小分子抑制剂

文章来源：找药宝典 谈及肺癌的经典靶点，想必很多人脱口而出EGFR、ALK，确实对应的靶向药物不胜枚举。那今天小编就说点大家关注比较少但是又是时下肺癌圈里兴起的一大靶点MET，MET基因正成为非小细胞肺癌（NSCLC）中既EGFR/ALK之后又一个重要驱动基因！ MET基因，既可以是原发驱动基因，也可作为继发的驱动基因，比如EGFR-TKI耐药后基因检测发现,MET的扩增±EGFR突变等。MET的突变形式主要有三种，MET扩增、MET蛋白过表达及MET 14号外显子跳跃突变（METex14）。今天我们侧重聊一下MET 14号外显子跳跃突变（METex14）。近日，JCO子刊JCO Precision Oncology发表了一篇关于METex14的综述文章。 小靶点大潜力——MET 01 发生率既EGFR/ALK之后，但在PSC中发生率高达31.8%！ METex14是一种能够独立致癌的驱动基因，如下图所示，在NSCLC中，其突变频率在KRAS、EGFR、ALK之后，位列第四，发生率为3%-4%，与其他驱动基因共存的情况较为罕见。但是需要特别注意它在肺肉瘤样癌(PSC)中发生率高达31.8%；而PSC是肺癌中比较罕见的一类肿瘤，占NSCLC的0.1%~0.5%。 02 与其他已知的驱动基因突变一般相互排斥 研究发现MET基因14号外显子跳跃突变与其他已知的驱动基因突变一般相互排斥。此外，MET基因14号外显子跳跃突变的NSCLC中有15-21％的患者同时具有MET基因扩增突变。 03 MET 14外显子跳跃突变患者的预后更差，行化疗，OS半年左右！ 既往一项临床研究结果显示，MET 14外显子跳跃突变肺癌患者接受一线化疗，中位总生存时间（OS）只有6.7个月，而EGFR突变阴性肺癌患者接受一线化疗的中位OS为11.2个月，MET 14外显子跳跃突变患者的预后更差。 04 MET14外显子跳跃突变患者行免疫治疗，中位PFS不足2个月！ 2017年ASCO年会上一则报道显示，24例MET14跳跃突变的患者接受免疫治疗，疗效不佳，仅4例患者取得PR（ORR为17%），其中3例为单药治疗，1例为免疫联合治疗。中位PFS仅为1.9个月。MET14号外显子跳跃突变非小细胞肺癌患者即使具有高突变负荷（TMB-H）和/或PD-L1高表达，接受免疫治疗仍然疗效不佳。由于传统化疗和免疫治疗在MET 14外显子跳跃突变NSCLC患者的节节败退，靶向药物被寄予厚望。 四大靶向药物铸剑MET靶点新武器！ 当前MET抑制剂主要分成四种，Ia型小分子抑制剂（克唑替尼），Ib型小分子抑制剂（卡马替尼、特泊替尼和赛沃替尼），还有国内临床试验进行中的伯瑞替尼、谷美替尼等；II型小分子抑制剂（卡博替尼、Merestinib和Glesatinib）以及大分子MET抑制剂单抗或ADC型双抗等，如Sym015、Telisotuzumab vedotin和Amivantamab（JNJ-372）等，目前正在全球开展临床试验。 01 克唑替尼治疗MET 14外显子跳跃突变，心有余力不足！ 克唑替尼是一种多靶点的酪氨酸激酶抑制剂（TKI），很多人对它知道更多的是用于治疗ALK或ROS1重排的晚期NSCLC，但其实克唑替尼也是首个证明可以治疗METex14的靶向药物（Ia型）。NCCN指南指出，克唑替尼在某些情况下可用于转移性METex14 NSCLC患者的治疗。PROFILE 1001研究是第一个正式评估克唑替尼对METex14 NSCLC患者疗效的试验。该研究为I期临床试验，共纳入65例MET 14外显子跳跃突变的初治和经治的NSCLC患者，接受克唑替尼治疗的整体ORR为32％，CR为5％，PR为27%；中位PFS和OS分别为7.3个月和20.5个月。亚组分析显示，初治患者（n = 24）的ORR为25％，经治患者（n = 41）的ORR为37％。最常见的与治疗相关不良反应（≥20％）为水肿，视力障碍，恶心，腹泻，呕吐，疲劳和便秘。 此外克唑替尼后续也开展了II期临床试验，治疗MET 14外显子跳跃突变，但整体疗效都不是很理想，ORR基本不足30%。这可能与克唑替尼本身的药物属性相关，它是ATP竞争性多靶点的TKI（type Ia），其靶点包括ALK/ROS1/MET 等酪氨酸激酶区域，但选择性较低，可能存在一些脱靶效应导致的不良反应，且疗效有待进一步提高。 02 卡马替尼：首个获批用于治疗METex14的靶向药物 卡马替尼（Capmatinib，INC280）是一种是一种口服的高度选择性的Ia型MET抑制剂，也是FDA批准的首个针对METex14转移性NSCLC的靶向治疗药物（2020.5），获批的适应症为治疗携带MET外显子14跳跃突变的转移性NSCLC患者，包括一线治疗（初治）患者和先前接受过治疗（经治）的患者。此次批准是基于II期的GEOMETRY mono-1研究结果。该研究是一项前瞻性，非随机，开放标签的II期研究，共招募94例携带MET外显子14跳跃突变的晚期或转移性NSCLC成人患者，经双盲独立审查委员会（BIRC）评估卡马替尼一线治疗的总缓解率为68%，先前接受过一种治疗方案的患者ORR为48％，先前经历过两种以上方案的METex14患者ORR为41％。中位反应持续时间分别为12.6个月和9.7个月。结果显示，无论患者既往是否接受过治疗（一线和后线），Capmatinib均能带来显著治疗效果。但是无进展生存（PFS）不是特别长，仅4个月左右，所以我们也期待该药后面更多的数据。 此外，卡马替尼还显示出很好的颅内反应。GEOMETRY mono-1试验中，有13位具有神经放射学数据的患者，有92％的患者合并颅内转移，54％的患者显示出很好的颅内反应（31%的患者显示出完全缓解）。在所有接受卡马替尼治疗的患者中，最常见的AE（任何原因；≥20％）为外周水肿，恶心，呕吐，血肌酐增加，呼吸困难，疲劳和食欲不振。 特泊替尼：第二款获批用于METex14的靶向药物 Tepotinib（特泊替尼）是一种口服的高度选择性的IB型MET抑制剂，已在美国和日本获批。2021年2月3日，FDA加速批准Tepotinib上市，用于治疗携带MET外显子14（METex14）跳跃突变的转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者。NCCN V4版指南也将Tepotinib升级为晚期MET14突变NSCLC的一线优先推荐方案。同样作为一级优先推荐的还有卡马替尼。   该药物获批是基于II期VISION试验结果，该试验是一项前瞻性，非随机，开放标签的II期研究，共纳入了152例MET外显子14跳读的晚期或转移性NSCLC患者，每天给予Tepotinib（500mg/d）。独立审查委员会（BIRC）确定的未接受过治疗的METex14NSCLC患者ORR为43％（95％CI，32-56），mDOR为10.8个月（95％CI，6.9个月-NE）；经治的METex14NSCLC患者的ORR为43％（95％CI，33-55），mDOR11.1个月（95％CI，9.5-18.5个月）。最常见的不良反应（任何原因；≥20％）是水肿，疲劳，恶心，腹泻，血肌酐增加，肌肉骨骼疼痛和呼吸困难。 2021 […]