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免疫治疗超进展

免疫治疗3天后出现呼衰……遇到超进展得小心!

免疫治疗3天后出现呼衰……遇到超进展得小心!

怎么判断超进展?看完这篇就知道了! 一名66岁的男性[1],无吸烟史,被诊断为右下叶肺多形性癌,并转移到脑、肺、胸膜和纵膈淋巴结。免疫组化(IHC)显示,PD-L1的表达在90%的肿瘤细胞上呈阳性。随后接受阿替利珠单抗治疗。 然而,阿替利珠单抗治疗三天后,患者出现心动过速、低血压、呼吸衰竭的表现。患者入院时的影像学检查结果(图1)和免疫治疗3天后的影像学检查结果如下(图2): 图1:阿替利珠单抗治疗前,无胸腔积液和心脏扩大 图2:阿替利珠单抗治疗3天后,旧病灶范围扩大,双侧磨玻璃样变,左侧胸腔积液 从图1可看出,入院时,患者尚无胸腔积液和心脏扩大,且心脏超声心动图(UCG)显示除少量心包积液外无其他异常。 免疫治疗3天后(图2),X光显示心脏轻度肿大,超声心动图显示心包积液明显增多。胸部CT显示旧的病变尺寸增加,双侧磨玻璃样变且出现左侧胸腔积液。 阿替利珠单抗治疗的第13天,患者因呼吸衰竭而死亡。 尸检显示,双侧肺部有广泛转移灶,癌性心包炎导致心脏填塞,在肝脏和膈肌均发现新发转移灶。 究竟是患者本身病情恶化,还是免疫治疗后出现超进展(HPD)呢? 如何定义免疫治疗超进展?   免疫治疗是抗肿瘤治疗冉冉升起的新星。患者接受免疫检查点抑制剂(ICIs)疗后出现疾病快速进展的现象就是HPD。HPD最早在2016年被报道,一例非小细胞肺癌(NSCLC)接受纳武利尤单抗治疗后发生“疾病爆发”[2]。 近几年,PD-1/PD-L1抑制剂为代表的ICIs在肿瘤治疗中应用越来越广[3]。而免疫治疗后可能发生的HPD也渐渐引起临床医生的重视。 目前对于HPD尚无统一标准,其评价标准主要基于以下3个参数: 肿瘤生长速率(TGR); 肿瘤生长动力学(TGK); 治疗失败时间(TTF)[4]。 目前比较公认的是Kato[5]等提出的定义: 免疫治疗中,肿瘤进展时间<2个月; 肿瘤负荷相比于基线期增长超过50%; 免疫治疗后肿瘤生长速度超过之前速度2倍以上。 与免疫治疗超进展相关的5大因素   目前已证实,免疫治疗超进展的发生与患者性别、肿瘤类型及治疗类型无关[6],目前发现主要与以下因素有关[7]: 1.年龄: Champiat[5]等研究发现,超进展状况与年龄之间存在明显的差异,出现HPD的恶性肿瘤患者明显比没有HPD的患者年龄更大(66岁对55岁,P=0.007),19%(7/36)65岁以上的人出现HPD,而只有5%(5/95)64岁及以下的患者出现HPD。 