剂量药物组合

免疫检查点抑制剂（ICI）在部分晚期或转移性癌症（例如黑色素瘤、霍奇金淋巴瘤、梅克尔细胞癌、肾细胞癌、膀胱癌和非小细胞肺癌等）患者中展示出了显著的治疗效果。临床前研究以及部分临床研究显示，新辅助化疗联合免疫治疗能够提高患者的总生存期（OS）和无进展生存期（PFS），改善患者预后。 然而，目前有些临床前以及临床研究，发现化疗联合免疫治疗时，改变两者间的给药顺序、剂量以及药物组合后能够进一步提高新辅助治疗的疗效。 给药顺序或将影响免疫治疗疗效 此前的临床前肿瘤模型和患者中的研究表明，化疗和免疫治疗的顺序可能会影响临床结果[1][2][3]。目前开展的临床实验中，研究者们着眼于二者联合时不同的给药顺序，希望寻找到其更好的治疗方案。 01 免疫治疗与化疗同时进行 以铂类药物为主的联合化疗方案是历史上治疗非小细胞肺癌的一线标准方案。 IMpower130等[4]对于Ⅳ期非鳞状非小细胞肺癌的一线治疗方案的研究结果表明，与单纯化疗相比，同时将免疫抑制剂与化疗药物结合的治疗方案OS和PFS面都有显著改善且无新的安全问题发生。 在NADIM研究中[5]，受试的非小细胞肺癌患者在术前完成3个周期的化疗（紫杉醇加卡铂）联合免疫治疗（纳武利尤单抗）的新辅助治疗方案，并在术后运用纳武利尤单抗进行辅助治疗。中位随访时间24个月时的数据显示：主要病理缓解（MPR）率高达83％， 且有63％患者达到病理完全缓解（pCR），PFS率为77.1%，OS率为90%。 尽管不良事件发生率较高，但总体仍可耐受。NADIM的治疗相关不良事件发生率为93%，3级或更严重的治疗相关不良事件发生率为30%，没有与手术延迟或死亡相关的不良事件。最常见的3级或更差的治疗相关不良事件是脂肪酶升高（7%）和发热性中性粒细胞减少症（7%）。IMpower130中与治疗相关的严重不良事件发生率为24%，并且有8例患者（2%）发生治疗相关（任何治疗）死亡。 这是否与免疫治疗和化疗之间的顺序有直接关系目前并不清楚，后续仍需试验探索不良事件发生率与给药顺序之间的关系。 02 免疫治疗序贯免疫联合化疗 KEYNOTE-407试验针对免疫抑制剂联合化疗药物对IV期鳞状非小细胞肺癌患者的一线疗法的安全性和有效性进行研究，研究人员[6]设计了先行四个周期的帕博利珠单抗联合卡铂加紫杉醇/白蛋白结合型紫杉醇，后续单用帕博利珠单抗治疗的治疗方案。 最终数据显示，受试患者的中位OS和中位PFS有临床意义上的改善，分别为17.1月与8.0月。此种给药顺序对于患者预后的改善提醒我们，在选择新辅助治疗方案时，是否可以通过调整同周期治疗时的化疗与免疫治疗的顺序，以期提高新辅助治疗的疗效。 03 免疫治疗序贯化疗 SAKK 16/14试验[7]探究了先行化疗后序贯免疫治疗的临床效果， 68名IIIA期非小细胞肺癌患者接受了3周期化疗（顺铂加多西他赛）加2周期免疫治疗（度伐利尤单抗）的新辅助治疗方案。研究结果显示在新辅助化疗后序贯免疫治疗的用药方案进一步提高了影像学缓解率。在55例接受手术切除的患者中，MPR率为60％，pCR率为18.2％。(在最终完成手术的55名患者中pCR率达 18.2%，MPR率为60.0%。3级以上不良反应发生率为88.1％，较高的严重不良事件发生率是否与免疫抑制剂和化疗药物的给药顺序有关，由于该试验并未设计对照试验，后续仍需进一步探索。 