共价蛋白药物

人类与癌症的抗争，已经持续了近百年。 直到21世纪，一支奇兵杀入，将癌症治疗带入“免疫治疗”新时代： 2002年 科学家通过小鼠实验，第一次发现“阻断PD-1可有效抑制肿瘤生长”； 2012年 PD-1抗体用于癌症患者的临床数据公布，黑色素瘤、肺癌、肾癌都有效； 2016年 美国FDA批准PD-1抗体用于晚期恶性黑素瘤患者； 2018年 首个PD-1抗体O药登陆中国，惠及国内患者； 2020年 国内已经批准8种PD-1/PD-L1抗体药物，适应症包括肺癌、胃癌、食管癌、黑色素瘤、霍奇金淋巴瘤等，众多癌症患者获益。 然而，科学无止境，没有最好，只有更好。   “不满足于现状”的科学家们还在努力探索，设计新的PD-1药物，也在寻找类似PD-1的抗癌新靶点，给全世界的癌症患者带来新希望。   今天，我们的主题就是科学家们针对“新型PD-1”进行的探索。   1 狡兔三窟：M7824同时阻断 PD-1和TGF，疗效更好？   今天我们介绍的第一款新型PD-1，也是我们的老朋友了，过去的文章中我们曾经介绍过它的名字：M7824。   虽然只是一个药物代号，但M7824实实在在的开辟了全新的免疫治疗路线：多线路抑制免疫检查点，也就是把癌细胞逃避免疫追杀的线路完全堵死。   简单说来，PD-1实际上就是癌细胞的一条“逃生通道”，而PD-1抗体的作用，就是堵死这个通道，进而杀死癌细胞。   然而和我们斗了上千年的癌细胞并不简单，截止目前，我们已经发现了癌细胞的数条“逃生通道”：例如LAG-3、TIM-3、TGF-β等。所以，单独阻断PD-1这一条逃生通道，效果肯定不理想（癌细胞又不傻，PD-1这条路不通，可以走其它路，狡兔还有三窟呢，何况癌细胞是个“大魔王”）。   基于此，科学家们设计了一种新型的PD-1抗体药物M7824：同时阻断PD-L1和TGF-b这两条“逃生通道”，具体如下图：   图1. M7824的结构简图 这个药物，不少咚友都比较熟悉，坊间一直称之为“二代PD-1”。目前，M7824已经公布了多项早期临床试验数据，效果都还不错，初步“优于”PD-1单药的临床数据。 2020年2月，M7824公布了针对晚期非小细胞肺癌患者的一期临床数据： 针对PD-L1高表达患者：1200mg的高剂组，客观缓解率85.7%，比单用PD-1抗体的40-50%要高很多。 针对80名入组的全部患者来说：总体有效率只有21.3%，跟PD-1单药的数据差不多。 所以，这个“二代PD-1”能否真能战胜PD-1，还需要更多数据支撑。或许，将来通过筛选PD-L1和TGF-β高表达人群，可以展现其天然设计优势。 关于M7824的详细数据，参考咚咚之前的文章： ○ 三月最耀眼的5大抗癌新药：有效率近90% ○ M7824: 多通道捣毁癌细胞“逃生路线”, 划时代的免疫药物已经来临! 2 PD-1共价蛋白药物 通透性更好，成本更低 目前，市场上的PD-1/PD-L1药物都是抗体类药物。有科学家突发奇想，人为的设计了一个“非抗体类”的药物。 具体来说，是在PD-1蛋白中定点引入了一个非天然的氨基酸残基FSY，这个残基能够在PD-1与PD-L1发生特异性结合的时候与PD-L1发生不可逆的共价交联，从而阻断PD-L1与T细胞表面的PD-1相互作用。 通俗的说，PD-1抑制剂的作用是在PD-1这把钥匙与PD-L1这把锁相互结合的时候把PD-1这把钥匙直接砸了；而这种“非抗体”钥匙，是找到另一把钥匙提前和PD-L1结合，占据位置。 为了验证疗效，这位科学家在人源化小鼠中进行实验，发现这种新型共价蛋白药物的抗肿瘤效果与传统PD-L1单抗相当，甚至更高（图2）。 图2. 共价蛋白药物PD-1(FSY)在人源化小鼠肿瘤模型中的治疗效果与PD-L1单抗相当或更高 […]