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惊艳亮相!免疫治疗全新靶点TIGIT协同,多点围剿癌细胞,有效率最高达66%

惊艳亮相!免疫治疗全新靶点TIGIT协同,多点围剿癌细胞,有效率最高达66%

靶向PD-1的免疫检查点抑制剂极大的改善了癌症的治疗,让“晚期癌症不可治愈”成为了历史。目前,国产的PD-1药物也已经全面开花,年治疗费用最低不到2万元(参考:第5款国产PD-1面世! 首发即迎重磅消息: 年治疗费用低于2万! 或将引领免疫治疗进入“万元时代”),患者的经济负担也大大减轻。   不过,PD-1药物还存在有效率较低的问题,使用中也经常出现免疫相关的不良反应,甚至导致死亡。因此,人们也在寻找新的用于治疗癌症的免疫检查点,TIGIT就是其中最为接近临床应用的之一。   TIGIT是一种新的免疫检查点分子,在T细胞和NK细胞这两大类抗癌主力表面都有表达[1]。肿瘤中的CD155、CD112等分子可以结合TIGIT,通过多种途径抑制T细胞和NK细胞的活性[2]。在多种肿瘤中,都发现了肿瘤中TIGIT表达增多的现象,并且与较差的预后有关。   TIGIT通过多种途径抑制免疫   在临床前的试验中,TIGIT对多种肿瘤都有抑制作用,并能与PD-1药物产生协同效果,增强抗癌能力[3]。一项小鼠结肠癌试验中,单独阻断TIGIT能均匀轻微地抑制肿瘤生长,单独使用PD-1药物则让肿瘤先消退后复发,而联合应用TIGIT药物和PD-1药物则导致肿瘤完全消退[4]。   目前,BMS、罗氏、信达、百济神州等多家公司针对TIGIT的单克隆抗体,已经进行了不少的临床试验。尤其是罗氏的Tiragolumab,在非小细胞肺癌、食管癌等多个癌种中的试验都已经进行到了III期阶段,被FDA认定为“突破性疗法”。   非小细胞肺癌是PD-(L)1药物的主场之一,但依然存在有效率较低等问题。TIGIT抑制剂和PD-(L)1抑制剂间的协同作用,让TIGIT抑制剂成为进一步改善非小细胞肺癌免疫治疗效果的一个希望。   在II期临床试验CITYSCAPE中[5],135位PD-L1阳性的非小细胞肺癌患者被随机分配接受TIGIT抑制剂Tiragolumab和PD-L1抑制剂T药的联合治疗,或者单独使用T药治疗。   结果显示:Tiragolumab的加入显著改善了患者的预后,客观响应率从21%提高到了37%,中位无进展生存期从3.9个月延长到了5.6个月,而不良反应没有增加。尤其是PD-L1高表达(>50%)的患者,加入Tiragolumab后客观响应率从24%提高到了66%。 食管癌也是PD-(L)1抑制剂的主战场,Ib期试验中[6],21位转移性食管癌患者接受了Tiragolumab联合T药的治疗。18名可评估疗效的患者中,有5人部分缓解,客观缓解率27.8%,疾病控制率50%。有1名患者的疗效已持续2年。 安全性上,治疗没有出现4级以上的不良事件。主要的不良事件包括肿瘤进展(28.6%)、贫血(23.8%)、食欲减退(19%)、咳嗽(19%)、谷草转氨酶升高(19%)和淀粉酶升高(19%)。 此外,Tiragolumab联合用于小细胞肺癌和食管鳞癌的III期临床试验也已开始,还有不少I期和II期试验正在进行。希望这一药物能尽快惠及大众。 参考文献: [1]. Johnston R J,Comps-Agrar L, Hackney J, et al. The immunoreceptor TIGIT regulates antitumorand antiviral CD8+ T cell effector function[J]. Cancer cell, 2014, 26(6):923-937. [2]. Harjunpää H,Guillerey C. TIGIT as an […]

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免疫治疗里程碑!第三款全新免疫药物正式亮相ASCO大会,疗效大幅革新患者生存期翻倍!

免疫治疗里程碑!第三款全新免疫药物正式亮相ASCO大会,疗效大幅革新患者生存期翻倍!

