 个月（95%CI 14.0-17.0），单药组为16.6个月（95%CI 14.7-18.4）。在ITT人群中，两组之间的 OS 未观察到显著差异（分层危险比=1.12，95%CI 0.91-1.37；P=0.28）。 试验组与对照组OS率 在关键的次要终点方面，联合组12个月OS率略优（64.7% vs. 60.6%)。亚组分析也未发现联合治疗比单药更有益。两组的PSA进展的中位时间为2.8个月。联合组的ORR为13.7%（95%CI 8.4%-20.7%），单药组为7.4%（95%CI 3.7%-13.0%）。在联合组中，12.2%的患者（16/131）出现部分缓解（PR），而在单药组为中为6.7%（9/135）。联合组的中位反应持续时间（DOR）为12.4个月（95%CI 7.0-NE）和单药组的NE（95% CI 5.4-NE）。 安全性方面，几乎所有患者都有不良事件，其中联合组和单药组中分别有78%和51%被认为与治疗相关；3-4级不良事件发生率分别为54%和35%，其中治疗相关的分别为28%10%。严重不良事件和治疗相关的严重不良事件在联合组分别为36%和14%，在单药组分别为22%和3%；两组不良事件所致停药率分别为14%和6%。 尽管本研究在OS方面并没有显著差异，但是进一步分析PFS数据可以发现，在联合组IC2/3肿瘤患者中观察到的PFS事件较少（HR 0.28；95%CI 0.12-0.66），并且CD8浸润高于平均值的肿瘤（HR 0.72；95%CI 0.54-0.96），为此研究者进一步探究相关的预测性生物标志物。 在存档的肿瘤样本中，前列腺肿瘤显示出相对较低的关键免疫生物标志物的表达。激素敏感型和去势抵抗型前列腺癌之间的DNA损伤反应改变、磷酸酶和tensin同源物状态和PD-L1表达水平相似。在计划的生物标志物分析中，在PD-L1 IC2/3、CD8表达较高和已建立的免疫基因特征的患者中，使用阿替利珠单抗的无进展生存期更长。探索性分析将阿替利珠单抗治疗组的无进展生存期与免疫基因（如CXCL9和TAP1）以及其他潜在的相关生物标志物（包括磷酸酶和tensin同源物改变）联系起来，显示免疫相关通路（包括IFN和PD-1信号传导）中基因表达的增加与联合组更长的PFS相关。 专家点评 III期IMbassador 250试验首次在759例mCRPC患者中研究了阿替利珠单抗联合恩扎卢胺与单用恩扎卢胺的免疫治疗组合的临床疗效，在免疫治疗如火如荼发展的今天，本研究的阴性结果无疑是给满怀期待的我们泼了一盆“冷水”。 但是，我们更应当从阴性的结果中找到前进的方向，未来我们应当更全面、审慎、开放地为前列腺癌患者提供免疫治疗。 在我们具体的临床实践中，缺乏有效的生物标志物阻碍了临床医生选择潜在的免疫治疗受益患者。IMbassador 250中提供了750例的患者组织标本，利用这些标本的生物标志物分析显示，在PD-L1 IC2/3、CD8表达较高和已建立的免疫基因特征的患者中，使用阿替利珠单抗的无进展生存期更长，这些患者的基因特征在整体阴性结果的背景下显得更为重要，寻找更加有效的前列腺癌相关免疫标志物是未来我们需要着重发力的点。 我们也看到一些临床试验正在专门研究ICI在mCRPC生物标志物选择的患者中的疗效，例如HRD阳性肿瘤，CDK12灭活肿瘤，MSI高表达肿瘤等等，期待相关研究结果的出炉，助力我们未来更加全面的考量适用于免疫检查点抑制剂的前列腺癌患者人群，并从生物标志物的角度出发审慎的选择患者以为其提供更精准的治疗方案。 同时我们应当看到，由于前列腺癌浸润淋巴细胞少、低肿瘤突变负荷等特征，免疫检查点抑制剂单药在前列腺癌种的探索屡屡碰壁。例如从KEYNOTE-028结果分析来看，PD-1单药在CRPC中应答不佳，ORR约5%，即使在PD-L1阳性患者中也仅有17%。但是联合治疗为我们带来了曙光，一些研究评估了ICI和标准治疗（抗雄，化疗，PARP抑制剂，镭-223等）的组合，并取得了有希望的结果，提示我们应当以更为开放的眼光设计联合用药方案，以促使前列腺癌从“冷”到“热”的转变。 近十年来，免疫治疗极大改变了恶性肿瘤的治疗格局，但是免疫检查点抑制剂绝非万能神药，前列腺癌也有着激素依赖性、低肿瘤突变负荷和免疫抑制微环境等不同于其他恶性肿瘤的特性。因此未来应该深入了解前列腺癌免疫微环境，全面评估患者既往接受过的治疗对于免疫的影响，审慎的选择更为精准的患者群，优化患者选择策略，遵循指南的基础上开放的设置组合治疗和序列治疗等方式克服前列腺癌免疫抑制和免疫逃逸，从而令更多前列腺癌患者在免疫治疗中获益。 专家简介   李小江 教授 天津中医药大学第一附属医院肿瘤科主任、主任医师、博士研究生导师 […]

随着中国经济水平提高、人民生活水平改善和人均寿命延长，中国前列腺癌的发病率呈显著上升趋势，正逐步成为影响中国中老年男性健康的重要疾病。2015年中国前列腺癌的总体发病率为10.23/10万人，死亡率为4.36/10万人。据世界卫生组织国际癌症研究机构统计预测，2020年中国前列腺癌发病率约15.6/10万人，新发病例超11万人，死亡人数超5万人[1]。 和其他癌症不同，前列腺癌患者在早期几乎没有任何症状，这导致前列腺癌容易被忽视，公众早期筛查意识薄弱。在我国，超过2/3的前列腺癌患者初诊时已属中晚期或局部晚期，错过了最佳治疗机会，“早筛、早诊、早治”是提高患者5年生存率行之有效的方法之一 [2]。前列腺癌高风险人群筛查与患者的早诊早治对提高前列腺癌治愈率至关重要，为了促进中国前列腺癌筛查的同质性和规范性，提高前列腺癌筛查的效果，国内专家学者制定了《中国前列腺癌筛查与早诊早治指南（2022，北京）》（以下简称《指南》）[3]。下面将详细解读该《指南》的后半部分，即中国前列腺癌的筛查手段建议、筛查组织流程与随访建议。 前列腺癌筛查应采取何种技术手段 前列腺特异抗原（PSA）及游离前列腺特异抗原( f-PSA) 明显升高，可以作为前列腺癌早期诊断的参考。过去几年，由于PSA筛查具有特异性强、灵敏度高，检测准确的优点，可作为人群筛查指标[4]。该《指南》推荐首选PSA作为前列腺癌筛查手段[3]。 美国PLCO试验设定PSA检测水平临界值为4.0ng/mL[5]，还有一项Meta分析评价了PSA在中国人群前列腺癌早期筛查中的价值，以4.0ng/mL作为临界点检测前列腺癌的灵敏度、特异度和集成受试者工作特征曲线的曲线下面积，分别为91%、41%和0.91[6]。结合上述证据，该《指南》建议在我国的前列腺癌筛查中，PSA临界值设定为4.0 ng/mL[3]。 关于其他筛查手段，2015年国家卫生和计划生育委员会发布的《前列腺特异性抗原检测前列腺癌临床应用》指出，血清PSA浓度≥4.0μg/L时，应配合做直肠指检(DRE)检查，若DRE阳性，则应进一步做前列腺穿刺活组织检查，以明确诊断。若DRE阴性，宜进行f-PSA百分比检测。若f-PSA百分比检测结果<10%，则应考虑进行前列腺穿刺活组织检查，以明确诊断[7]。 该《指南》推荐DRE在PSA初检阳性时作为辅助检查，不推荐单独使用DRE进行前列腺癌筛查，不推荐单独使用正电子发射计算机断层扫描（PET-CT）、 超声或磁共振成像进行前列腺癌筛查[3]。对于前列腺特异性抗原前体 (p2PSA)和前列腺健康指数（PHI），《前列腺癌筛查中国专家共识（2021年版）》明确不推荐将p2PSA、PHI等作为前列腺癌筛查的常规手段[1]，该《指南》也不推荐将p2PSA、p2PSA百分比、PHI作为前列腺癌筛查的常规手段 [3]。   解读前列腺癌筛查组织流程与随访 血PSA检测作为筛查前列腺癌的手段被广泛应用于临床，然而目前利用血清PSA检测为技术手段的前列腺癌筛查仍存在较大争议，并伴随着过度诊断和过度治疗的问题，《指南》不建议对前列腺癌开展无选择性大规模组织性筛查。基于我国人群中高侵袭性和晚期前列腺癌占比较高，《指南》建议高风险人群在充分知晓筛查获益和危害后，与专科医师共同决定是否进行前列腺癌筛查[3]。 前列腺癌筛查流程主要包括确定前列腺癌高风险人群、充分知情同意、血清PSA检测、结果管理和随访，如图1所示[3]。   图1. 前列腺癌筛查流程 知情同意权是病人的一项基本权利。医院在工作中为充分保障病人的知情同意权，减少不必要的纠纷，制作了各种知情同意书，作为与患者及其家属履行知情同意谈话的记录被保存下来[8]。该《指南》在保护医患双方的原则下，推荐前列腺癌筛查前必须签署知情同意书。知情同意书中至少且必须包括：筛查的目的与意义、筛查可获得的益处及不可避免的风险、筛查方式与费用、自愿与保密原则、筛查者或委托人签字和签署日期[3]。 关于随访，《大型人群队列终点事件长期随访技术规范》指出，承担随访工作的业务人员应定期开展集中培训，培训的核心内容包括随访时间、内容、方法（流程）、质控要求及评价指标等[9]。因此，《指南》建议由初检医师或已接受随访技术培训的医务人员对筛查、随访和复查结果进行跟踪[3]。 关于筛查结果管理，《前列腺癌诊疗规范（2018 年版）》指出血清总PSA＞4.0ng/mL为异常，初次PSA异常者需要复查[10]。该《指南》表示，如果两次血清PSA＞4.0 ng/mL，排除影响 PSA检测水平其他因素干扰后，推荐由泌尿专科医师引导进一步临床检查和干预；如果血清 PSA≤4.0 ng/mL，建议定期监测血清PSA水平[3]。 在质量控制方面，检验质量是直接反映临床检验工作的重要指标之一，加强临床检验的质量控制、提升临床检验管理质量是管理者亟待解决的问题[11]。该《指南》推荐负责风险评估人员应接受专业培训后上岗，筛查需在具有恶性肿瘤筛查资质和PSA检测能力的医疗机构中进行。血液标本按照相关规定进行保存，在PSA检测过程中，建议注意排除多种因素对检测结果的影响，在PSA连续检测时建议在同一检测系统中进行，以保证测定结果的可比性[3]。   小结 该《指南》针对前列腺癌筛查技术、流程、质量控制等多个关键问题给出了详细的循证推荐，可应用于指导中国前列腺癌筛查实践，提高我国前列腺癌筛查同质化和优质化，提升人群筛查获益，以期降低我国前列腺癌死亡率。   参考文献： [1] 中国抗癌协会泌尿男生殖系统肿瘤专业委员会前列腺癌学组.前列腺癌筛查中国专家共识(2021年版)[J].中国癌症杂志,2021,31(5):435-440. [2] 邢念增.每年一次PSA筛查，揪出“男性隐藏杀手”[J].人人健康,2021(13):30. [3] 赫捷,陈万青,李霓,曹巍,叶定伟,马建辉,邢念增,彭绩,田金徽,中国前列腺癌筛查与早诊早治指南制定专家组,中国前列腺癌筛查与早诊早治指南制定工作组.中国前列腺癌筛查与早诊早治指南(2022，北京)[J].中华肿瘤杂志,2022,44(1):29-53. [4]张卫平,戴继舫.前列腺癌PSA筛查:基于流行病学的证据[J].公共卫生与预防医学,2014,25(06):74-76. [5]Andriole GL, Crawford ED, Grubb RL 3rd, et al. Mortality results from a randomized prostate-cancer […]

