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化疗后最容易出现的异常之一是血常规数值改变，因此需要监测血常规，不同的化疗方案查血常规的频率并不一致，消化道肿瘤患者的双药化疗方案通常一周复查一次即可，而有些三药联合的高风险化疗方案可能需要每隔3-4天复查。 01 简单讲解如何看血常规 血常规通常只看4个数值（见下表）就够了，分别是白细胞、中性粒细胞、血红蛋白和血小板。下表还罗列了当这4个指标异常时通过CTCAE评价严重程度，通常分为1-4级，分级越高，风险越高。白细胞、中性粒细胞、血小板、贫血的CTCAE分级如下图所示： 中文名 白细胞（×109/L） 中性粒细胞 绝对值（×109/L） 血红蛋白（g/L） 血小板（×109/L） 英文缩写 WBC Neut# HGB PLT 正常值（不同医院可能有区别） 3.5-9.5 1.8-6.3 130-175 125-350 化疗后出现下降的严重程度分级 I级（轻度） 3.0-正常值下限 1.5-正常值下限 100-正常值下限 75-125 II级（中度） 2.0-3.0 1.0-1.5 80-100 50-75 III级（重度） 1.0-2.0 0.5-1.0 ＜80，需要输血 25-50 IV级（极重度） ＜1.0 ＜0.5 危及生命 ＜25 下图是引用来源于原版本的图片： （需要注意的是，I级的下降是安全的，甚至可以继续化疗，比如白细胞3.2或者血小板80，都可以不处理直接进行下一周期化疗。警告，比如白细胞3.2，打完升白针后升至＞10然后开始化疗，实际反而会导致后续白细胞更严重下降，原理在最后叙述）。 当患者复查血常规，出现白细胞下降、贫血或血小板减少时，有专门的NCCN指南来指导如何治疗，现在已经是2020版本，如下图所示，里面有非常多的定义和知识，比较复杂，本章主要讲解化疗后白细胞减少的一些内容。 02 化疗后白细胞下降的风险及判断 白细胞下降是最常见的化疗毒副反应之一，中性粒细胞属于白细胞中的最重要的一类，一般占比50-70%，是防止人体被感染的重要成分。中性粒细胞在细菌感染后其比例及绝对数值会出现升高，临床经常可用来和病毒或者其它病原体感染区别。 需要注意的是，中性粒细胞数量的重要性大于白细胞，直接决定了患者的感染风险。举例：如果一个患者白细胞3.5×109/L，接近正常，中性粒细胞只有15%，也就是显著下降的时候，患者的感染风险仍然明显增加。（通常来说，只要白细胞＞3000/mm3，中性粒细胞＞1500/mm3，感染的风险很低） 我们为什么担心白细胞和中性粒细胞下降，实际就是害怕出现感染，可以是细菌、病毒或者真菌。严重的感染可以导致死亡，中性粒细胞下降越明显，感染风险越升高。最严重的时候中性粒细胞出现极度下降，其计数低于0.5×109/L时，临床称为粒缺状态。 如果粒缺后出现发热，属于化疗急症，有精确定义，指的是中性粒细胞绝对值计数小于0.5×109/L，单次体温＞38.3度，或者2次体温大于38度（间隔2小时以上），如下图所示。 粒缺合并发热是每个肿瘤内科医生都如临大敌的疾病，因为有10%左右的死亡率，难以让人接受。当然，目前预防性长效升白针的应用，可以减少粒缺合并发热的出现（指的是化疗输液结束后24-48小时内注射预防性长效G-CSF，药物可以缓慢释放动员骨髓中粒细胞释放）。 首先介绍CTCAE，本文中使用的是 5.0版本（见下图），用来评估化疗各种指标的异常以及症状的严重程度，指导临床医生进一步处理。一般分成4级，1级只是轻微异常降，不需处理，观察即可，2级严重一些，有时需要对症处理，有时观察，3-4级就是严重的不良反应，需要及时处理。总计一共有150多页，比较复杂，因此推荐可以下载一个app，名称叫药研社，打开后就可以方便的查询化疗相关毒副作用的严重程度。 重要提示： 1、即使是同一分级，风险也和患者状态相关。当患者年龄越大，合并症越多，体力状态越差时，会进一步加剧风险。 […]

