华西医院

生命的繁衍与创造，本是掌握在上帝手中的权柄。   我们身体的每一个信息都写入在体内的基因中，这些遗传物质忠实的记录着生命的基本构造和性能，决定了我们的高矮胖瘦、皮肤黑白、性格外貌，决定了我们的一切。   可是，当有一天，人类偶然间拾到了上帝遗落人间的剪刀，愕然的发现这把叫做“CRISPR”的剪刀可以用来修改我们的基因——这到底是打开了潘多拉的魔盒，还是找到了通向新纪元的钥匙？   这一切，都要看执着这把“剪刀”的手，是否有着一颗赤诚的初心了。   2012年6月28日，我们迎来了一个崭新的医学世界。这一天，顶尖学术期刊《科学》杂志刊载了一篇的历史性的论文，介绍了被称为“CRISPR”的全新基因组编辑工具。     在接下来的十年里，CRISPR颠覆了整个生物医疗技术领域，不仅大大加速了基础科学的研发进程，也带来了许多有望从根本上治愈疾病的创新疗法。   2015年《科学》杂志将CRISPR评为年度科学突破；2020年，带来这一技术的两名科学家也斩获了诺贝尔化学奖的殊荣（值得一提的是，华人科学家张锋教授也在CRISPR技术的运用中起到了关键性的作用）。     CRISPR技术的诞生，充满着偶然的色彩：CRISPR技术最初其实是来源于原核生物的一种“免疫系统”，用于防御致命病毒的。而最初发现这个现象的，是一个正在攻读博士学位的学生，他将这种现象称为（Clustered Regularly Inter-Spaced Palindromic Repeats），CRISPR的命名就这样诞生了。     掌握了这个堪称“神迹”的工具后，有人用它作恶，有人用它为癌症带来全新的治疗方式。   2017年3月至2018年11月，中国学者贺建奎通过伪造伦理审查书，招募了8对感染艾滋病的夫妇志愿者参与其“基因编辑婴儿胚胎”的试验，最终有2名志愿者怀孕，其中一名生下了震惊世界的双胞胎基因编辑女婴露露和娜娜，这种完全不顾伦理和婴儿健康的鲁莽行为让疯狂的学者付出了代价：被判处三年有期徒刑，被《自然》杂志评选为2018年十大人物，被称为“CRISPR流氓”。     而另一方面，也有赤诚的科学家们希望通过CRISPR的跨时代技术，为癌症治疗带来全新的希望。   2016年10月，中国四川的华西医院正式启动一项利用基因编辑技术（CRISPR-Cas9）改造T细胞进而用来抗癌的临床试验，当年的10月28日，第一位肺癌志愿者接受了基因编辑改造后的T细胞回输治疗（与贺建奎最本质的区别是，这个临床试验只改变了免疫细胞的基因情况，而贺建奎是直接对人体胚胎进行基因编辑）。   这是全球范围内CRISPR-Cas9基因编辑技术第一次用于人体试验。这则消息引起了国内外专业媒体的高度关注，甚至连顶尖的学术杂志《自然》都为此发了新闻稿。在华西医院启动第一项用于癌症患者的临床试验以后，世界各国陆陆续续都启动了类似的临床试验。   2020年4月27日，卢铀教授主持的全球首个基因编辑技术改造T细胞治疗晚期难治性非小细胞肺癌的临床试验结果，正式发表在了《自然.医学》杂志上。   这个临床试验入组的都是其他多种标准治疗失败的晚期、难治性非小细胞肺癌患者，坦率地讲这些病友如果不参加这个临床试验，事实上也已经不存在公认有效的其他治疗方案，因此让这样一批极端难治的晚期肺癌患者来参加这个充满风险和未知的临床试验，是符合伦理要求的。   卢铀教授的团队所采用的治疗方案，是先从患者外周血中把单个核细胞分离出来，然后利用基因编辑技术把这群细胞中的PD-1基因敲除，然后利用专门的培养基、细胞因子和刺激因子把其中的T细胞扩增和活化出来，回输给患者。下图是临床试验大致的流程图：     共有17名晚期难治的非小细胞肺癌患者入组。   试验过程中需要研究者们为患者抽血，送至实验室进行改造，最后将改造完成的免疫细胞回输给患者，这个过程平均需要25天。最终12名患者接受了基因编辑改造的T细胞回输治疗，平均每个人回输的细胞总数是1.33*109，治疗结果如下：   安全性值得肯定   12位患者中没有3级以及3级以上较为严重的不良反应，发生的都是1-2级常见的输液反应、骨髓抑制等。其中1名患者出现了1级的心律失常，考虑和回输的细胞中少量T细胞可能攻击了心脏细胞有关，不过该患者经过积极治疗，副作用缓解，后续还接受了第2、第3次细胞回输，并未出现严重的不良反应。   免疫疗效值得肯定   主要表现在基因编辑改造以后的T细胞可以长期在患者的外周血以及肿瘤组织中找到，持续的时间甚至超过1年以上。而患者在接受基因编辑改造的T细胞回输以后，外周血以及肿瘤组织中T细胞的类别、多样性都发生了改变，甚至出现了一部分高度怀疑是特异性针对癌细胞的抗癌的T细胞，这类细胞的比例有所提高。此外，基因编辑的T细胞回输以后，抗癌的细胞因子分泌增加了。种种迹象表明，基因编辑改造的T细胞有一定的作用。   从临床疗效上来说，具备一定的抗癌实际疗效，但仍有改进空间   12位晚期难治性的非小细胞肺癌患者接受治疗，2名患者疾病稳定，中位总生存期为42.6周。其中1名疗效维持时间最久的患者疗效维持时间76周，这位患者治疗后1年，复查PET-CT发现全身的病灶只剩下1处残留代谢活性。     一个晚期复发难治的非小细胞肺癌，基因编辑改造后的T细胞回输让这位患者疗效维持了76周，实属不易，也让研发这项技术的科学团队看到了一线希望。不过，12个志愿者里只有1个这样不错的案例，总体而言疗效还是有待提升。 […]