近日，FDA批准诺华的177Lu-PSMA-617的上市申请，用于治疗PSMA阳性、经治疗进展的去势抵抗切列腺癌，商品名为Pluvicto。近年来，一批企业投身PSMA药物的研发，但部分药物临床进展并不顺利，研发依旧如履薄冰。177Lu-PSMA-617作为靶向PSMA的放射配体疗法，成功上市有望提振这一靶点的研发信心。 复合年增长率达17.7% 靶向PSMA的抗癌药物涌现 前列腺癌始发于前列腺中的健康细胞发生变化并且失去控制，最终发展成为肿瘤，可能导致前列腺癌的风险因素包括BRCA1和BRCA2基因的突变、其他遗传变化（HPC1、HPC2、HPCX、CAPB）、家族史及饮食习惯。 去势抵抗前列腺癌（CRPC）是临床、放射学或生物化学上恶化的前列腺癌。对于前列腺癌患者而言，经局部治疗后复发或向远处扩散的前列腺癌患者通常对雄激素阻断治疗（ADT）有反应，然而，在接受了ADT治疗后，大多数患者病情会出现恶化并在接受ADT后的18到24个月内发展成为CRPC，绝大多数CRPC会发展成为mCRPC。 据弗若斯特沙利文的统计，中国CRPC患者总数由2014年的2.99万人按32.6%的复合年增长率增加至2018年的9.25万人，并从2018年起按17.7%的复合增长率增长至2023年的20.9万人，并从2023年起按12.6%的复合年增长率增长至2029年的37.76万人。 图：2014-2028年中国mCRPC患者总数 数据来源：弗若斯特沙利文 目前，mCRPC的一线治疗主要采用多西他赛、恩扎卢胺和阿比特龙。但是，无论是阿比特龙或恩扎卢胺，接受一段时间的用药后均会出现耐药，通常为18-20个月。对于耐药的患者，二线治疗尤为关键，目前，化疗是mCRPC二线治疗的首选，除此之外，靶向PSMA的抗癌药物正如雨后春笋般涌现，包括ADC、双抗、CAR-T等新型疗法。 PSMA 靶点简介及创新疗法 100款在研，5款已上市 前列腺特异性膜抗原（PSMA，Prostate Specific Membrane Antigen）是前列腺细胞一类特异性的肿瘤标志物。研究发现，PSMA在正常前列腺组织中低表达，但在大多数前列腺癌组织中高表达；此外，在前列腺癌进展为CRPC的过程中，许多前列腺癌细胞可能丢失前列腺特异性抗原（PSA），但PSMA仍然得以保留，因此PSMA是一种很有潜力的前列腺癌靶标。但PSMA在前列腺癌中的生物学功能尚未完全研究清楚，有研究表明它能通过释放谷氨酸作为信使分子激活细胞的PI3K-Akt信号通路，参与前列腺癌细胞增殖、迁移和存活的调控。 据不完全统计，目前，针对PSMA的研究药物近100款，其中获批上市的共5款。但其中四款均为PSMA靶向PET成像药物，用于指示机体内存在的PSMA阳性前列腺癌病灶。诺华的177Lu-PSMA-617是首款将靶向PSMA和治疗性放射性同位素结合的精准癌症疗法，可显著降低患者死亡风险。其它靶向PSMA的创新疗法包括放射性配体疗法（RLT）、ADC、双抗、CAR-T等。 （1）RLT/RDC药物：诺华的177Lu-PSMA-617是一种靶向PSMA的放射配体疗法，通过PSMA的小分子靶向药PSMA-617与放射性同位素镥177偶联。177Lu-PSMA-617通过PSMA分子定位前列腺癌细胞群，在不殃及周边细胞的情况下，把放射源传递到前列腺癌细胞，进行精准辐射。 图：177Lu-PSMA-617结构 数据来源：诺华 2021年ASCO，诺华公布了177Lu-PSMA-617的Ⅲ期临床研究数据。自2018年7月至2019年10月，试验入组831名先前接受过雄激素受体抑制剂和紫杉烷化疗的患者，以2：1的比例纳入177Lu-PSMA-617+SOC组（n=551）和SOC组（n=280）。结果显示，试验组的PFS和OS显著提升，试验组和对照组PFS为8.7 vs 3.4m，OS为15.3 vs11.3m，ORR为29.8% vs 1.7%，DCR为89% vs66.7%。不良事件方面，试验组的不良事件发生率略高于对照组，严重不良事件风险率为52.7% vs38.0%。总的来说，从OS的角度，177Lu-PSMA-617数据不算特别亮眼，但考虑到mCRPC目前缺乏更好的治疗手段，177Lu-PSMA-617填补了mCRPC晚期治疗的空白。 图：177Lu-PSMA-617 Ⅲ期OS数据 数据来源：诺华 （2）ADC药物：ARX517是Ambrx研发的一款靶向PSMA的抗体偶联药物，由一个全人源的抗PSMA单抗和两个微管蛋白抑制剂AS269构成。AS269全称Amberstatin269，为Ambrx专有的、强效的微管蛋白抑制剂，可与抗体里的合成氨基酸形成高度稳定的共价键。在临床前试验中，ARX517在恩扎卢胺敏感性和耐药性前列腺癌模型中展现出活性。2021年8月，Ambrx宣布ARX517完成Ⅰ期临床首例患者给药。 图：ARX517产品亮点 数据来源：Ambrx （3）双抗药物：AMG160（acapatamab）是安进/百济神州研发的一款CD3×PSMA双抗，用于治疗成人转移性去势抵抗前列腺癌，目前处于临床Ⅰ期。AMG160通过与肿瘤细胞上的 PSMA 和 T 细胞上的 CD3 结合，使 T 细胞定向杀伤PSMA高表达的肿瘤细胞。AMG160基于安进的HLE-BiTE平台研发，与BiTE不同，HLE-BiTE平台通过引入Fc区域延长了药物的半衰期。 在2020 ESMO上，安进公布了AMG160的Ⅰ期临床数据，确认的PSA缓解率达27.6%，SD达53.3%，证实了AMG160对mCRPC具有初步疗效。但AMG160的免疫原性存在一定问题，20%患者的ADA水平出现影响药物暴露水平。2021年7月，安进收购了Teneobio，Teneobio旗下的TNB-585亦是一款CD3×PSMA双抗，通过强强联合，安进有望在CD3×PSMA双抗赛道上更进一步。 HPN424是由Harpoon Therapeutics研发的一款三特异性抗体，基于TriTac平台研发。HPN424除了靶向T细胞表面CD3和肿瘤细胞表面的PSMA外，包含一段人血清白蛋白以提升抗体半衰期。由于不含Fc区域，TriTac的分子量仅为单抗的1/3，对实体瘤具有潜在更强的穿透能力。2021年3月，Harpoon Therapeutics宣布放弃HPN424的研发，原因在于潜在ADA的问题，受这一消息影响，公司股价下跌27%。实际上，根据公司在2021ASCO公布的HPN424Ⅰ期数据，有限的缓解率（PR=6.67%）和较高的安全性风险在一定程度上已预兆了研发的失败。 图：HPN424示意图 数据来源：Harpoon Therapeutics （4）CAR-T疗法：P-PSMA-101是Poseida公司研发的一款靶向PSMA 的自体CAR-T疗法。该疗法利用了Poseida专有的非病毒piggyBac DNA修饰系统开发，该系统产生的候选产品具有高比例的干细胞样记忆T细胞（TSCM）。与其他CAR-T细胞相比，TSCM细胞具有自我更新能力，产品疗效有望更加持久、毒性更小。 2020年5月，P-PSMA-101启动了治疗mCRPC的Ⅰ期临床研究。7月，一例受试者死于肝功能衰竭，因此，试验被FDA叫停。Poseida公司解释该症状为巨噬细胞活化综合征（MAS），是由免疫系统的过度激活引起。11月，在Poseida更改了试验方案以提升患者依从性和药物安全性后，FDA解除了对该试验的临床限制。 2022年2月，在2022 […]

