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什么是最近几年肿瘤免疫治疗领域最前沿的黑科技？可能很多病友能够想到，除了PD-1，免疫治疗最重要的突破就是CAR-T细胞治疗了。但是，CAR-T技术目前的问题是对部分血液肿瘤很有效，但对实体肿瘤的疗效不明显。 也就是说，大部分癌症患者现在都很难从CAR-T技术中受益。那么，还有什么新的技术值得期待？ 这里我们就来聊聊具有治愈潜力的Neoantigen。（中文翻译暂定是“肿瘤新生抗原”） 让我们从一个具体的案例开始，2014年5月，《Science》杂志报道过一个划时代的成功案例：利用体外扩增的、能特异性识别肿瘤细胞基因突变导致的异常蛋白的淋巴细胞，成功治疗了一例极度恶性的晚期胆管癌患者。 这是一位43岁的晚期胆管癌患者，女性，已经接受过多种化疗方案的治疗，均告失败。万幸的是，这位阿姨参与了一项美国国家癌症中心主持的免疫细胞治疗临床试验。关于这个患者，咚咚专门进行过采访：那个定制免疫细胞的癌症患者，已经“痊愈”七年了 试验中，医生对患者的肿瘤组织切片做了全外显子组测序，发现该患者的肿瘤一共有26个有意义的基因突变，这些基因突变产生了不少异常的蛋白质。而在患者的肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）中，存在一定比例的CD4阳性T细胞，能识别其中一个异常的蛋白质——突变的ERBB2IP蛋白。 科学家把这群能识别ERBB2IP突变蛋白的T细胞富集了一下，然后回输给患者——病人的肿瘤开始缩小，并且稳定了很久。 这个案例中被鉴定出来的ERBB2IP突变蛋白能被免疫细胞所识别、能被免疫系统所攻击、这个由肿瘤细胞基因突变所导致的、正常细胞没有的异常蛋白质，就是我们要讨论的Neoantigen。 什么是Neoantigen？   面对细菌、病毒、真菌、寄生虫等外来的“入侵”者，人体的免疫系统会被激活，会使出十八般武艺发动反击——而免疫系统被激活的前提，是要识别这些外来入侵者所携带的“抗原”（多数都是正常组织、正常细胞所没有的蛋白质）。 肿瘤细胞在发展壮大的过程中，会产生很多基因突变，部分基因突变也会产生正常组织、正常细胞所没有的蛋白质。这些蛋白质，很有可能也会激活免疫系统，并引来免疫系统对癌细胞的攻击。 因此，那些由肿瘤细胞基因突变所产生，能被免疫细胞所识别并能激活免疫系统的异常蛋白质就是Neoantigen（新生抗原）。 Neoantign有两个重大的特点： ○ 肿瘤细胞特有，正常细胞没有，所以称为“新生”，或者也有学者建议翻译成“癌生”。 ○ 一个肿瘤细胞所携带的基因突变可能是成百上千个，所产生的异常蛋白也可能是数十甚至数百个，但是并不是所有的异常蛋白都能激活免疫系统，只有那些能激活免疫系统的，才能被称之为“抗原”。 同时符合以上两点的，就是Neoantigen。 基于Neoantigen的Neo-T注射液的独有优势： 1 特异性强、副反应低   Neo-T注射液靶向的Neoantigen是肿瘤所独有的，免疫原性比癌-睾丸抗原等其它肿瘤相关抗原更强；同时Neoantigen是肿瘤特异性标识，不出现在体内的其他器官上，靶向Neoantigen的Neo-T注射液在强效抗肿瘤的同时，不会引起重要器官如心、肝、肺等的致命性毒性，也就避免了免疫相关不良反应的发生。 在Neo-T注射液早期的探索性临床试验中没有出现3~4级的严重不良反应，2级不良反应也只出现了3次。目前的免疫治疗，无论是PD-1抗体还是CAR-T，都比较容易发生免疫相关的副作用，究其原因在于它们所针对的靶点并不是肿瘤所独有的。 比如，肿瘤细胞会通过PD-1和其受体PD-L1的结合来逃避免疫系统的清除，心脏、肺、肾脏等器官也可通过这个分子机制来避免免疫损伤，一旦PD-1抗体阻断结合，肿瘤细胞被清除的同时，其他器官也可能同时出现免疫损伤。而CAR-T常用的几个靶点，靶向CD19会导致B细胞缺乏，靶向癌胚抗原（CEA）会导致肠炎和腹泻，靶向HER2可能诱发心衰等等。 2 靶向性强、有效率高   Neo-T注射液可同时靶向肿瘤多种新生抗原，一方面可克服肿瘤的异质性，另一方面也让肿瘤难以产生耐药性。 