肿瘤治疗所致血小板减少如何防治？大咖重磅解读 血小板减少症是一类以血小板减少为特征的疾病，发病机制复杂、临床危害大、诊疗困境多；作为肿瘤治疗的常见血液学不良反应之一，血小板减少症可增加出血风险、延长住院时间、增加医疗费用，严重时可导致死亡[1]。随着血小板减少症治疗领域的不断发展、医学各界人士对血小板减少症影响和危害认识的不断深入，血小板减少症的治疗也日益受到临床的重视。 2022中国临床肿瘤学会（CSCO）年会上，“医学界”特邀哈尔滨血液病肿瘤研究所所长马军教授做客“名医功夫茶”， 就肿瘤治疗中“血小板减少症治疗现状及前景”进行交流和探讨。 血小板减少症发病机制复杂，临床症状各异 血小板减少症根据病因可分为：原发免疫性血小板减少症与继发性血小板减少症。临床上，对于血小板减少症的治疗，首先需要进行病因诊断，针对不同的病因采取不同的治疗方式。 原发免疫性血小板减少症 原发免疫性血小板减少症（ITP）是由于患者免疫因素的原因导致的外周血血小板计数降低[2]。马军教授表示：“ITP是免疫性的血小板减少，其发病年龄较广，涵盖儿童以及老年人各年龄层。发病率大约4/10万，我国每年有接近20万的ITP患者确诊。”目前针对ITP的治疗，一线首选如糖皮质激素、丙种球蛋白治疗，二线首选促血小板生成因子如重组人血小板生成素（rhTPO）、血小板生成素受体激动剂（TPO-RA），其他包括利妥昔单抗等药物。 继发性血小板减少症 “继发性血小板减少症的病因繁多，常见的可引起血小板减少症的病因包括：肿瘤治疗、脾功能亢进、肝硬化、重症感染（如脓毒血症）以及出血性疾病等，”马军教授说道，“无论原发或继发性血小板减少症，治疗目的都是升高血小板，让患者安全度过低值期，实现止血功能正常。” 以肿瘤治疗引起的血小板减少症为例，被医务工作者熟知的肿瘤化疗所致的血小板减少症（CIT）主要是由于抗肿瘤化疗药物的骨髓抑制作用，导致巨核系细胞增殖、分化、成熟障碍，进而导致释放到外周血中血小板计数低于正常值，是临床常见的血液系统毒性反应[3]。 马军教授强调：“血小板减少症的病因繁多，发病机制复杂，临床医生尤其是血液科医生，要熟练掌握各类血小板减少症的致病原因、治疗原则以及鉴别诊断，只有这样，在面对原发性及继发性血小板减少症时才能达到‘有医可循、有病可治’，让患者获益。” CTIT指南全球首发，TPO-RA为肿瘤患者带来更多获益 随着靶向药物和免疫检查点抑制剂等抗肿瘤药物进入临床实践，已有研究报道这些非化疗药物亦会引发血小板减少的血液学毒性，其导致血小板减少症的机制与CIT不同，因此需要系统全面的指南或共识对其临床管理进行指导。2022年CSCO大会发布了全球首版《肿瘤治疗所致血小板减少诊疗指南（2022版）》（以下简称“CTIT指南”），该指南提出的肿瘤治疗所致血小板减少症 （CTIT），是指肿瘤患者在疾病治疗过程中因抗肿瘤治疗导致的血小板减少症，包括既往临床常见的CIT，也包括放疗、靶向治疗和免疫治疗所致的血小板减少症[4]。 马军教授提及：“对CIT的管理，国内外已经积累了一定的经验，并且形成了初步共识和指南。但随着靶向治疗、抗体药物以及细胞治疗药物的上市与应用，CIT这一概念已无法概括所有的肿瘤治疗所致的血小板减少症，因此，我们联合了国内38个肿瘤治疗领域及血液领域专家在全球首次撰写了CTIT指南，这是第一版，随着临床循证医学证据进展，未来我们会进一步更新指南。” 