四代靶向药

距离第一个针对非小细胞肺癌（NSCLC）EGFR突变的靶向药物吉非替尼（Gefitinib，商品名易瑞沙）上市，已经过去了整整20年。EGFR突变型肺癌人群在“不幸”之外得到了“幸运”的眷顾——随着一个个小分子抑制剂的诞生和上市，无数EGFR+患者活过了3年、5年、10年。但晴空中的一朵乌云——耐药，却一直未能从这些患者的抗癌故事中散去：对于确诊的NSCLC患者，“突变”这个词想且只想听一遍。 EGFR基因突变是NSCLC最常见的驱动突变，在亚洲患者中占比高达40%-60%。其中最常见的是被称为经典突变或敏感突变的19号外显子缺失（19del）和21号外显子 L858R 点突变，占全部 EGFR 突变的90%。针对EGFR突变的一代（与靶点可逆结合）、二代药物（与靶点永久结合）主要通过结合这些突变的EGFR抑制其激活。但经过一段时间的治疗后，大部分患者会产生耐药，主要的原因是EGFR基因上第20号外显子上发生T790M突变。 2015年，第一个针对T790M突变的药物奥希替尼（Osimertinib，商品名泰瑞沙）在美国食品药品监督管理局（FDA）的获批拉开了三代药物的帷幕。随后，基于FLAURA研究结果，奥希替尼也获FDA批准用于EGFR敏感突变晚期NSCLC患者的一线治疗。但“历史”一再重演，新的、复杂的耐药突变的出现让很多患者面临新的生存考验。而到目前，FDA没有批准任何针对奥希替尼治疗后进展的靶向治疗。 在奥希替尼耐药机制中，“C797S反式”突变因占20%左右的比例而格外引人注意，多款新药以此为靶点、期待有新突破产生。等待进入赛场的四代药物中，BLU-945虽然不是第一个，却是最让人振奋的一个。 BLU-945的早期研究证实，其可有效抑制携带激活的L858R或外显子19缺失突变以及获得性T790M和C797S突变的三重突变EGFR。BLU-945目前唯一获批开展的临床研究SYMPHONY，缩写单词的意译为“交响曲”。 图表 1 BLU-945在ClinicalTrials.gov网站的登记信息 尽管只登记了一项研究，但这部“交响曲”的“乐章”不少，包括： 分期 Phase I 主要设计 1A：单药治疗 1B：联合奥希替尼 分期 Phase II 主要设计 单药治疗（以I期确定的剂量） 单药治疗（以I期确定的剂量） 单药治疗（以I期确定的剂量） 联合奥希替尼治疗（以I期确定的剂量） T790M&C797S T790M C797S _ 在 2022 年 AACR 大会上， SYMPHONY 的I期单药研究结果显示出振奋人心的疗效。Ⅰ期研究主要终点为BLU-945治疗的最大耐受剂量（MTD）、Ⅱ期临床研究推荐剂量（RP2D）、安全性和耐受性，次要终点为客观缓解率（ORR）。截至 2022 年 3 月 9 日，33 名 EGFR 突变 NSCLC 患者接受了五种不同剂量的（范围：25-400mg QD）BLU-945 治疗。 剂量方面，在25、50、100、200、400mg QD 剂量爬坡阶段RP2D暂未达到，正在进行600mg QD的探索。BLU-945在所有测试剂量下通常都具有良好的耐受性，无4级或5级不良事件（AE）发生。严重AE仅2例（6%）被认为与研究药物相关：1例3级呕吐和1例3级转氨酶升高，无患者因AE导致治疗中止。值得注意的是，AE中与EGFR野生型抑制相关的非常少，这意味着其可能能够与其他TKI联合使用，解决多种耐药机制而不增加毒性。 […]