前列腺癌是一种具有高度遗传性的癌症，据估计约40%～50%的前列腺癌与遗传因素相关。流行病学和家系研究证实前列腺癌有明显的家族聚集性，在这些家族性前列腺癌中，遗传因素扮演了尤为重要的角色。目前已证实多个DNA损伤修复基因的胚系突变与前列腺癌遗传易感相关。   以BRCA1和BRCA2为代表的DNA损伤修复基因是迄今为止认识最充分的前列腺癌易感基因，其他DNA损伤修复基因，如ATM、PALB2、CHEK2以及错配修复基因（MLH1、MSH2、MSH6和PMS2）也被认为与前列腺癌风险升高相关。其他与遗传性前列腺癌可能相关的基因还包括HOXB13等基因。上述易感基因胚系突变不仅导致前列腺癌风险升高，还使前列腺癌具有独特的临床病理表型，如发病年龄早、家族聚集性、侵袭性强、预后差等。   同时上述易感基因胚系突变也是药物靶点，因此家族遗传性前列腺癌的临床管理策略与散发性前列腺癌有较大差异。     一、DNA损伤修复基因胚系突变前列腺癌 尽管在局限期前列腺癌中，DNA损伤修复基因胚系突变频率较低（4.6%），但在转移性前列腺癌中，高达11.8%（82/692）的患者携带DNA损伤修复基因胚系突变，包括BRCA2（突变率5.3%）、ATM（突变率1.6%）、CHEK2（突变率1.9%）、BRCA1（突变率0.9%）、RAD51D（突变率0.4%）和PALB2（突变率0.4%）。 上述基因的致病性胚系突变与男性前列腺癌风险升高密切相关。一项纳入1 864例前列腺癌患者的研究发现，携带BRCA2胚系突变的男性在65岁时罹患前列腺癌的风险相较非携带者升高8.6倍，绝对风险约15%。另一项研究通过对携带胚系BRCA1或BRCA2突变的男性逐年进行前列腺特异性抗原（prostate-specific antigen，PSA）筛查，并对PSA异常者行穿刺活检后发现，BRCA1或BRCA2突变携带者有更高的前列腺癌发病率，并且发生中危、高危前列腺癌的比例高于非携带者。除BRCA1/2基因外，其他DNA损伤修复基因的胚系突变也可能不同程度的增加前列腺癌的发病风险。   DNA损伤修复基因胚系突变不仅与前列腺癌的发病风险相关，还与肿瘤的快速进展和不良预后相关。加拿大的一项队列研究通过对319例转移性去势抵抗性前列腺癌患者行DNA损伤修复基因胚系突变检测后发现，携带包括BRCA2、ATM、CDK12、PALB2和FANCA等基因胚系突变的患者接受去势治疗后（androgen-deprivation therapy，ADT）进展至去势抵抗性前列腺癌（castration-resistant prostate cancer，CRPC）的时间较非突变患者缩短（11.8个月 vs. 19.0个月），同时突变患者在转移性去势抵抗性前列腺癌（metastatic castration-resistant prostate cancer，mCRPC）一线接受新型内分泌治疗后PSA进展较非突变患者显著加快（3.3个月 vs. 6.2个月，P=0.01）。国内一项研究数据表明，携带胚系DNA损伤修复基因突变的新发转移性激素敏感性前列腺癌患者对比无突变患者，将更快进展至去势抵抗阶段（8.3个月 vs. 13.2个月，HR=2.37，P<0.001）。多中心前瞻性队列PROREPAIRB研究发现，携带DNA损伤修复基因胚系突变的mCRPC患者有更高的前列腺癌特异性死亡风险，尤其是携带BRCA2胚系突变的患者，肿瘤特异性生存时长较无突变患者缩短接近一半，死亡风险显著上升（17.4个月 vs. 33.2个月，HR=2.10，P=0.026 6）。   二、其他基因胚系突变前列腺癌   有研究发现携带错配修复基因（MLH1、MSH2、MSH6和PMS2）胚系突变健康男性前列腺癌风险较非携带者升高2~5倍。另一项研究发现携带错配修复基因胚系突变的前列腺癌患者较非突变患者发病年龄早并且更具有侵袭性表型。但前列腺癌中错配修复基因胚系突变频率较低。国内的研究数据显示，316例前列腺癌中MSH6、MSH2基因致病胚系突变率均为0.63%（1/316），未发现携带MLH1、PMS2基因胚系致病突变的患者。   既往对高加索人群的研究中发现家族性前列腺癌患者中存在HOXB13基因突变（主要为G84E），但基于中国前列腺癌遗传学联合会的研究数据显示，在对671例中国患者行检测后发现，仅有3例携带HOXB13突变，且突变热点为G135E，与高加索人群不一致。目前尚无靶向 HOXB13 突变的药物可供治疗选择，该突变仅对直系家属的肿瘤风险评估具备价值。     三、风险评估及基因检测 1.  目标人群和检测内容 是否适合进行遗传性前列腺癌的风险评估需要结合前列腺癌患者的家族史、临床及病理学特征。其中家族史需要考虑： 1）是否有兄弟、父亲或其他家族成员在60岁前诊断为前列腺癌或因前列腺癌死亡； 2）是否在同系家属中具有3例及以上包括胆管癌、乳腺癌、胰腺癌、前列腺癌、卵巢癌、结直肠癌、子宫内膜癌、胃癌、肾癌、黑色素瘤、小肠癌及尿路上皮癌的患者，特别是其确诊年龄≤50岁； 3）患者个人是否有男性乳腺癌或胰腺癌病史； 4）是否已知家族携带相关胚系致病基因突变。 对于初诊未进行风险评估、极低风险至中风险的前列腺癌患者，其家族史的获得及遗传咨询是检测前的必要步骤： 对于具有明确相关家族史、已知家族成员携带胚系致病基因突变的上述风险级别患者，推荐进行DNA损伤修复基因（特别是BRCA2、BRCA1、ATM、PALB2、CHEK2、MLH1、MSH2、MSH6、PMS2）的胚系变异检测； 对于家族史不详的上述风险级别患者，需要结合临床特征进行遗传咨询后综合判断是否有必要进行相关检测。对于高风险、极高风险、局部进展及转移性前列腺癌患者，推荐进行DNA修复基因（特别是BRCA2、BRCA1、ATM、PALB2、CHEK2、MLH1、MSH2、MSH6、PMS2）的胚系变异检测。 另外，前列腺导管内癌（intraductal carcinoma of the prostate，IDC-P）和前列腺导管腺癌（ductal […]

前列腺癌是男性生殖系统最常见的恶性肿瘤之一，在我国的发病率逐年升高。由于早期前列腺癌缺乏特异性症状，易与良性前列腺增生相混淆，待临床出现血尿、尿潴留等症状时，肿瘤往往进展至中晚期。因此早期诊断对于前列腺癌的治疗时机把握、方案选择都至关重要[1]。 为了推进我国前列腺癌筛查服务的规范化、优质化和均质化，为筛查相关工作人员提供科学的、可操作性强的前列腺癌筛查指导，国内专家学者制定了《中国前列腺癌筛查与早诊早治指南（2022，北京）》（以下简称《指南》）[2]。下面将详细解读该《指南》的前半部分，即中国前列腺癌的流行病学情况、疾病分型、风险人群和早筛建议。 解读前列腺癌的流行病学特征 和相关危险因素 我国前列腺癌疾病负担较重，2015年全国前列腺癌发病例数约7.2万，占男性全部恶性肿瘤新增病例的3.35%，城市地区前列腺癌发病率高于农村地区[3]。研究显示，与1990年相比，2013年我国男性前列腺癌发病人数、死亡人数、标化发病率及标化死亡率均大幅增加，发病人数从1.38万增至8.14万，增加490.27%；死亡人数从0.58万增至1.78万，增加206.86%；标化发病率由4.48/10万增至13.33/10万，增加197.54%；标化死亡率也由2.26/10万增至3.32/10万，增加46.9% [4]。而且我国前列腺癌患者5年生存率与欧美等发达国家和地区存在差距[2]。 前列腺癌相关危险因素包括：年龄、前列腺癌家族史和乳腺癌家族史、吸烟、肥胖、前列腺炎、良性前列腺增生、过多摄入牛奶或相关乳制品、钙、锌。摄入绿茶、大豆类食品可能降低前列腺癌发生风险[2]。 解读前列腺癌病理分型和病理分级 前列腺癌病理类型包括腺泡腺癌、导管内癌、导管腺癌、尿路上皮癌、鳞状细胞癌、基底细胞癌和神经内分泌肿瘤等，目前应用最广泛的分级方法是Gleason评分系统，将前列腺癌组织分为主要形态分级区和次要形态分级区，根据Gleason总评分和疾病危险度的不同可将前列腺癌分为5个不同的组别。《指南》推荐采用美国癌症联合委员会第8版TNM分期系统，将前列腺癌预后分组为Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期和Ⅳ期，美国癌症联合委员会前列腺癌TNM分期和预后分组对应表如下表所示[2]。 表1. 美国癌症联合委员会前列腺癌TNM分期和预后分组对应表 前列腺癌筛查存在潜在负面效应 前列腺癌筛查的潜在负面效应主要有4个方面：筛查假阳性、过度诊断、过度治疗、相关心理影响[2]。 筛查假阳性：基于前列腺特异抗原（PSA）检测开展的前列腺癌筛查可能引起筛查假阳性，一项欧洲前列腺癌筛查随机研究的假阳性筛查结果显示，≥70岁男性的假阳性率为20.6%，65-69岁男性的假阳性率为14.5%，60-64岁男性的假阳性率为11.1%，55-59岁男性的假阳性率为6.4%，<55岁男性的假阳性率为3.5% [5]。 过度诊断：德国卫生保健质量和效率研究所收集11项随机对照试验，分析结果显示，基于PSA检测的前列腺癌筛查随机对照研究中报告的过度诊断率为0.7%-6.0%[6]。 过度治疗：过度诊断经常伴随着过度治疗，由于前列腺靠近膀胱、阴茎和直肠，治疗常导致出现长期的泌尿系统、生殖系统和肠道症状[7]。 相关心理影响：筛查可能导致对不严重的前列腺癌进行过度检测和治疗，其结果是医疗费用增加，不良反应和并发症的增多，加重患者的焦虑情绪。PSA检测的特异性和敏感性均不高，假阳性结果会导致患者焦虑，增加不必要的诊断性操作[8]。 悉数前列腺癌的高风险人群 《指南》指出预期寿命10年以上且符合下列条件之一的男性为前列腺癌高风险人群[2]： 1)年龄≥60岁， 2)年龄≥45岁且有前列腺癌家族史， 3)携带BRCA2基因突变且年龄≥40岁。 上述高风险人群以外的所有男性为一般风险人群，该《指南》推荐详细告知45岁及以上有前列腺癌家族史的男性人群关于筛查的已知和潜在危害及获益，随后可结合专科医师建议决定是否进行前列腺癌筛查 [2]。 解读前列腺癌筛查频率和停止时间 《前列腺癌筛查中国专家共识(2021年版)》指出，对于需要进行前列腺癌筛查的人群，应当每2年进行1次血清PSA检测，当受试者PSA<4 μg/L时，建议进行每2年1次的随访；当受试者PSA≥4 μg/L时，应及时通知到受试者本人或家属，并建议受试者转诊至医院进行进一步诊断、治疗和随访[9]。 该《指南》考虑到中国人群基数大而医疗卫生资源相对紧张的现况，以及前列腺癌筛查在各级医疗卫生机构的可操作性，指出已接受筛查且预期寿命10年以上的男性，推荐每2年检测1次血清PSA[2]。 关于筛查停止时间，加拿大泌尿外科协会建议停止前列腺癌筛查的年龄应该基于PSA基线水平和预期寿命：60岁且PSA<1.0 ng/mL的男性，考虑停止PSA筛查；预期寿命＜10年的男性，停止PSA筛查[10]。该《指南》综合国际相关指南，推荐PSA检测水平<1.0 ng/mL的60岁及以上男性停止筛查，推荐预期寿命＜10年者停止筛查[2]。该《指南》结合我国前列腺癌筛查实践和70岁以上年龄组发病水平高的情况，推荐年龄≥75岁的男性结合个人健康状况选择是否停止筛查[2]。 小结 该《指南》基于国内外前列腺癌筛查相关研究进展、专家共识、指南规范、筛查项目经验及我国实际国情，重点针对中国前列腺癌的特点、筛查等方面进行归纳整合，提出适宜我国前列腺癌筛查的推荐意见。   参考文献： [1]梁朝朝,周骏,张力.前列腺癌诊疗的现状与未来[J].临床泌尿外科杂志,2014,29(8):657-660. [2]赫捷,陈万青,李霓,曹巍,叶定伟,马建辉,邢念增,彭绩,田金徽,中国前列腺癌筛查与早诊早治指南制定专家组,中国前列腺癌筛查与早诊早治指南制定工作组.中国前列腺癌筛查与早诊早治指南(2022，北京)[J].中华肿瘤杂志,2022,44(1):29-53. [3]郑荣寿,孙可欣,张思维,曾红梅,邹小农,陈茹,顾秀瑛,魏文强,赫捷.2015年中国恶性肿瘤流行情况分析[J].中华肿瘤杂志,2019,41(1):19-28. [4]齐金蕾,王黎君,周脉耕,刘韫宁,刘江美,刘世炜,曾新颖,殷鹏.19902013年中国男性前列腺癌疾病负担分析[J].中华流行病学杂志,2016,37(6):778-782. [5]Kilpeläinen TP, Tammela TL, Roobol M, et al. False-positive screening results in the European randomized study of […]