在Neo-T注射液早期的探索性临床试验中，8位晚期实体瘤患者接受了Neo-T注射液治疗，其中2人评估部分缓解（PR），3人疾病稳定（SD），3人疾病进展，疾病控制率达62.5%，2例缓解受试者PFS分别为10.5个月和15个月。 而CAR-T的单靶点治疗，肿瘤细胞很容易通过突变逃避CAR-T的杀伤，造成耐药。比如CAR-T治疗CD19阳性的急性淋巴细胞白血病，有效率超过80%，但约有一半的病例会在一年内复发。 Neo-T注射液是如何生产制备进而实施给药治疗的呢？ 1、个性化肿瘤新生抗原的筛选鉴定； 2、体外制备出靶向肿瘤新生抗原的Neo-T细胞，再回输患者体内。 其中，筛选鉴定个性化肿瘤新抗原是决定治疗成败的关键，需要通过比较精细严密的生物信息学技术来完成，主要包括以下3个步骤： 1）肿瘤基因组测序获得突变位点：针对患者的肿瘤细胞和正常组织进行DNA水平和RNA水平测序，利用自主搭建的高性能的专业生物信息分析流程鉴定出肿瘤组织内具有主克隆优势的肿瘤基因组突变。 2）预测新生抗原：通过自主研发的抗原亲和力预测软件PSSMHCpan和Mutilpan，以及抗原呈递能力预测软件EPIP，筛选获得新生抗原。 3）鉴定新生抗原：在蛋白水平上通过海量的肿瘤基因组突变数据库和高敏感的的质谱分析仪测定新抗原在肿瘤细胞表面的表达。运用高效的体外细胞功能试验进行验证，鉴定出具有免疫原性的肿瘤突变抗原肽，并应用于特异性T细胞扩增培养。 国内外研究进展情况   2017年，美国的Catherine Wu团队和德国的Ugur Sahin团队又分别针对肿瘤表达的新抗原设计个性化的癌症疫苗。接受两个团队治疗的6名和13名黑色素瘤患者中，分别有4人和8人的肿瘤在接种疫苗后完全消失。一年后，这两个团队的癌症疫苗又都在肿瘤突变负荷较低，新抗原较少的胶质母细胞瘤中获得了成功。 2020年，美国的Lakshmi Srinivasan等人又在黑色素瘤、非小细胞肺癌和膀胱癌患者中联合使用癌症疫苗和PD-1抑制剂，获得了持久的特异性抗肿瘤免疫反应。 目前临床试验情况   目前，全球已经有多家科技公司专注于Neoantigen技术的优化并推进临床研究。我国华南地区最好的肿瘤医院中山大学附属肿瘤医院与华大基因合作也正在开展肿瘤新生抗原的临床试验。通过对患者的肿瘤组织和血样进行测序，得到肿瘤特异性的异常蛋白，之后模拟这些异常蛋白被呈递到细胞表面的过程，筛选出具有强亲和力和高呈递性的肿瘤新生抗原。然后利用这些新生抗原去刺激和扩增从患者体内分离的T细胞，获得靶向新生抗原的特异性T细胞（Neo-T细胞）再回输患者体内，进行肿瘤治疗。 在早期研究者发起的探索性临床试验中，8位晚期实体瘤患者接受了Neo-T注射液治疗，其中2人评估部分缓解（PR），3人疾病稳定（SD），3人疾病进展，疾病控制率达62.5%。而且试验中没有出现3~4级的严重不良反应，2级不良反应也只出现了3次。 目前，Neo-T注射液临床研究已获得国家食品药品监督管理局批准（受理批号：CXSL1900109）和医院伦理委员会批准，已于2020.12.25日在研究中心中山大学附属肿瘤医院启动，正在国内开展I期注册临床研究，中山大学附属肿瘤医院是位居中国前三甲的肿瘤中心，在新药临床研究和免疫细胞治疗方面积累了丰富的经验。华大基因是全球最大的基因组学研发机构，凭借其在二代测序和生物信息学技术方面有着独特优势，开发出快速鉴定及验证肿瘤新生抗原的技术平台和用肿瘤新生抗原诱导患者自体细胞毒性淋巴细胞的技术平台。中山大学附属肿瘤医院和华大基因的合作为完成本项目提供了有力保障，为肿瘤患者打开另一道希望之门。 咚咚肿瘤科也为国内患者争取到了参加临床试验的机会，符合以下条件的患者可以下载咚咚肿瘤科App联系咚咚小红（咚咚号：676510），或者扫码微信联系咚咚小橙进行详情咨询： ① 晚期黑色素瘤患者接受一线及以上系统性标准治疗后疾病进展。 ② 结肠癌、直肠癌患者接受二线及以上系统性标准治疗后疾病进展，MSI-H/dmmr检测结果为MSI-L/MSS/Pmmr的患者排除。（可以提供免费检测） 您还须满足其他条件，请点击“阅读原文”立即咨询。 […]