家族性甲状腺非髓样癌

甲状腺癌是内分泌系统最常见的恶性肿瘤。根据中国肿瘤登记中心的数据显示，中国城市地区女性甲状腺癌发病率位居女性所有恶性肿瘤的第4位。   家族遗传性甲状腺癌包括遗传性甲状腺髓样癌（HMTC）和家族性甲状腺非髓样癌（FNMTC）。   一、遗传性甲状腺髓样癌   甲状腺髓样癌（MTC）是来源于甲状腺滤泡旁细胞（C细胞）的恶性肿瘤，约占甲状腺恶性肿瘤的5%，甲状腺滤泡旁细胞具有合成分泌降钙素（calcitonin，Ctn）及降钙素基因相关肽的作用。因此，MTC亦被认为是神经内分泌肿瘤之一。   在MTC中25%~30%为HMTC。根据ATA指南，HMTC可以分为多发性内分泌肿瘤2A型（MEN2A）和多发性内分泌肿瘤2B型（MEN2B）。   MEN2A型HMTC根据临床表现的差异可分为4种类型：经典型MEN2A、MEN2A伴皮肤苔藓淀粉样变（cutaneous lichen amyloidosis，CLA）、MEN2A伴先天性巨结肠（Hirschsprung’s disease，HD）、家族性MTC（FMTC）。   MEN2B型以MTC并发黏膜多发性神经瘤为特点，通常在婴儿期发病，且具有较高的侵袭性，早期即可发生淋巴结甚至远处转移。 二、家族性甲状腺非髓样癌 甲状腺非髓样癌（NMTC）包括甲状腺乳头状癌（PTC）、甲状腺滤泡癌（FTC）和甲状腺未分化癌（ATC）等起源于甲状腺滤泡上皮细胞的恶性肿瘤，约占所有TC的90%，其中PTC是最常见的病理类型。5%~10%的NMTC患者表现为家族聚集性。   FNMTC的定义是家族一级亲属间具有2个或2个以上的NMTC患者并排除头颈部射线暴露史。FNMTC可分为2类：   以非甲状腺肿瘤为主要表现的家族性肿瘤综合征，包括家族性腺瘤性息肉病（FAP）、Cowden综合征等，而FNMTC在此类遗传综合征中可能是首发表现； 非综合征相关，在一个患病家系中患者以发生NMTC为特征，不合并其他内分泌肿瘤或疾病。FNMTC生物学行为呈现高侵袭性，如患者发病年龄早，多灶、双侧发病比例高，局部浸润，淋巴结转移率高，复发率高，无病生存期短等。     三、风险评估及基因检测   1. HMTC：约95%的HMTC由RET基因突变导致。95%的MEN2A患者的RET基因在10号外显子的第609、611、618、620位以及11号外显子的第634位密码子发生突变。95%的MEN2B患者携带RET基因第16号外显子M918T突变，不足5%的MEN2B患者携带15号外显子A883F突变。根据ATA指南，HMTC患者的侵袭性风险依RET基因突变位点分为最高风险（HST）、高风险（H）和中等风险（MOD），见表1。 2. FNMTC：尚未发现FNMTC的特异性致病基因，因此无法根据某个特定基因的变异特征对FNMTC患者进行危险分层。在中国FNMTC家系研究中，发现不同FNMTC家系中具有不同的肿瘤易感基因变异，包括APC、MSH6、BRCA1/2基因等。不同基因突变导致的TC发病风险不同，如携带PTEN胚系突变的患者中约1/4伴发TC，且发病年龄早，FTC比率高。上述易感基因变异与其他肿瘤的发生亦有相关性，提示罹患第二种肿瘤的风险增加。如携带MSH6致病突变的FNMTC患者发生结直肠癌和子宫内膜癌的风险增高。 3. 适检人群   临床上1%~7%的散发性MTC患者实际具有HMTC的遗传背景，因此散发性病例行基因筛查可进一步明确疾病分型。MTC基因筛查有助于在家系成员中排查特定种类的HMTC，并根据不同的突变位点进行危险分层，有针对性地制定治疗策略。   鉴于NMTC（尤其PTC）的高发病率，很多散发性甲状腺非髓样癌（sporadic non-medullary thyroid carcinoma，SNMTC）也可能存在家系聚集现象。相比SNMTC，FNMTC患者罹患第二种肿瘤风险增加，且可能成为致死原因。因此对有家族史的NMTC患者进行遗传易感基因的筛查有助于FNMTC和SNMTC的鉴别，也有助于对NMTC临床预后和继发肿瘤风险的评估。   专家组意见：推荐对以下人群进行RET基因筛查： 有家族史的MTC患者本人及一级亲属； 在儿童或婴儿期出现MEN2B表现的患者本人及其父母； 皮肤苔藓淀粉样变患者； 先天性巨结肠病患者； 肾上腺嗜铬细胞瘤的患者； 患有SNMTC且有检测意愿者。 推荐对有家族史的NMTC患者及其一级亲属进行肿瘤易感基因筛查。   4. 检测基因   1）HMTC：RET基因突变是MTC发病的主要分子病因学基础。 2）FNMTC：目前尚未发现FNMTC的特异性致病基因。综合征型FNMTC与已知的肿瘤易感基因相关，如APC基因是FAP综合征的致病基因。而在非综合征型FNMTC致病基因的研究中，已发现DICER1、FOXE1、PTCSC2、POT1、TCO、NMTC1等基因与FNMTC的易感性相关，亦有发现FNMTC与14q、19p、2q、1q、8p、6q和12q突变有关，但均缺乏可重复性。FNMTC没有热点基因变异，涉及的基因也比较多。因此，对于FNMTC可以考虑广泛的多基因筛查。 […]