日前，默沙东重磅炸弹Keytruda与阿斯利康Lynparza的联合疗法在先前治疗过的转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者中并未能优于目前临床常用的抗雄激素疗法，该公司随即宣告将终止Keytruda-Lynparza组合疗法的研发。试验结果显示，与强生Zytiga或辉瑞Xtandi相比，Keytruda-Lynparza联合疗法未能进一步延长mCRPC患者的生命，也没能阻止肿瘤进展。更糟糕的是，默沙东组合疗法还导致了mCRPC患者3-5级药物相关严重副作用的发生率增长。在此次3期Keylynk-010试验的中期分析结果遭遇了惨败后，默沙东已经决定遵循独立数据监测委员会的建议，尽早停止组合疗法的研发试验。值得注意的是，此次试验结果失败难免令人惊讶。Keytruda和Lynparza也一直都被认为是各自领域的重磅炸弹，Keytruda是PD-1领域的代表药物，而Lynparza则是全球最畅销的PARP抑制剂。此外，单独使用Lynparza此前凭借临床试验数据已被允许用于先前接受Xtandi或Zytiga治疗后出现疾病进展的同源重组修复基因突变mCRPC患者。尽管此次前列腺癌联合疗法试验未能成功，默沙东仍有其他多项涉及Keytruda治疗前列腺癌的临床试验，以及1000多项与其他药物联合治疗其他癌症的研究，包括II期KEYNOTE-199和KEYNOTE-365试验、III期KEYNOTE-641、KEYNOTE-921和III期PROpel试验等等。除此之外，日前默沙东还宣布与总部位于澳大利亚悉尼的Imugene达成临床试验合作和供应协议，双方将测试Imugene旗下HER-Vaxx与Keytruda组合疗法在HER-2阳性胃癌中的作用。II期next HERIZON试验将评估HER-vaxx联合化疗或Keytruda治疗那些之前曾接受曲妥珠单抗治疗、转移性HER-2/neu过表达胃或胃食管交界处腺癌患者的疗效。该试验的主要终点是组合疗法的安全性和反应率，Imugene将赞助研究所需的花费，默沙东则负责在试验期间提供Keytruda。与此同时，Keytruda的主要竞争对手百时美施贵宝Opdivo也与Clovis Oncology旗下Rubraca合作研发联合疗法。最近公布的一项名为Check Mate 9KD的2期试验结果显示，Opdivo与Rubraca组合疗法对患有同源重组缺陷的、未接受化疗的mCRPC患者具有生存益处。此外，阿斯利康本身也一直在积极研发Lynparza与Imfinzi组合疗法的疗效，比如3期Duo-O试验正在评估Lynparza、Imfinzi和罗氏Avastin对卵巢癌的治疗效果。   参考来源：1、In rare flop, Merck calls it quits on Keytruda-Lynparza combo in prostate cancer2、Merck Announces Ups and Downs Involving Blockbuster Keytruda    

前言 前列腺癌是全球男性发病率第2位、致死率第5位的恶性肿瘤[1]，是广大中老年男性健康的重要威胁。随着PROfound和PROpel两项III期临床研究结果的先后公布，奥拉帕利已成为晚期前列腺癌治疗中的重要药物，有望为患者带来更多生的希望。本文特别邀请中山大学附属孙逸仙纪念医院的黄健院长与刘皓教授，就奥拉帕利这种新型药物在晚期前列腺癌中的治疗策略展开介绍。 奥拉帕利的抗癌机制 “合成致死”是奥拉帕利最广为人知的抗癌机制：奥拉帕利可以通过“直接抑制”和“PARP捕获”两种方式抑制PARP活性，导致DNA复制叉的停顿和崩溃，最终诱导携带同源重组修复（HRR）基因突变的肿瘤细胞因无法完成DNA修复而死亡。奥拉帕利的III期临床研究PROfound明确证实了奥拉帕利单药治疗能够为经NHA（阿比特龙或恩扎卢胺等）治疗进展的HRR/BRCA突变患者带来更显著的生存获益[2]。   除了单药治疗，奥拉帕利通过调控AR受体依赖的转录活性，能够增强阿比特龙药物活性，从而达到联合使用1+1>2的协同抗肿瘤效果。而阿比特龙能够诱导HRR缺陷表型，增加奥拉帕利的敏感性。最新公布的PROpel研究结果也证实了奥拉帕利联合阿比特龙对比阿比特龙单药治疗，能够帮助转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）一线患者取得更好的生存获益[3]。   “ 那么在奥拉帕利取得两项关键III期临床研究的前提下，如何帮助患者选择最合适的治疗方案呢？答案是需要根据患者既往所接受的治疗，更加精准的挑选目标人群。 未经NHA治疗的mCRPC患者 对于既往未经NHA治疗的mCRPC患者，常规治疗方案是使用NHA。COU-AA-302和PREVAIL研究结果显示[4]，阿比特龙或恩扎卢胺在一线mCRPC患者中的中位生存时长分别为34.7和35.3个月，均不足3年。而真实世界研究显示，由于约50%的患者在mCRPC一线治疗进展后并未接受其它有效治疗，实际的mCRPC患者中位生存时长甚至不足两年[5]。因此，加强mCRPC患者的一线治疗是延长mCRPC患者生存的重要治疗策略。 PROpel研究纳入了796例未经阿比特龙治疗的一线mCRPC患者，按1:1分入奥拉帕利联合阿比特龙治疗组或阿比特龙单药治疗组。研究的主要终点显示联合治疗组对比单药组有显著的疗效优势：中位rPFS 24.8 vs 16.6个月，HR 0.66，95%CI 0.54-0.81, P＜0.0001；亚组分析显示，HRR突变和非突变患者均能从联合治疗中获益；PROpel的OS数据目前尚未成熟，但KM曲线已经出现分离，意味着已经出现了OS获益的趋势（HR 0.86）。因此，PROpel研究结果显示未经NHA治疗的mCRPC患者适合接受奥拉帕利+阿比特龙的联合治疗方案。 经NHA治疗进展的mCRPC患者 对于已经接受过NHA治疗且进展的mCRPC患者，由于不同的NHA之间可能存在交叉耐药，指南并不推荐在mCRPC阶段使用NHA序贯治疗[6,7]。伴随着越来越多精准治疗药物的出现，该阶段的患者可能通过基因测序和精准治疗获益。奥拉帕利是国内唯一获批前列腺癌适应症的PARP抑制剂，可用于经NHA治疗进展且携带BRCA突变的mCRPC患者。 在奥拉帕利的PROfound研究中显示，与对照组相比，奥拉帕利能够降低BRCA和ATM突变患者66%的影像学进展或死亡风险（7.4个月 vs 3.6个月，HR=0.34；95%CI 0.25-0.47；p<0.0001）和31%的全因死亡风险（19.1个月 vs 14.7个月HR=0.69；95%CI 0.50-0.97；p=0.0175）。而在所有HRR突变的患者中，奥拉帕利同样能够降低51%的影像学进展或死亡风险（5.8个月 vs 3.5个月HR=0.49；95%CI 0.38-0.63；p<0.0001）以及21%的全因死亡风险（HR=0.79；95%CI 0.61-1.03）。所以，对于经NHA治疗进展的mCRPC患者，因及时通过基因检测明确突变特征，帮助HRR/BRCA突变患者通过奥拉帕利治疗获益。 总结 奥拉帕利作为一类新型抗肿瘤药物通过两项关键III期临床研究，改变了晚期前列腺癌的治疗格局。但需要注意的是，奥拉帕利单药/联合治疗方案的目标人群有所不同。对于联合治疗方案，适用于未经NHA治疗的一线mCRPC患者。而单药治疗则更适用于经NHA治疗后进展且携带HRR/BRCA突变的患者。在具体的临床实践中，需要找准人群，积累经验，更好的造福患者。   参考文献： [1] GLOBOCAN 2020 Statistics.  http://gco.iarc.fr. [2] Hussain M, et al. N Engl J Med 2020;383:2345-57. [3] 2022 ASCO GU […]

前列腺癌是老年男性泌尿生殖系统常见的恶性肿瘤之一，在全球男性肿瘤中，发病率和死亡率分别位列第2位与第5位，而在国内男性患者中，其发病率与死亡率分别位列第6位和第7位[1]。与欧美国家相比，虽然我国前列腺癌患者整体发病率更低，平均发病年龄更高，但近年来患者发病率逐渐呈现上升趋势，同时我国晚期前列腺癌确诊患者占比更高。因此，加强并完善我国前列腺癌筛查与早诊早治工作，对提高前列腺癌患者生存获益至关重要。   近期，经中国前列腺癌筛查与早诊早治指南制定专家组与工作组最新修订的《中国前列腺癌筛查与早诊早治指南（2022，北京）》（下称《指南》）得以发布。医学界肿瘤频道特别邀请国家癌症中心、中国医学科学院肿瘤医院陈万青教授对此次2022版《指南》的更新要点以及我国前列腺癌诊疗现状进行点评、解读。 哪些人属于前列腺癌高风险人群？ 2022版《指南》中明确指出：年龄、吸烟、肥胖、前列腺癌与乳腺癌家族史、前列腺炎、良性前列腺增生以及过量摄入乳制品等均被认为是前列腺癌高危因素。   陈教授表示：“根据2016年全国肿瘤登记数据[2]显示，我国前列腺癌患者发病年龄与发病率总体呈现正相关性。55岁前人群，前列腺癌发病率与死亡率处于较低水平。55-60岁人群，其发病率与死亡率处呈上升趋势。60岁以上人群中，前列腺癌发病率与死亡率快速上升，直至85岁及以上年龄人群达到峰值。”   “同时，多项研究数据表明具有前列腺癌与乳腺癌家族史或携带BRCA基因突变遗传史会提高前列腺患病风险。”因此，《指南》将下列人群定义为前列腺癌高风险人群：   1.年龄≥60岁；   2.年龄≥45岁，且有前列腺癌家族史；   3.年龄≥40岁，且携带BRCA2基因突变。   与欧美国家相比，我国前列腺癌新发晚期患者比例更高，5年相对生存率更低。陈教授表示：“与多数瘤种一样，前列腺癌早期并无明显特异性症状，因此多数患者在出现症状后已处于中晚期。同时相关数据显示，2016年美国局限性前列腺癌患者5年生存率已近100%，而2015年我国前列腺癌年龄标化5年生存率，才由2003年的53.8％上升到66.4％。” 前列腺癌高风险人群应如何进行筛查？ 那么，对于前列腺癌高风险人群应如何科学地进行筛查呢？考虑到前列癌筛查对于人们生存质量及时长的影响，以及多数前列腺癌患者病情发展相对缓慢，《指南》建议对年龄在75岁以下，预期寿命10年以上的高风险人群，首选使用血清前列腺特异性抗原(PSA)检测每两年进行一次筛查检测。   而对于筛查手段方法及结果管理，结合PLCO、ERSPC等多项研究[3,4]《指南》推荐：   1.推荐首选PSA检测作为前列腺癌筛查手段，PSA的临界值为4.0 ng/ml；   2.两次血清PSA＞4.0 ng/ml，排除影响PSA检测水平其他因素干扰后，推荐由泌尿专科医师引导进一步临床检查和干预；   3.血清PSA＞4.0 ng/ml时，建议定期（每2年）监测1次。   一项发表于《美国医学会杂志》的对63项基于PSA检测的前列腺癌筛查研究系统评价[5]显示，PSA筛查可以降低前列腺癌的死亡风险。但也有研究[6]显示，接受单次PSA检测有利于低风险前列腺癌的检出，但未降低前列腺癌死亡率，连续筛查可提高检测灵敏度并利于后续对确诊患者进行治疗，但需要注意的是，这会导致临床中出现过度诊断的风险增加。   与此同时，陈教授强调道：“对于前列腺癌一般风险人群（上述高风险人群以外的所有男性），不建议开展大规模筛查，也不建议单独使用正电子发射计算机断层扫描（PET-CT）、超声以及磁共振成像（MRI）进行前列腺癌筛查。”   图1 前列腺癌筛查流程 如何避免过度诊疗将是前列腺癌筛查普及工作未来必须面对的重点挑战 目前，我国前列腺癌筛查仍面临多种挑战与困难。随着人们对于前列腺癌认知的不断提升，血清前二肽前列腺特异性抗原（p2PSA）、p2PSA百分比以及前列腺健康指数（PHI）等越来越多的新型生物标志物被临床所熟悉，但综合国内外多项研究、共识，并不支持将其作为前列腺癌常规筛查检测指标。   陈教授表示：“通过对患者肿瘤相关生物标志物水平进行检测，可能是目前最优的肿瘤筛查方法，因此现在有大量研究在对不同肿瘤生物标志物进行探索，虽然现在没有证据证明p2PSA、p2PSA百分比、PHI在前列腺癌筛查中的特异性与灵敏度高于PSA检测，但随着科技的进步，相信未来可以找到更精准、更方便新型生物标志物。”   除此之外，前列腺癌筛查的普及工作要如何进一步展开与完善，同样是未来亟待解决的难题。相关美国研究与学者表示，过度的筛查工作会带来临床出现“过度诊断”的弊端。对此，陈教授讲道：“美国自2000年左右以后，对人群的前列腺癌筛查不再进行推荐普及，这一定程度上缓解了临床中出现过度诊疗的情况，但同时也导致美国新发晚期前列腺癌患者比例增高。”   “目前，我国前列腺癌筛查工作与欧美发达国家相比仍有诸多不足，这也是导致我国前列腺癌患者生存率低于欧美国家的原因之一，如何在改善患者预后的同时避免过度诊疗，并落实向公众人群普及前列腺癌筛查的利与弊，是我国前列腺癌筛查相关工作人员未来必须面对的难题与挑战。”陈教授最后补充道。   参考文献： 1.Sung H， Ferlay J， Siegel RL， et al. Global […]