04 免疫联合化疗序贯化疗 在TOP1201试验[8]中，受试的非小细胞肺癌患者先接受1个周期单纯化疗（紫杉醇加顺铂/卡铂），在第2和第3周期在原化疗方案的基础上加入了伊匹木单抗。对于所有24名开始伊匹木单抗新辅助治疗的患者，中位OS为29.2个月，24个月OS率为73.0%。 在另一项2期研究[9]中，广泛期小细胞肺癌患者随机分组，接受同期伊匹单抗方案（伊匹单抗+紫杉醇+卡铂，序贯安慰剂+紫杉醇+卡铂）、阶段性伊匹单抗方案（安慰剂+紫杉醇+卡铂，序贯伊匹木单抗+紫杉醇+卡铂）或对照方案（安慰剂+紫杉醇+卡铂）。 三组的免疫相关无进展生存期（irPFS）中位数分别为为5.7个月、6.4个月、5.3个月。PFS分别为3.7个月、5.2个月、5.2个月。阶段性伊匹单抗组的中位OS为12.9个月，比对照组的中位OS为9.9个月增加了3.0个月，同期伊匹单抗组的中位OS为9.1个月。 伊匹单抗联合紫杉醇/卡铂在以前未经治疗的广泛期小细胞肺癌患者中分阶段给药比同时给药具有更好的临床效果。此项研究的NSCLC队列中也报告了分阶段给药方案的临床效果[10]。但在最近的一项3期临床实验[11]中，阶段性的伊匹单抗方案与对照方案相比，患者的中位总生存期（13.4/12.4月）与无进展生存期（5.6/5.6月）并未出现明显改善。 不同药物组合疗效或许有差异 以铂类药物为主的联合化疗是历史上治疗非小细胞肺癌的一线标准。在对非小细胞肺癌进行（新）辅助治疗时，化疗药物常常选紫杉醇/多西他赛、卡铂/顺铂以及培美曲塞等药物的不同组合。就目前临床研究而言，新辅助治疗时免疫治疗联合化疗的用药方案一般选用免疫检查点抑制剂与含铂双药化疗的组合，在此我们就着重探究免疫检查点抑制剂与不同含铂的联合化疗方案在非小细胞肺癌患者中的临床收益。 国内的一项前瞻性研究[12]将PD-1抑制剂（纳武利尤单抗、帕博利珠单抗、卡瑞利珠单抗）与化疗药物（白蛋白紫杉醇、卡铂）联合用于IIIA 期非小细胞肺癌患者，最终结果显示术后病理标本病理完全缓解（CPR）率为29.1%，部分缓解（CR）率为65.2%。所有患者均完成了新辅助免疫联合化疗的治疗周期，没有发生不可耐受的毒副作用。 KEYNOTE-189试验[13]与KEYNOTE-407 试验[9]分别将帕博利珠单抗与顺铂/卡铂联合培美曲塞或卡铂联合紫杉醇/纳布-紫杉醇这两种双联化疗方案结合，各自探究了免疫检查点抑制剂联合化疗药物的治疗方案对非小细胞肺癌的疗效及安全性。前者随访到12个月时的OS率为69.2%，中位PFS为8.8个月，相较于单纯化疗组有明显改善，在KEYNOTE-407试验的最终数据显示，受试患者的中位OS和中位PFS有临床意义上的改善，分别为17.1月与8.0月。 189与407两项试验的不良事件发生率相近，分别为99.8%和98.6%，其中189出现治疗相关的3级以上不良事件率为67.2% ，而407的则为56.5%，且两组均有患者（6.7%/4.3%）因出现与治疗相关的不良事件，导致死亡，但与单纯化疗相比未有明显升高。 同样，IMpower130试验[8]和IMpower132试验[14]将阿替利珠单抗分别与上述两种双联化疗方案结合，意以探究免疫检查点抑制剂联合化疗对NSNCL患者的疗效与安全性，IMpower130的最终结果获得了不错的总生存期和无进展生存期，而IMpower132试验在中位随访14.8个月时，数据显示患者的无进展生存期与单纯化疗相比有了明显的提高（7.6个月/5.2个月），但是患者的总生存期并没有统计学意义上的改善，治疗相关的不良事件方面，IMpower130中与治疗相关的严重不良事件发生率为24%，并且有8例患者（2%）发生治疗相关（任何治疗）死亡，而IMpower132中3/4级不良事件发生率分别为54.6%，5级不良相关事件发生率分别为3.8%。 