2.远处转移灶数目: Ferrara[8]等研究发现,HPD与免疫治疗前的肿瘤转移灶数目的具有相关性,远处转移灶数目>2个(35/184)比≤2个(21/222)的患者HPD发生率更高(P=0.006)。 3.放射区域局部复发: Saâda-Bouzid[9]等研究发现,接受放疗后的局部复发的头颈部鳞状细胞癌患者在PD-1/PD-L1治疗期间,有半数患者(9/18)肿瘤生长动力比(TGKR)达到HPD标准,出现HPD,而在没有局部复发的患者中则较少(1/16)出现HPD。 4.EGFR突变: 免疫治疗在肺部肿瘤上的应用已较为成熟,但仍存在诸多瓶颈。免疫检查点抑制剂在表皮生长因子(epithelia growth factor receptor,EGFR)突变的非小细胞肺癌(NSCLC)患者中治疗效果不尽人意[10]。EGFR的激活与PD-1和PD-L1的上调有关,而PD-1和PD-L1的上调可促进免疫逃逸[11]。 5.Treg细胞的扩增: Sharma[12]等研究表明,表达PD-1的Treg细胞大量扩增是免疫治疗发生超进展的潜在机制之一,与肿瘤细胞一样,Treg细胞表面同样表达免疫检查点以及刺激性受体,当PD-1/PD-L1被阻断后,可引起Treg细胞的反馈性增殖,进而抑制机体的免疫功能。 假性进展还是HPD?关键看这几点! 在使用免疫检查点抑制剂进行治疗后,各种癌症可能出现的潜在结局有多种,除开超进展,还有假性进展、持久反应、分离反应等。与超进展非常容易混淆的则是假性进展。 研究显示,各种类型的肿瘤都有假性进展的报道,但其发生率从未超过使用免疫肿瘤药物治疗的患者的10%[13]。 随着时间推移,使用免疫检查点抑制剂治疗各种癌症的潜在结局(Adashek JJ,et al.2020) ▌ 假性进展[14,15]: 在接受免疫治疗后,部分患者出现免疫相关反应。如肿瘤病灶初始大小增大或新病灶出现,随后肿瘤负荷减轻等现象,这些变化可经活检证实为坏死或炎性细胞浸润或者X线扫描确认,这种非传统的临床反应被认为是假性进展。假性进展被定义为同一治疗方法的初始进展后的客观反应[16],而超进展则被报道为免疫治疗开始后肿瘤生长的意外加速[17]。 ▌ 假性进展的机制: T细胞被肿瘤细胞或抗原呈递细胞呈递的PD-L1和CTLA-4灭活; T细胞在使用抗PD-1/PD-L1/CTLA-4等免疫检查点抑制剂后被重新激活; 活化的T细胞渗入肿瘤病灶并杀死肿瘤细胞; 肿瘤细胞死亡释放的抗原吸引更多浸润的炎症细胞; 肿瘤组织萎缩可引起局部病变的血管撕裂和出血; 炎症反应和出血引起病变水肿; 死亡肿瘤细胞的坏死副产物不能立即被吸收并积聚在局部区域病变中。 ▌ 病理活检结果: […]