● III期ARASENS试验结果显示，与ADT加多西他赛相比，达罗他胺联合雄激素剥夺疗法（ADT）加多西他赛显著改善转移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）的总生存期，死亡风险降低32.5%（HR=0.68, 95% CI0.57-0.80; P<0.001）； ● 同样，次要终点也表现出获益，包括延缓至去势抵抗性前列腺癌（CRPC）的时间，至疼痛进展的时间，至首次出现症状性骨骼事件（SSE）的时间以及至后续抗癌治疗开始的时间，这些终点对于患者都至关重要； ● 基于ARASENS的积极结果，拜耳提高诺倍戈®（达罗他胺）的预期峰值销售额超过30亿欧元； ● 首个关键性III期ARASENS试验的结果在2022年ASCO-GU研讨会上作为口头报告，并同时发表在《新英格兰医学杂志》上。 柏林，2022年2月17日– III期ARASENS试验结果显示，与雄激素剥夺疗法（ADT）加多西他赛相比，口服雄激素受体抑制剂（ARi）达罗他胺联合ADT加多西他赛显著改善转移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）的总生存期。与ADT加多西他赛相比，达罗他胺联合ADT加多西他赛显著降低32.5%的死亡风险（HR=0.68, 95% CI 0.57-0.80; P<0.001）。在主要分析的数据截止日期（2021年10月25日），与ADT加多西他赛治疗组相比，达罗他胺联合ADT加多西他赛治疗组的中位治疗持续时间更长（16.7个月vs. 41.0个月）。达罗他胺联合ADT加多西他赛对次要终点和预先设定的亚组也显示出一致的益处。并且，联合达罗他胺未增加不良反应（AE）的发生率。上述结果发表在2022年ASCOGU研讨会上，同时发表在《新英格兰医学杂志》上。 基于ARASENS的上述积极结果，拜耳提高了诺倍戈®的预期销售峰值超过30亿欧元。“拜耳很高兴能够为更广泛的前列腺癌患者提供拥有坚实数据支持的创新治疗选择。”拜耳集团管理委员会成员、拜耳处方药事业部全球总裁Stefan Oelrich表示，“鉴于达罗他胺临床表现的证实，向转移性前列腺癌适应症的拓展以及我们在其他潜在适应症临床试验的投入，我们相信诺倍戈®有望创造超过30亿欧元的峰值销售额。” “转移性前列腺癌是一种致死性的疾病，尽管近年来取得了进展，但此类男性患者仅有30%能够存活五年以上。ARASENS试验证明，在接受激素剥夺疗法和多西他赛作为标准初始治疗的转移性激素敏感性治疗患者中，联合雄激素受体抑制剂达罗他胺治疗可显著提高的总生存期。达罗他胺还改善了至去势抵抗性前列腺癌（CRPC）的时间和至其他关键次要终点的发病时间。” 马萨诸塞州总医院癌症中心泌尿生殖系统恶性肿瘤项目负责人，医学博士Matthew Smith说。“这些结果是转移性激素敏感性前列腺癌患者治疗迈出的重要一步。” “凭借ARASENS在mHSPC中的结果，连同非转移性去势抵抗性前列腺癌（nmCRPC）的现有III期ARAMIS数据，达罗他胺在不同疾病阶段前列腺癌患者的两项关键性临床试验中显示出阳性结果。” 拜耳处方药事业部执行委员会成员，肿瘤战略业务部门负责人Robert LaCaze先生表示，“我们相信达罗他胺有潜力成为适用前列腺癌患者的基础药物。我们致力于为患者及其医生提供mHSPC这一具有潜力的创新治疗选择，因此我们也在寻求最快的上市审批进度。” ARASENS是唯一一项前瞻性设计用于比较第二代ARi联合ADT加多西他赛以及多西他赛加ADT（指南推荐的标准治疗方案）治疗mHSPC患者的随机、双盲关键性研究。 达罗他胺在全球范围60多个市场获批用于治疗有高危转移风险的非转移去势抵抗性前列腺癌（nmCRPC）患者，包括美国、欧盟（EU）、日本和中国，商品名为诺倍戈®。该产品由拜耳公司和芬兰一家全球运营的制药公司Orion联合开发。同时，该化合物还在不同阶段的前列腺癌中进行进一步研究，包括在转移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）另一项Ⅲ期试验（ARANOTE），以及评估达罗他胺在复发风险极高的局限性前列腺癌（DASL-HiCaP）中作为辅助性治疗的Ⅲ期试验。 关于ARASENS试验 ARASENS试验是一项随机、Ⅲ期、多中心、双盲、安慰剂对照试验，旨在前瞻性地研究口服雄激素受体抑制剂（ARi）达罗他胺与化疗药物多西他赛和雄激素剥夺疗法（ADT）联合治疗转移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）患者的安全性和有效性。1306例新诊断患者在多西他赛和标准ADT疗法基础上，1：1随机接受每天两次600毫克达罗他胺或匹配的安慰剂治疗。 试验的主要终点是总生存期（OS）。次要终点包括至发生去势抵抗性前列腺癌（CRPC）的时间，至后续抗癌治疗开始的时间，首次出现症状性骨骼事件（SSE）的时间，疼痛进展的时间，上述均以12周为间隔进行评估，以及将不良事件作为安全性和耐受性的衡量标准。 关于转移性激素敏感性前列腺癌 前列腺癌是全球男性第二常见的恶性肿瘤。2020年，估计有140万男性被诊断患有前列腺癌，全球约有375,000人死于前列腺癌。 在确诊时，大多数男性患有局限性前列腺癌，这意味着他们的癌症局限于前列腺，可以通过根治性手术或放疗进行治疗。当疾病复发时会发生转移或扩散，雄激素剥夺疗法（ADT）是治疗激素敏感性疾病的基础。大约5%的男性在第一次确诊时其前列腺癌已发生远处转移。患有转移性激素敏感性前列腺癌（HSPC）的男性将启动激素治疗，如ADT、ARi联合ADT或多西他赛化疗联合ADT。即使接受上述一线治疗后，大多数mHSPC患者最终将进展为去势抵抗性前列腺癌（CRPC），生存和生活质量将受到严重影响。 关于诺倍戈®（达罗他胺） 诺倍戈®是一款口服雄激素受体抑制剂（ARi），其分子结构独特，与受体具有高亲和力，从而抑制受体功能和前列腺癌细胞的生长。达罗他胺穿透血脑屏障的可能性很低，这一点得到了临床前模型和健康人群中神经影像学数据的支持。由于低血脑屏障穿透率，在Ⅲ期ARAMIS试验中，与安慰剂相比达罗他胺治疗组中枢神经系统（CNS）相关不良事件（AEs）的总体发生率较低，且在II期ODENZA试验中，言语记忆显著改善。达罗他胺在全球范围多个市场获批用于治疗有高危转移风险的非转移性去势抵抗性前列腺癌（nmCRPC）患者，商品名为诺倍戈®。该化合物还在不同阶段的前列腺癌中进行进一步研究，包括在转移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）另一项Ⅲ期试验（ARANOTE），以及评估达罗他胺在复发风险极高的局限性前列腺癌（DASL-HiCaP）中作为辅助性治疗的Ⅲ期试验。关于这些试验的信息，请访问www.clinicaltrials.gov。  