在新辅助以及一线治疗方案中免疫检查点抑制剂与紫杉醇、多西他赛以及培美曲塞等化疗药物的组合大多数获得了比单独免疫治疗或化疗更加明显的临床获益。但是哪种组合的临床效果更佳，仍需后续临床试验进行验证。 改变给药剂量，疗效或许更好 在一些临床前和临床研究中发现[15][16][17]，低剂量环磷酰胺（CTX）与单次大剂量相比能够稳定诱导肿瘤特异性T细胞反应，这提示我们能否通过调整免疫治疗联合化疗方案里化疗药物的剂量来达到更好的临床效果。 01 低剂量化疗联合免疫治疗 在免疫治疗联合化疗的新辅助方案中，KEYNOTE-173的研究者通过改变卡铂的给药剂量（连续低剂量或单次大剂量）来探究不同剂量的化疗药物与免疫治疗联合对三阴乳腺癌（TNBC）患者的安全性与2期推荐剂量（RP2D），最终结果显示连续低剂量组达到了RP2D[18]。国内的一项临床前研究把不同剂量的紫杉醇与肿瘤细胞疫苗进行组合，最终结果显示与20mg/kg、40mg/kg剂量的紫杉醇相比，4mg/kg紫杉醇方案对小鼠的肿瘤消退效果最好[19]。另一项小鼠模型研究结果同样提示小剂量紫杉醇加瘤内树突状细胞疫苗治疗的小鼠肿瘤生长受到显著抑制[20]。 02 高剂量化疗联合免疫治疗 一项高剂量化疗联合免疫治疗与标准剂量化疗的对比试验中，标准剂量化疗（SDC）组里紫杉醇剂量为75mg/m2，大剂量化疗联合DC/CIK（HDC+DC/CIK）组的紫杉醇剂量为120 mg/m2。最终结果显示HDC+DC/CIK组与SDC组相比，PFS和OS均有改善（中位PFS 10.2个月比3.7月；中位OS 33.1个月比15.2个月）。但是由于缺乏与标准剂量化疗联合免疫治疗的对照，患者中位PFS和OS的改善是否与化疗剂量有关仍不能确定。 新辅助免疫治疗联合化疗面临的挑战和未来的前景 当免疫治疗联合化疗时，免疫检查点抑制剂在部分晚期或转移性癌症（例如黑色素瘤、霍奇金淋巴瘤、梅克尔细胞癌、肾细胞癌、膀胱癌和非小细胞肺癌等）患者中显示出了显著的治疗效果。一项2018年的Meta分析[21]数据显示，接受（新）辅助化疗的早期乳腺癌患者里有大概25%会发生5年远处转移复发。为明确在新辅助化疗方案中加入帕博利珠单抗是否对此有所改善，I-SPY2试验[[22]]将帕布利珠单抗与标准的新辅助化疗方案（紫杉醇/阿霉素/环磷酰胺）结合，最终的结果评估显示，帕博利珠单抗与对照组的PCR率相比分别为44%/17%、30%/13%和60%/22%。 此结果在Ⅲ期队列KEYNOTE-522试验[23]中得到了证实。新辅助免疫治疗联合化疗的给药方案展示出了令人鼓舞的MPR率、PCR率以及提高了患者的中位OS与PFS，通过调整二者之间的组合方式，能够获得更好的临床获益，这也进一步展示了新辅助免疫治疗联合化疗治疗方案的显著潜力。尽管现在免疫治疗联合化疗的治疗方案现在已广泛运用到临床中，但是在二者联合时，它们之间的给药顺序是否需要调整、二者结合后剂量是维持单药治疗时的标准剂量，还是减量联合、以及免疫抑制剂与化疗药物进行不同的组合是否可以达到最佳的临床效果以及最小的毒副作用发生率。这些问题由于缺乏对照试验的数据支持，后续仍需更多的临床试验来探索。