半夏
不可忽视的癌症超进展!10%的超高发生率,做到这些可有效降低发生风险

不可忽视的癌症超进展!10%的超高发生率,做到这些可有效降低发生风险

最近几年,癌症治疗乘上了“免疫治疗”快车道。 以PD-1/PD-L1抑制剂为代表的的癌症免疫治疗药物取得了非常了不起的成绩,这一点相信大家有目共睹。黑色素瘤、肺癌、肝癌、肠癌……一个又一个难治癌症的山头被攻克,晚期癌症的“临床治愈”成为了可能。 于是,患者追捧,医生青睐,PD-1/PD-L1抑制剂成为了癌症药物中的佼佼者,成为对抗癌症最强有力的杀手锏。临床治疗中,PD-1/PD-L1抑制剂从后线到一线,从单药到联合,已经越来越多在患者中得到运用。 可是,在PD-1/PD-L1抑制剂可以取得长期持久疗效的背后,我们似乎无意识的忽略了一些PD-1抑制剂的缺憾及可能带来的风险。 ● PD-1/PD-L1抑制剂单药使用,疗效较为有限,总体约20%左右; ● PD-1/PD-L1抑制剂虽然副作用相对较小,但可能面临各类免疫药物独有副作用,严重时候甚至可以致命; ● PD-1/PD-L1抑制剂还可能造成患者癌症病情超进展的风险。 前两个问题咚咚在过去的科普文章中均有提及,今天我们要重点科普的内容是PD-1/PD-L1抑制剂造成癌症病情“超进展”的问题。 1 癌症超进展,无力回天的抗癌治疗 和野蛮生长的癌细胞 研究癌症治疗带来的超进展问题,首先就要给“超进展”下一个定义。 一般来说,临床上我们把开始治疗后,6周内肿瘤增大50%以上(SLD),或者12周内患者死亡的情况叫做癌症超进展。 无论是癌症的迅速进展还是患者的死亡,都是我们在抗癌治疗中不可承受之痛。因此,癌症超进展的发生有什么样的特点,值得我们认真研究。 近期,国际顶级期刊《BMJ》刊载了一篇关于癌症免疫治疗超进展的研究文章,这是近些年首次在免疫治疗的随机临床试验中针对“超进展”这一问题进行的临床研究。 该文章中,研究人员选择的研究对象是接受PD-L1抑制剂治疗的患者群体。PD-L1抑制剂T药(Tecentriq)针对非小细胞肺癌二线或三线进行的三期临床试验叫做“OAK”,共纳入了823位一线(及以上)治疗失败的非小细胞肺癌患者。 其中421位患者接受PD-L1抑制剂Tecentriq的治疗,另外402位患者接受化疗药物多西他赛的治疗。 Ⅰ 发生率高达10%的超进展   研究显示,无论是免疫治疗组的患者或是化疗组的患者,超进展的发生率都高的令人咋舌: ○ PD-L1治疗组的421位患者中,有42位发生超进展,超进展比例为10%; ○ 多西他赛化疗组的402位患者中,37位发生超进展,超进展比例9%。 两个组别的超进展发生率没有明显差别,但都达到了10%左右的发生率。这样高的超进展比例实在让人难以想象。要知道,对正常患者而言PD-1/PD-L1抑制剂的有效率差不多仅为20%。 2:1的超高比例,不禁让人感慨癌症的治疗就是一场命运的豪赌。只是无论如何,抗癌治疗超进展如此之高的副作用比例,我们必须重视它。 Ⅱ 癌症超进展的病情特征   那么,我们有没有办法避免癌症的超进展呢?研究者在第二个分析中,给出了答案: 在这个临床中,研究人员将发生超进展的患者与未发生超进展的患者进行了比较,发现发生癌症的超进展事件与以下因素密切相关: ○ ECOG评分为1(体力状态稍差); ○ 开始治疗时有多于三处转移灶; ○ 一线治疗在6个月内失败。 当患者出现以上三个特征时,出现超进展的风险陡然上升。而超进展与以下因素无关:年龄、性别、MDM2扩增、KEAP1或者STK11或者EGFR突变情况、PD-L1表达和TMB大小。 这也就意味着,当我们身体状态良好,体内转移病灶较少及一线治疗有效时间较长时,更能避免癌症发生超进展事件。而存在相反特征的,则更需要警惕抗癌治疗中的超进展。 Ⅲ 发生超进展后,免疫治疗和化疗对患者来说有区别吗?   这个临床研究非常明白的告诉了我们答案:对于出现癌症超进展的患者,不管是PD-L1抑制剂(T药)治疗还是化疗治疗,患者的生存期都将大幅下降,且两者的生存期差距并不大。 也就是说无论是采取PD-L1抑制剂免疫治疗还是化疗的患者,最终面临的难题基本一致。所以我们要尽可能避免癌症超进展的发生。 2 有限的结论及建议 从研究文章的结果来看,我们并不用太纠结于到底哪一种治疗能减少超进展的发生。无论是化疗还是免疫治疗,都有类似的超进展发生率。而一旦发生了癌症超进展以后,患者的生存期也基本一致。 我们唯一可以做到的,就是尽可能做到前置抗癌方案,针对癌症早发现,早治疗,这样才可能确保我们能在身体状态好、体内无转移或转移灶较少的情况下接受治疗,从而减少癌症超进展的发生。  

小D
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