今日上午8时左右，新年首批阿帕他胺处方单分别在北京大学第一医院、湖南省肿瘤医院、山东大学第二医院、宁波市第二医院、复旦大学附属华东医院、中山大学附属第六医院等地完成了医保结算。这意味着2022年医保政策正式落地执行后，阿帕他胺的全国首批医保处方单诞生了！同时，北京、上海、广州、长沙、济南、青岛、杭州、郑州、石家庄、嘉兴、宁波、烟台、济宁等城市的众多医院也传来阿帕他胺医保报销的好消息。新年伊始，万象更新，新版医保目录落地执行对于广大前列腺癌患者来说，实现了创新药物可及性的巨大改善，将有效推动并提高患者长期治疗获益。   01 阿帕他胺靠实力说话，打破前列腺癌生存瓶颈，获权威指南强力推荐 前列腺癌是男性最常见的恶性肿瘤。根据最新的GLOBOCAN数据，2020年全球有140余万例新发前列腺癌，发病率高居男性第2位；而中国2020年的新发病例就占到了11.5万余例，近年来也呈明显上升趋势，并且中国前列腺癌患者5年生存率远低于西方发达国家，总体生存现状亟待改善[1,2]。 前列腺癌的疾病过程大致分为：局限/局晚期前列腺癌 → 生化复发（BCR）→ 转移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）或非转移性去势抵抗性前列腺癌（NM-CRPC）→ mCRPC → 疾病终末期（死亡）[3]。mCRPC患者生存预后差，即使是创新药物，OS获益也仅约4个月；但如果能在更早的mHSPC和NM-CRPC阶段及时启用创新药物积极治疗，OS获益将大为不同。而阿帕他胺的双适应症布局，正好能精准掌控决胜之机。 针对mHSPC患者，阿帕他胺方案能给患者带来非常显著的生存获益，从长期生存来看，阿帕他胺方案治疗能将患者的4年生存率提高27.3%；同时，治疗时患者的肿瘤负荷越低，获益趋势越优，低瘤mHSPC患者接受阿帕他胺方案治疗能显著降低66%的死亡风险（优于整体人群的48%），所以应该尽早启用阿帕他案方案最大化患者的治疗获益。 同时，阿帕他胺方案能让患者在短时间内看到非常明显的PSA下降，95.8%的中国患者PSA下降可以超过50%，79.2%的中国患者PSA下降可以超过90%，同时还有67%的患者在2个月内能将PSA降到0.2ng/mL以下；而实现PSA≤0.2ng/mL的mHSPC患者OS获益更佳，死亡风险显著降低83%。此外，阿帕他胺方案也不需要联用激素，这就极大地降低了患者长期联合激素可能导致的代谢异常、骨质疏松等风险，更加适合患者的长期使用[4]。 而针对NM-CRPC患者，阿帕他胺是目前唯一能将高危NM-CRPC患者肿瘤远处转移时间（MFS）延长超过2年的新一代（雄激素受体）AR抑制剂。并且治疗高危NM-CRPC患者，OS真实获益21.1个月，是目前唯一能将患者的总生存期（OS）提高到超过6年的新一代AR抑制剂[5]。 目前，中国泌尿外科和男科疾病诊断治疗指南、中国临床肿瘤学会（CSCO）指南、欧洲泌尿外科学会（EAU）指南、美国国家综合癌症网络（NCCN）、美国泌尿外科学会（AUA）指南均以最高证据级别，强力推荐阿帕他胺方案用于mHSPC和NM-CRPC患者的标准治疗。 图1. 阿帕他胺获以上国内外权威指南强力推荐 02 从加速审批到医保准入，阿帕他胺“快马加鞭”，惠及更多中国前列腺癌患者 鉴于阿帕他胺能为前列腺癌患者带来全面革新的生存获益，它的获批可谓“实至名归”。回顾过往，2019年5月，阿帕他胺被纳入国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）发布的“第二批临床急需境外新药名单”，并获得CDE“优先审评”资格；同年9月，阿帕他胺在中国加速审批上市，成为中国首个获批治疗高危NM-CRPC的新型AR抑制剂。2020年2月，阿帕他胺再次被纳入CDE优先审评名单；2020年8月，阿帕他胺第二个适应症mHSPC中国加速审批上市，成为中国目前唯一获批mHSPC全适应症的新型内分泌药物。这些获批历程标志着阿帕他胺在美国上市后，仅仅19个月，就获得国家药品监督管理局（NMPA）加速批准上市，且不到1年时间，两个适应症在中国先后加速审批上市。而正是由于阿帕他胺一路“快马加鞭”，才在今日得以顺利纳入国家医保目录，惠及更多中国前列腺癌患者。 犹记得去年12月3日，国家医疗保障局召开新闻发布会公布了2021年国家医保药品目录调整结果，药品新增目录中，阿帕他胺赫然在列。作为2021年新国谈药物，阿帕他胺是唯一实现mHSPC全人群医保覆盖的新型药物；同时也是国际/国内首个获批，唯一实现高危NM-CRPC患者生存超过6年的医保药物。与国家通过医保谈判实现创新药物惠及患者的政策保持高度一致，阿帕他胺国谈后的价格真正实现了最大化惠及患者，极大程度地减轻了前列腺癌患者的经济负担。在国家政策的大力支持下，我们有充分的理由相信，有了医保政策的保驾护航，未来有更多的前列腺癌患者能够有机会享受到最好的治疗方案，我们也希望阿帕他胺能让更多的前列腺癌患者活得更长、活得更好！ 图2. 阿帕他胺中国上市加速历程及医保准入情况   参考文献： [1]https://gco.iarc.fr/today/fact-sheets-cancers [2]王跃, 戴波. 中国抗癌协会2017版《前列腺癌筛查专家共识》解读[J]. 临床外科杂志 2018; 26 (01): 15-18. [3]Scher HI, Solo K, Valant J, et al. PLoS One 2015; 10 (10): e0139440. [4]Chi KN, Chowdhury S, Bjartell A, […]

● ARASENS试验表明，与多西他赛和雄激素剥夺疗法（ADT）——转移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）的一种标准治疗方法相比，达罗他胺联合多西他赛和ADT提高总生存期； ● 拜耳计划在即将召开的学术会议上公布这些关键性数据，并与监管部门进行讨论； ● ARASENS是达罗他胺广泛开发计划的一部分，该计划包括在另一项正在进行中的，在mHSPC中评估达罗他胺联合ADT的Ⅲ期临床试验。   柏林，2021年12月3日– 口服雄激素受体抑制剂（ARi）诺倍戈®（达罗他胺）治疗转移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）的Ⅲ期临床试验ARASENS达到主要终点。在ARASENS试验中，与多西他赛和ADT相比，达罗他胺联合多西他赛和ADT显著提高了总生存期（OS）。治疗组之间报告的不良事件总发生率相似。此项研究的详细结果计划在即将召开的学术会议上公布。ARASENS试验是唯一前瞻性设计用于评估比较ARi联合多西他赛和ADT以及多西他赛和ADT治疗mHSPC患者有效性和安全性的III期随机、多中心、双盲Ⅲ期临床试验。   达罗他胺在全球范围多个市场获批用于治疗有高危转移风险的非转移去势抵抗性前列腺癌（nmCRPC）患者，包括美国、欧盟（EU）、日本和中国，商品名为诺倍戈®。其他地区的申请正在进行或计划中。该产品由拜耳公司和芬兰一家全球运营的制药公司Orion联合开发。   “对于mHSPC患者，仍然迫切需要新的治疗方法来改善治疗结果。ARASENS的前瞻性设计旨在研究达罗他胺联合多西他赛和ADT能否提高mHSPC男性患者的总生存期。”拜耳处方药事业部肿瘤开发负责人兼高级副总裁Scott Z. Fields医学博士说。“我们特别感谢参与此项重要试验的患者和研究人员，并期待在即将召开的学术会议上公布全部结果。”   拜耳计划就递交该适应症，与世界各地的监管部门讨论ARASENS的相关数据。   关于ARASENS试验   ARASENS试验是一项随机、Ⅲ期、多中心、双盲、安慰剂对照试验，旨在前瞻性地研究口服雄激素受体抑制剂（ARi）达罗他胺与化疗药物多西他赛和雄激素剥夺疗法（ADT）联合治疗转移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）患者的安全性和有效性。1306例新诊断患者在多西他赛和标准ADT疗法基础上，1：1随机接受每天两次600毫克达罗他胺或匹配的安慰剂治疗。   试验的主要终点是总生存期（OS）。次要终点包括至发生去势抵抗性前列腺癌（CRPC）的时间，至后续抗癌治疗开始的时间，首次出现症状性骨骼事件（SSE）的时间，疼痛进展的时间，上述均以12周为间隔进行评估，以及将不良事件作为安全性和耐受性的衡量标准。   关于转移性激素敏感性前列腺癌   前列腺癌是全球男性第二常见的恶性肿瘤。2020年，估计有140万男性被诊断患有前列腺癌，全球约有375,000人死于前列腺癌。   在确诊时，大多数男性患有局限性前列腺癌，这意味着他们的癌症局限于前列腺，可以通过根治性手术或放疗进行治疗。当疾病复发时会发生转移或扩散，雄激素剥夺疗法（ADT）是治疗激素敏感性疾病的基础。大约5%的男性在第一次确诊时其前列腺癌已发生远处转移。患有转移性激素敏感性前列腺癌（HSPC）的男性将启动激素治疗，如ADT、ARi联合ADT或多西他赛化疗联合ADT。即使接受上述一线治疗后，大多数mHSPC患者最终将进展为去势抵抗性前列腺癌（CRPC），生存和生活质量将受到严重影响。   关于诺倍戈®（达罗他胺）   诺倍戈®是一款口服雄激素受体抑制剂（ARi），其分子结构独特，与受体具有高亲和力，从而抑制受体功能和前列腺癌细胞的生长。达罗他胺穿透血脑屏障的可能性很低，这一点得到了临床前模型和健康人群中神经影像学数据的支持。低血脑屏障穿透率可以解释，在Ⅲ期ARAMIS试验中，与安慰剂相比达罗他胺治疗组中枢神经系统（CNS）相关不良事件（AEs）的总体发生率较低，且在II期ODENZA试验中，言语记忆显著改善。   达罗他胺在全球范围多个市场获批用于治疗有高危转移风险的非转移去势抵抗性前列腺癌（nmCRPC）患者，商品名为诺倍戈®。该化合物还在不同阶段的前列腺癌中进行进一步研究，包括在转移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）另一项Ⅲ期试验（ARANOTE），以及评估达罗他胺在复发风险极高的局限性前列腺癌（DASL-HiCaP）中作为辅助性治疗的Ⅲ期试验。关于这些试验的信息，请访问www.clinicaltrials.gov。  

近年来前列腺癌的发病率快速上升，在世界范围内，前列腺癌发病率在男性所有恶性肿瘤中排名第二。随着人口老龄化和饮食结构的变化，我国前列腺癌发病率近年来也迅速上升。   前列腺癌患者在治疗期间一般均可经口摄食，因此目前对前列腺癌患者营养治疗的报道较少。但前列腺癌患者在长时间治疗过程中会出现各种相关不良反应，需要通过饮食营养调节来进行改善，因此很有必要对处于不同治疗阶段的前列腺癌患者进行营养风险筛查和营养评估，从中筛选出存在营养风险和营养不良的患者进行合理的、针对性的营养治疗。   前列腺癌饮食营养治疗： 1. 高脂肪摄入与前列腺癌的发病风险呈正相关性； 2. 全素食有助于降低罹患前列腺癌的风险； 3. 保持健康体重和规律的体育锻炼可能有助于前列腺癌的预防和治疗； 4. 高脂牛奶摄入量的增加可能会升高前列腺癌患者肿瘤特异性死亡率； 5. 维生素和矿物质对前列腺癌的预防和治疗有无作用存在争议； 6. 增加富含番茄红素、茶多酚的食物对降低前列腺癌发病风险有益； 7. 饮食和营养治疗有助于减轻存活肿瘤患者的特异性疲乏程度。   推荐意见    1. 对前列腺癌患者及其家属应常规进行营养教育。 2. 前列腺癌患者应控制总能量摄入，坚持低脂饮食， 减少红肉类食物的摄入。 3. 保持合理体重和适当运动有助于前列腺癌的预防。 4. 前列腺癌患者应控制钙的摄入，适量多食用豆制品。 5. 通过饮食调节保持瘦体组织和其他正常机体成分， 能减少肿瘤相关性疲乏、减轻各种治疗相关不良反应和提高前列腺癌患者生活质量。 6. 增加富含硒元素、番茄红素食物的摄入可能有益于前列腺癌的预防。 7. 晚期前列腺癌患者出现营养不良或者预计将有7 d以上不能进食，或每日摄入能量低于日能量消耗的 60%且超过10 d时，建议进行肠内、肠外营养。 8. 摄入富含维生素C、维生素E、茶多酚、白藜芦醇的食物一定程度上有益于包括前列腺癌在内的部分恶性肿瘤的预防。     引用本文： 中国抗癌协会肿瘤营养专业委员会，中华医学会肠外肠内营养学分会. 前列腺癌患者的营养治疗专家共识[J]. 肿瘤代谢与营养电子杂志, 2021, 8(5): 503-507.Chinese Society of Nutritional Oncology，Chinese Society […]