疫情常态化，CTIT治疗面临全新挑战 指南中指出，当CTIT发生时，首选的治疗依然是输注血小板或使用rhTPO、rhIL-11（重组人白细胞介素-11） 等传统的用药方案，但有相关报道指出，血小板输注的有效率随输注次数增加而降低，且有感染性疾病发生风险（HIV，乙肝和丙肝等），rhIL-11 在用药时会发生严重的不良反应[4]。马军教授表示，目前国内已获得批准用于CTIT的药物均需通过注射给药，在疫情常态化管理的形势下多有不便，也给临床管理提出了新的挑战。 TPO-RA，将为CTIT患者带来新的选择 目前，在国内获批上市的新型升血小板药物 TPO-RA药物主要包括：艾曲泊帕、阿伐曲泊帕、海曲泊帕、罗普司亭。与同属推荐药物的rhTPO相比，TPO-RA不与内源性TPO竞争，不会诱导TPO抗体，可以实现稳定提升血小板计数。同时，TPO-RA药物主要以小分子为主，解决了rhTPO免疫原性的问题，兼具有效性和安全性。起效快、超高反应率、疗效持久/应用便捷、安全性良好的四大优势，已使得TPO-RA类药物成为血小板减少症临床治疗的良好选择之一。 谈到TPO-RA类药物在CTIT中的应用，马军教授说道：“目前我国获批上市的4款TPO-RA药物， TPO-RA因为其便宜、易获、口服已经成为CTIT治疗领域的主力，TPO-RA开创了CTIT治疗新纪元，给患者治疗带来希望。其中，海曲泊帕作为国产的创新TPO-RA药物，在进口药物的基础上进行了结构改造，肝毒性低，价格亲民，也是国内目前唯一获得ITP和重型再生障碍性贫血（SAA）双适应症的TPO-RA。目前海曲泊帕在CIT的真实世界研究中已经看到了有效性，III期与IV期临床注册研究也正在进行中，一旦获得CIT适应症，海曲泊帕可为中国每年累计上千万的肿瘤患者带来更便利的治疗选择，让患者度过治疗的危险期，达到更高的临床治愈，这是我们临床的目标。” CTIT二级预防，TPO-RA亦可助力 肿瘤治疗所致血小板减少症是肿瘤治疗中常见的不良反应之一，CTIT的发生往往会导致肿瘤治疗的延迟和中断，导致患者OS、PFS等治疗获益降低；增加患者的出血风险，严重者甚至危及生命，CTIT的防治是实现“健康中国2030”提升癌症5年生存率总目标重要一环。 CTIT指南强调了血小板减少的临床前期预防的重要性。研究表明，二级预防用药可降低对既往肿瘤治疗中出现过血小板减少的患者再次发生 CTIT 的几率，保证化疗按时足量进行，避免化疗减量或延迟[4]。CTIT指南指出：“上一个化疗周期血小板最低值＜50×109/L或≥50×109/L但＜75×109/L且存在出血风险因素时，可考虑使用rhTPO、rhlL-11或TPO-RA对CTIT进行二级预防。马军教授强调：“CTIT的预防不能随便预防，必须基于循证医学证据按照指南的要求，要减少过度治疗，尤其在中国医保覆盖率和报销比例依然不足的情况下，只有这样患者才能真正获益。” 小结 长期以来，CTIT患者依赖输血、传统注射药物进行治疗，患者心理压力和经济压力巨大。海曲泊帕等新型TPO-RA药物的出现为这些矛盾提出了新的解决方案，海曲泊帕已经获批ITP和SAA适应症，在CTIT领域的注册研究尚在进展中，未来海曲泊帕CIT适应症的获批为肿瘤治疗提供了全新的管理模式，将CTIT的院外管理和院内治疗有序结合，有助于CTIT预防与治疗的有机同步开展，实现肿瘤综合治疗的安全性闭环管理，相信未来以海曲泊帕为代表的TPO-RA能为中国CTIT防治及血小板减少症领域带来全新的突破和前景。 专家 马军 教授 哈尔滨血液病肿瘤研究所 参考文献： [1]MONES J V， SOFF G. Management of Thrombocytopenia in Cancer Patients [J]. Cancer Treat Res， 2019， 179: 139-50. […]