2011.3 美国批准CTLA-4抗体伊匹木单抗(ipilimumab)上市。 2014.7 日本批准PD-1抗体O药(nivolumab)上市;随后美国连续批准PD-1抗体O药、K药上市。 2018.8 中国批准首款PD-1抗体O药上市,正式揭开了中国内地肿瘤学界的免疫治疗时代。 2018.10 诺贝尔生理或医学奖授予PD-1和CTLA-4的发现者。 ……   肿瘤免疫检查点抑制剂,正式大规模推广,一晃之间已经过去了10年。在过去的十年间,免疫检查点抑制剂主要是围绕CTLA-4和PD-1/PD-L1这两个最主要的靶点,其中最成功的是PD-1/PD-L1。 除了上述两个靶点,这几年肿瘤免疫治疗作为业内最热门的话题,全球创新企业都卯足了劲,寻找下一个可以提高疗效、延长生存期、降低毒性的全新靶点:TIM-3、LAG-3、TIGIT、IL-2、IL-15、TLR9、STING、CD47、CD39、CD40……几十个全新靶点,上百个新药,千帆竞发、跃跃欲试。 终于,今年的美国临床肿瘤学大会上,正式官宣了第3个成功的免疫检查点新靶点,没错,它就是熟面孔:LAG-3——PD-1抗体O药的生产企业,百时美施贵宝公司研发的LAG-3抗体Relatlimab,率先冲刺成功,完成了第一个阳性的国际3期临床试验,证明了相比于O药单药,O药联合Relatlimab,治疗晚期恶性黑色素瘤患者,可以明显延长患者的中位无疾病进展生存期,同时联合治疗的不良反应可控(远低于O药联合CTLA-4抗体)。 关于Relatlimab,咚咚之前已经做过报道:诺奖遗珠再发力:免疫药物LAG-3抗癌,救星还是鸡肋? 这一次正式公布的国际3期临床试验,一共招募了714名晚期恶性黑色素瘤患者,1:1分组,实验组接受O药联合Relatlimab,对照组接受O药单药治疗,中位随访13.2个月,结果显示: LAG-3单抗Relatimab的加入,可以明显延长中位无疾病进展期,从4.6个月延长到了10.1个月,1年的无疾病进展率从36.0%提高到了47.7%,而3-4级不良反应发生率只有轻微的增加,从9.7%增高到了18.9%(O药+Y药,3-4级不良反应发生率发生率在40%-50%)。 基于这样的结果,业界相信,Relatimab预期会在未来的6-12个月内上市。 除了Relatimab,这一次的大会还公布了5个其他LAG-3单抗/抑制剂的临床试验结果:   比如eftilagimodalpha,这是一个水溶性LAG-3蛋白,该药物联合PD-L1抗体avelumab治疗了12名晚期实体瘤患者,5名患者肿瘤明显缩小(肠癌、胸膜间皮瘤、胃癌、肛门癌、宫颈癌各1个)。 此外,该药物联合K药治疗38名一线治疗失败的晚期头颈部鳞癌患者,35名患者疗效可评价,4名患者肿瘤完全消失、7名患者肿瘤大部分缩小,3人肿瘤稳定。抗癌的客观有效率31%,疾病控制率为40%,中位总生存期12.6个月。   比如LBL-007,只是一个LAG-3单抗,该药物治疗了17名晚期实体瘤患者,8名患者疾病稳定,没有病人肿瘤明显缩小(单药治疗,疗效还是打折扣)。   比如IBI110,这是信达生物公司国产的LAG-3单抗,单药治疗组有1名宫颈癌患者出现肿瘤明显缩小,5名患者肿瘤稳定;而IBI110联合PD-1抗体信迪利单抗,12名患者,2人出现肿瘤明显缩小,6人肿瘤稳定。   比如MK4280,这是PD-1抗体K药生产厂家默沙东公司研发的LAG-3单抗,该药物联合K药,挑战最难治的其他治疗均失败的、微卫星稳定型晚期肠癌患者,80名患者中有4人肿瘤明显缩小、1人肿瘤完全消失;尤其是PD-L1阳性的36名患者中,有效率为11.1%,中位总生存期达到了12.7个月。   比如fianlimab,这是再生元公司原发的LAG-3单抗,联合该公司自己生产的PD-1抗体cemiplimab,治疗了33名未经PD-1抗体治疗的晚期恶性黑色素瘤患者和15位其他PD-1/PD-L1抗体治疗失败的患者,结果显示:未经PD-1治疗的患者,有效率为63.6%;而既往已经接受过PD-1类免疫治疗的患者,有效率为13.3%。 八仙过海,各显神通,病友是最终的获益者。 参考文献: [1]. 2021ASCO#9503# [2]. LAG-3Blockade with Relatlimab (BMS-986016) Restores Anti-Leukemic Responses inChronic Lymphocytic Leukemia.Cancers(Basel).2021 Apr 27;13(9):2112. [3]. Nextgeneration of immune checkpoint therapy in cancer: new […]

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《细胞》:代谢免疫检查点诞生!或是新免疫治疗靶点丨科学大发现

《细胞》:代谢免疫检查点诞生!或是新免疫治疗靶点丨科学大发现

科学家发现了可增强肿瘤侵袭性,抑制免疫的色氨酸代谢酶

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