要点提示 Annals of Oncology：O药治疗原发灶不明癌症潜力可观 JAMA Oncology：使用他汀类药物不会影响以前列腺特异性抗原（PSA）为基础的前列腺癌筛查获益 新药：又一家国产贝伐珠单抗生物类似药获批上市 新药：国内首个三代Bcr-Abl抑制剂获批上市 01 Annals of Oncology：O药治疗原发灶不明癌症潜力可观 原发灶不明癌症（CUP）往往预后较差。近日，一项探究纳武利尤单抗对CUP患者疗效的研究在Annals of Oncology发表。结果显示，纳武利尤单抗治疗在CUP患者中展现临床获益，表明纳武利尤单抗是CUP的潜在额外治疗选择。   期刊官网截图 该多中心、II期研究的主要研究人群为既往接受过至少一线全身化疗的CUP患者。还入组了既往未经治疗的CUP患者进行探索性分析。患者接受纳武利尤单抗治疗（240 mg，每2周给药一次，最多52个周期）。主要终点是根据RECIST第1.1版确定的经治患者的客观缓解率（ORR）。 结果显示，在入组的56例CUP患者中，45例经治患者的ORR为22.2%（95% CI，11.2%–37.1%），中位无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）分别为4.0个月（95%CI，1.9–5.8个月）和15.9个月（95%CI，8.4–21.5个月）。在11例初治患者中也观察到相似的临床获益。对于PD-L1表达水平较高的肿瘤、肿瘤突变负荷（TMB）较高的肿瘤和微卫星高度不稳定性（MSI-H）肿瘤，纳武利尤单抗的临床疗效明显更好，但对于不同肿瘤组织来源（据医生估计）的肿瘤，纳武利尤单抗的疗效无明显差异。 纳武利尤单抗治疗相关的不良事件与已知安全性特征一致，未观察到给药相关死亡。 02 JAMA Oncology：使用他汀类药物不会影响以PSA为基础的前列腺癌筛查获益 PSA筛查可略微降低前列腺癌死亡率，但同时也可能引起低风险肿瘤的过度诊断和治疗。PSA水平受使用他汀类降胆固醇药物的影响，但他汀类药物的使用是否会影响以PSA为基础的筛查的效果尚不清楚。近日，JAMA Oncology发表了一项相关研究。结果显示，使用他汀类药物并不会实质性损害基于PSA筛查的获益。   期刊官网截图 该研究于1996年3月1日-1999年12月31日将男性随机分配至PSA筛查组或常规治疗组，随访持续至2015年12月31日。1996-2007年间每隔4年（共3次）进行PSA筛查与常规护理的比较。主要研究终点为筛查组与对照组的前列腺癌总体风险、高危疾病和前列腺癌死亡率，根据他汀类药物使用情况分层分析。 在78606名男性（中位年龄59岁）中，他汀类药物购买数据可用。尽管PSA筛查与他汀类药物非使用者的前列腺癌发病率增加相关（筛查vs对照，11.2 vs 8.6/1000人年），比值比（RR，1.31；95%CI，1.24-1.38），但在他汀类药物使用者中未观察到相似的发病率增加（6.9 vs 5.9/1000人年；RR，1.02；95%CI，0.95-1.10；P < .001）。他汀类药物使用者中低风险（Gleason评分6）和局部肿瘤的发生率较低，而Gleason评分8-10的肿瘤发生情况与对照组相似。无论是否使用他汀类药物，筛查都与更低的转移性肿瘤发生率相关。 03 新药：又一家国产贝伐珠单抗生物类似药获批上市 近日，国家药品监督管理局（NMPA）官网显示，贝达药业的贝伐珠单抗生物类似药获批上市。贝伐珠单抗已经成为国内竞争最激烈的生物类似药种类，包括原研在内，这已经是国内获批的第七款贝伐珠单抗。 04 新药：国内首个三代Bcr-Abl抑制剂获批上市 近日，NMPA官网显示，亚盛医药三代Bcr-Abl抑制剂奥雷巴替尼获批上市。奥雷巴替尼是中国首个、也是目前唯一一款三代Bcr-Abl抑制剂。其适应证为：用于酪氨酸激酶抑制剂耐药后伴有T315l突变的慢性髓性白血病（CML）。   参考文献： 1.Tanizaki, J. et al. Annals of Oncology. https://www.annalsofoncology.org/article/S0923-7534（21）04824-9/fulltext 2.Vettenranta A, […]

文章来源：国际细胞临床与研究   对于许多诊断为前列腺癌的男性，肿瘤的生长缓慢，建议他们延迟治疗，密切监视其癌症。对于局部和非侵袭性肿瘤，这种主动监视策略是一种选择。 饮食如何影响前列腺癌的生长是研究的活跃领域。一些研究表明，健康的饮食可能会抑制癌症的生长，但迄今为止尚无确凿的证据。现在一项研究增加了这项研究，暗示在主动监视下，以植物为基础的地中海式饮食方式可能会减慢男性前列腺癌的进展。 该研究发表在《癌症》上。   几乎没有发现具有科学意义。这意味着发现可能是偶然的，但地中海式饮食与较慢的肿瘤生长之间的关联在各个组中是一致的。如论文所述，研究结果需要验证。   01 肿瘤生长缓慢的研究 这项研究追踪了410名新诊断为前列腺癌的男性，他们在MD安德森癌症中心接受了积极监测。每六个月评估所有研究参与者的癌症进展情况。这些人加入研究后回答了有关饮食习惯的问题，研究人员将他们分为三类，具体取决于每个人对地中海饮食习惯的坚持程度。 这些人在参加研究时回答了有关饮食习惯的问题，研究人员对每个人对地中海饮食风格的坚持程度进行了评分。地中海饮食突出了植物性食物，全谷类，鱼类和健康脂肪，同时最大限度地减少了红肉和甜食。这种饮食方式受到地中海沿岸居民和文化的启发，具有AICR新美国板块的许多特征。 经过三年的中位随访，有近20％的男性（76名男性）患了癌症。使用格里森评分（从实验室测试得出的评分系统）来衡量癌症的进展。 研究发现，在所有男性中，最严格遵循地中海饮食习惯的男性患病风险较低。研究人员发现，地中海饮食评分每提高1个百分点，患病风险就降低10％以上。同样，这些发现可能是偶然的缘故。 这项研究主要包括白人男子，该研究还表明，地中海饮食的影响在非裔美国人和其他自称非白人的参与者中更为明显。 02 需要更多的研究 该论文总结说，由于这些低危疾病男性的肿瘤进展相对较少，因此这些发现可能没有意义。需要进行进一步的研究，以观察是否对更大，更多样化的患者群体和高危前列腺癌患者具有相同的效果。 AICR的研究发现，保持健康的体重可以降低罹患晚期前列腺癌的风险，那时前列腺癌已经扩散到身体的其他部位。饮食健康，富含蔬菜和地中海饮食中的许多食物，可以在体重管理中发挥重要作用。 这项研究得到了美国国防部前列腺癌研究计划，美国国家癌症研究所和得克萨斯州癌症预防与研究所的支持。 03 地中海食物有哪些 究竟哪种食物属于地中海饮食是有争议的，部分原因是不同国家之间存在这种差异。 大多数研究检查的饮食中，健康的植物性食品含量较高，而动物性食品中含量较低。但是，建议每周至少吃两次鱼和海鲜。 地中海的生活方式还包括定期进行体育锻炼，与他人共享餐点并享受生活。 您的饮食应以这些健康的未经加工的地中海食物为基础： 蔬菜：西红柿，西兰花，羽衣甘蓝，菠菜，洋葱，花椰菜，胡萝卜，抱子甘蓝，黄瓜等。 水果：苹果，香蕉，橘子，梨，草莓，葡萄，枣，无花果，甜瓜，桃子等。 坚果和种子：杏仁，核桃，澳洲坚果，榛子，腰果，葵花籽，南瓜籽等。 豆类：豆类，豌豆，扁豆，豆类，花生，鹰嘴豆等。 块茎：马铃薯，地瓜，萝卜，山药等。 全谷物：全燕麦，糙米，黑麦，大麦，玉米，荞麦，全麦，全麦面包和面食。 鱼和海鲜： 鲑鱼，沙丁鱼，鳟鱼，金枪鱼，鲭鱼，虾，牡蛎，蛤，蟹，贻贝等 家禽：鸡，鸭，火鸡等 鸡蛋：鸡，鹌鹑和鸭蛋。 乳制品：奶酪，酸奶，希腊酸奶等 草药和香料： 大蒜，罗勒，薄荷，迷迭香，鼠尾草，肉豆蔻，肉桂，胡椒等 健康脂肪：特级初榨橄榄油，橄榄，鳄梨和鳄梨油。 04 1周地中海风味菜单 下面是一个为期一周的地中海饮食菜单示例。 可以根据自己的需要和喜好随意调整份数和食物选择。 周一 早餐：希腊酸奶，草莓和燕麦。 午餐： 全麦三明治配蔬菜。 晚餐：金枪鱼色拉，穿着橄榄油。一块水果作为甜点。 周二 早餐：燕麦片和葡萄干。 午餐：前一天晚上剩下的金枪鱼沙拉。 晚餐：沙拉配番茄，橄榄和羊乳酪。 周三 早餐：煎蛋卷配蔬菜，西红柿和洋葱。一块水果。 午餐：全麦三明治，奶酪和新鲜蔬菜。 晚餐：地中海千层面。 周四 […]

文章来源：新浪医药   近日，英国药品和健康产品管理局（MHRA）批准安斯泰来前列腺癌药物Xtandi（enzalutamide，恩扎卢胺），用于治疗转移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）成年男性患者。 随着这项批准，Xtandi成为了MHRA批准的唯一一种可治疗3种晚期前列腺癌的口服疗法，包括：高危非转移性和转移性去势抵抗性前列腺癌（nmCRPC，mCRPC）以及mHSPC。Xtandi已成为晚期前列腺癌患者的标准护理疗法，自2012年首次获得批准以来，全球已有超过61万名患者接受治疗。 Xtandi最早由美国Medivation公司开发，美国以外地区授权给了安斯泰来。辉瑞于2016年8月以140亿美元收购Medivation。目前，Xtandi由辉瑞和安斯泰来在全球共同推广。 mHSPC是指前列腺癌已发生转移，但对雄激素剥夺疗法（ADT）仍有治疗反应，这类患者的治疗选择有限，许多患者预后很差。此次最新批准，将为mHSPC成年男性患者在治疗过程中提供一个急需的、额外的治疗选择，帮助改善预后。同时，也将使医疗保健专业人员可以选择在整个晚期前列腺癌疾病连续体中提供Xtandi治疗。 该批准基于3期ARCHS试验的结果。数据显示，与安慰剂+雄激素剥夺疗法（ADT）相比，Xtandi+ADT方案将mHSPC男性患者影像学进展或死亡风险显著降低了61%。该试验的安全性分析与先前CRPC试验中Xtandi的安全性分析一致，接受Xtandi+ADT和安慰剂+ADT治疗的患者中3级或更高级别不良事件发生率相似，分别为24.3%和25.6%。 在同一日，英国国家卫生与保健卓越研究所（NICE）发布一份最终指南，拒绝将辉瑞Vyndaqel（tafamidis，61mg）用于纳入英国国家医疗服务系统（NHS），用于治疗罕见的心脏疾病——转甲状腺素蛋白淀粉样变性心肌病（ATTR-CM）。 在英国，大约有800人患有ATTR-CM，这是一种罕见的、诊断不足的、危及生命的疾病，其特征是一种被称为淀粉样蛋白的错误折叠蛋白质在心脏中的异常沉积。一旦确诊，ATTR-CM患者的平均预期寿命取决于亚型，约为2-3.5年。 NICE指出，Vyndaqel的成本效益估计值高于NHS资源通常认为可接受的标准。该机构称，没有足够的证据表明Vyndaqel药物推荐可以减少诊断延误，而一旦停止治疗，Vyndaqel的长期益处将更加不确定。 但与此同时，NICE“仍然热衷于”确保ATTR-CM患者获得Vyndaqel。该机构称，如果NHS和辉瑞能够就一项新的价值主张达成协议，从而使该药物具有成本效益，它愿意对最终指南进行快速审查。 Vyndaqel（tafamidis，61mg）于2020年2月获得欧盟批准，成为首个治疗ATTR-CM的药物。该批准基于3期ATTR-ACT研究的数据。这是第一个也是唯一一个完成的全球性、双盲、随机、安慰剂对照临床试验，旨在研究ATTR-CM的药物治疗。研究表明，在野生型或遗传型ATTR-CM患者中，与安慰剂相比，Vyndaqel降低了全因死亡率和心血管相关住院率。   参考来源：FDA unexpectedly grounds a gene therapy for a rare heart disease

前列腺癌是男性特有的一类癌症，也是困扰全球男性数千年的“杀手”。在古埃及的中年男性木乃伊身上，科学家就曾找到过前列腺癌的肿瘤，还发现这种癌症已经扩散到全身，影响各处骨骼。 在癌症越发肆虐的今天，前列腺癌已成为男性最常见的癌症之一。世界卫生组织国际癌症研究机构（IARC）发布的2020年全球最新癌症负担数据显示，在全球男性中，前列腺癌发病人数居所有恶性肿瘤第2位（约141万），仅次于肺癌（约144万），死亡人数（约38万）位居恶性肿瘤相关死亡第5位；而在中国男性中，前列腺癌发病人数（约12万）和死亡人数（约5万）在男性常见癌症中分别居第6位和第7位。 前列腺癌的发生与多种因素有关，其中遗传是主要因素之一。流行病学研究显示，1位直系亲属（兄弟或父亲）患有前列腺癌，其本人患前列腺癌的风险会增加1倍以上；2个或2个以上直系亲属患前列腺癌，相对风险会增至5-11倍；有前列腺癌家族史的患者比无家族史的患者确诊年龄约早6-7年。 图片来源：123RF 那对于有前列腺癌遗传风险的人来讲，该如何降低患癌风险呢？近日，一项在美国癌症研究协会（AACR）2021年会上发表的研究，可能为我们带来了答案。该研究结果显示，坚持健康的生活方式，可能会降低遗传高风险人群患致死性前列腺癌（转移性前列腺癌或前列腺癌特异性死亡）的风险。 来自哈佛大学公共卫生学院（Harvard School of Public Health）和哈佛医学院布莱根妇女医院（Brigham and Women’s Hospital）的研究人员，对美国卫生专业人员随访研究（HPFS）的数据进行了分析，共涉及10443名男性受试者。 通过对269个与前列腺癌风险相关的单核苷酸多态性（SNP）进行分析，研究人员计算了受试者前列腺癌多基因风险评分（PRS），以评估前列腺癌遗传风险的高低。评分越高，意味着前列腺癌遗传风险越高。 同时，通过问卷研究人员还收集了受试者的生活方式信息，并进行了评分。具体来看，以下6种生活方式，每满足1种，则得1分，未满足则得分为0。 1）从未吸烟或戒烟10年以上时间；2）体重指数（BMI）低于30 kg/m2；3）每周至少180分钟高强度运动，或420分钟中等强度运动；4）每周至少食用7份生番茄或相应营养含量的番茄汁；5）每周至少1份深海鱼，包括鲭鱼、鲑鱼、沙丁鱼和箭鱼等；6）每周加工肉类食用量少于3份，包括热狗、培根、腊肠等。（注：上述1份为65g） 总得分为1-2分，则属于生活方式最不健康；3分则为生活方式中度健康；4-6分，则为生活方式最健康。 此外，研究人员还统计了研究期间，受试者前列腺癌的发病和死亡情况。 图片来源：123RF 在平均长达20年左右的随访期间，共发生2111例前列腺癌事件，其中238例为致死性前列腺癌事件。 在调整其它因素影响后，研究人员发现，遗传风险高的人群，更易患前列腺癌；而坚持健康的生活方式，则有助于降低他们患致死性前列腺癌的风险。 与前列腺癌多基因风险评分最低的1/4受试者相比，评分最高的1/4受试者，与前列腺癌风险升高439%、致死性前列腺癌风险升高243%相关。 而在前列腺癌多基因风险评分最高的1/4受试者中，相比于生活方式评分为1-2分的受试者，评分为4-6分，与受试者患致死性前列腺癌风险降低50%相关。 由于该研究是观察性研究，只是显示了遵循健康生活方式，与前列腺癌高风险人群，患致死性前列腺癌风险降低相关，并未显示因果关系。 图片来源：123RF 研究作者、哈佛大学公共卫生学院Anna Plym博士指出，之前有研究发现，运动是致死性前列腺癌的保护因素，坚持运动有助于降低致死性前列腺癌风险。但其他健康生活方式对致死性前列腺癌风险影响的机制还未明确，还需要更多的研究来探索。 对于有前列腺癌遗传风险的人群，Plym博士建议应及时进行筛查，因为他们有着较高的患癌风险，早发现、早治疗，将有可能治愈前列腺癌；同时还应遵循健康的生活方式，以尽可能“抵消”前列腺癌或其它疾病发病风险。 中国《前列腺癌筛查专家共识》也建议，前列腺癌高危人群要尽早开展血清PSA（前列腺特异抗原）检测，高危人群包括：年龄＞50岁的男性；年龄＞45岁且有前列腺癌家族史的男性；年龄＞40岁且基线PSA＞1μg/L的男性。 当然，健康的生活方式也不能少，这样才能更好地降低遗传高风险人群患前列腺癌风险。   参考资料 [1] Healthy Lifestyle May Offset Genetic Risk in Prostate Cancer. Retrieved Apr 25 ,2021,from https://www.medscape.com/viewarticle/949334#vp_1 [2] 中国抗癌协会泌尿男生殖系统肿瘤专业委员会前列腺癌学组. 前列腺癌筛查专家共识. 中华外科杂志，2017;55(5):340-342. [3] 中华人民共和国国家卫生健康委员会. 前列腺癌诊疗规范（2018年版）. […]

前列腺癌是威胁男性健康的主要癌症之一。目前，该癌种已成为发达国家男性中仅次于肺癌的第二大恶性肿瘤；年龄超过75岁的前列腺癌患者的五年生存率仅约10%。 肿瘤的生长增殖依赖于信号通路。对前列腺癌，雄激素受体信号通路的作用必不可少。针对这一机制，科学家探讨出“雄激素剥夺治疗（ADT）”疗法，简称去势治疗。但即便如此，对多数转移性前列腺癌病人而言，去势治疗仍会失效，这一疾病仍是临床难题。 分子靶向治疗为这一类去势疗法抵抗的转移性前列腺癌（mCRPC）带来了新的治疗理念和手段。目前，对mCRPC的治疗，除传统的细胞毒性化疗药及放疗外，还有阿比特龙（Abiraterone）、恩杂鲁胺（Enzalutamide）等靶向药可供选择。 多种疗法的个体化选择，能否有效控制病情？今天，小编与大家分享一则临床病例，看一下小剂量恩杂鲁胺在mCRPC中的潜在效果。 晚期前列腺癌患者，尝试多种疗法却无效 A先生，78岁。最初因发现前列腺特异性抗原（PSA）升高就诊，当时PSA是23.3 ng/mL。正常男性血液里的PSA低于4ng/mL，如果数值太高，就需考虑是否由前列腺癌引起。 完善相关检查后，医生为A先生行超声引导下前列腺穿刺，病理提示为高危前列腺癌，Gleason评分（前列腺癌病理分级最常使用的评分系统分级标准，分为5个等级，等级越高，恶性程度越高）为10分，恶性程度最高。影像学检查提示，A先生已出现骶髂骨转移病灶。 确诊后，A先生进行ADT治疗（使用抗雄激素药和LH-RH激动剂的雄激素联合阻断疗法），配合亮丙瑞林及比卡鲁胺。同时，针对其骨转移病灶进行双磷酸盐保骨治疗。A先生的疾病得到了控制，PSA逐渐降低至0.22 ng/mL。 可是，22个月后，A先生再次复查时，PSA又升高到62.11 ng/mL，提示ADT治疗耐药。在对A先生的整体状况和疾病进行充分评估后，医生推荐他使用阿比特龙联合泼尼松和LH-RH拮抗剂。 不幸的是，这一方案治疗三个月后，A先生的PSA更高了，达到444 ng/mL；同时，A先生出现乏力、纳差、水肿、全身疼痛等临床恶化表现，体力状况恶化（PS 2~3分）；影像学提示A先生骨转移病灶进一步增加。显然，阿比特龙方案并没有有效控制A先生的病情。 个性化低剂量恩杂鲁胺用药，疗效好，副作用小 随后，医生建议尝试二代口服靶向药恩杂鲁胺。起始采用了推荐剂量160 mg/d。用药一个月后，PSA显著下降至3 ng/mL（图1），而且A先生的体力状况也明显改观，生活基本不受影响（PS 0分），疼痛感几乎消失。 图1 A先生治疗过程中PSA值变化曲线 用药过程中，A先生出现了乏力感，有时候较严重（2~3级），考虑和恩杂鲁胺的副反应有关。医生将恩杂鲁胺的剂量减小至80 mg/d。可这是否能维持原有抗肿瘤效果呢？ 后续随访过程打消了医生的疑虑。A先生的PSA继续下降至0.3 ng/mL，而且由于用药剂量减少，A先生的乏力感明显改善，生活质量提高。骨扫描也显示，恩杂鲁胺治疗后，A先生的多发骨转移病灶较前明显缩小（图2）。至今，A先生仍在接受该方案治疗，疾病控制效果良好。 图2 A先生接受恩杂鲁胺治疗前（a）和治疗后（b）的骨扫描影像 对于一名老年mCRPC患者，低剂量恩杂鲁胺在保证其生活质量的前提下，很好的控制了疾病，这一治疗策略显然是成功的。 启示 这则病例提示，恩杂鲁胺对mCRPC具有应用价值。结合肿瘤个体化治疗时代的临床需求，这个案例里有几点值得我们学习。 第一，晚期肿瘤患者的治疗，应权衡利弊得失，生活质量和治疗疗效同等重要。对一名晚期老年肿瘤患者，其生活质量和治疗疗效都是临床需要考虑的因素，这也是肿瘤全程化管理的重要问题。一味追求疗效而不顾生活质量，治疗便没有了意义。采用恩杂鲁胺后，A先生疗效虽好，但副反应大，医生为其调整了剂量，最终实现了生活质量和疾病控制的“双丰收”。 第二，临床治疗的个体化用药调整，是一门艺术。临床试验中，往往根据药代动力学结果，选择疗效最好的剂量作为试验剂量，当指导临床应用时，往往将这一剂量作为推荐剂量。但临床实践更为复杂，往往需要根据个体化情况调整用药，如何在保证疗效的前提下降低副反应，这对医生提出了更高要求。 第三，老年患者因其特殊的生理变化，需要更多更细致的随访和用药调整。老年人临床表现相对不明显，但代谢变化使其对药物却可表现为更敏感。因此，在平时和随访过程中，家属和医生都要格外仔细，这才能真正做到老年肿瘤患者的“个体化”诊疗。 第四，晚期去势抵抗性前列腺癌的用药顺序值得探究。mCRPC的治疗方法有多种，最佳顺序如何？目前，已经有几项临床研究对此问题进行探讨。我们期待后续研究结果，为mCRPC带来更多、证据更强的治疗选择。 参考文献： Luigi Rossi, et al. Stunning Response with Low-Dose Enzalutamide after Abiraterone Acetate Failure in a Patient Diagnosed with Metastatic […]

前列腺癌，“传男又传女”！

早筛查，早发现，早治疗

认清前列腺癌，尽早介入积极治疗

每9名男性中，就有1人会在一生中罹患前列腺癌

发生远处转移或死亡风险降低72%，中位无转移生存期可延长两年以上

Nubeqa将患者出现癌症转移或死亡的风险降低了59%