广谱抗生素

文章作者：刘青   针对PD-1/PD-L1免疫治疗药物的研发，因其较传统肿瘤治疗的高疗效和低毒性，已经改变了许多实体肿瘤的治疗策略。肿瘤免疫治疗的到来，给很多肿瘤患者带来了新的希望。随着免疫治疗药物的适应症不断扩大，越来越多的肿瘤病人也将因此获益。   然而，在使用PD-1/PD-L1免疫治疗药物的同时，一些药物的使用很可能会影响肿瘤免疫治疗的效果，甚至大幅度降低其疗效。那么，这些药物究竟是哪些呢？主要包括以下几类：   1 大剂量糖皮质激素和免疫抑制剂   对于肿瘤患者而言，糖皮质激素是一种很重要的药物。它具有抗炎、抗过敏、抗休克等作用，可以用于某些癌种的抗肿瘤治疗，并被广泛用于预防和减轻化疗药物的不良反应。考虑到糖皮质激素的免疫抑制作用，它是否可能影响PD-1/PD-L1免疫治疗的疗效呢？ 一项分析了2011年至2017年间640名接受了免疫治疗的肺癌患者的研究提示，90名使用强的松≥10mg的患者的中位总生存时间较其余使用强的松＜10mg的患者缩短了近6个月。这一结论也被之后许多临床试验所证实。因此，小剂量使用糖皮质激素以处理免疫治疗引起的免疫副反应或其他药物引起的不良反应，对PD-1/PD-L1免疫治疗的疗效影响不大。大剂量使用糖皮质激素的确会影响免疫治疗的疗效。 而近期一项研究显示，使用强效的免疫抑制剂，如TNF-α抑制剂英夫利昔单抗等，也会影响PD-1/PD-L1免疫治疗的的疗效。该临床研究回顾性分析了2012年-2017年间1250名接受了免疫治疗的恶性黑色瘤患者中，共有312名患者发生了3-4级免疫不良反应。其中接受过英夫利昔单抗治疗的患者，相较于没有接受过的患者，生存期从27个月缩短至17个月，足足缩短了10个月。 2 广谱抗生素   PD-1/PD-L1免疫治疗药物可通过激活人体的免疫系统达到攻击肿瘤细胞的效果，而肠道菌群的平衡对人体的免疫系统起着至关重要的作用。广谱抗生素的使用，会导致肠道菌群失调，进而导致肿瘤患者体内的免疫反应紊乱，最终大幅度降低PD-1/PD-L1免疫治疗药物的疗效。 2018年发表在Science期刊的研究第一次显示，抗生素会影响免疫治疗药物的疗效，降低患者的无疾病进展期以及总生存期。这个结论现已被多项临床研究所证实，在免疫治疗期间，使用过广谱抗生素的患者，比没有接受过广谱抗生素治疗的患者，疾病控制率和生存时间都明显降低。 在一项汇总了360名使用免疫治疗药物的肾癌和肺癌患者的临床试验中，有近20%的患者在接受免疫药物治疗期间，曾经同时使用过广谱抗生素。未接受过抗生素治疗的肾癌患者，中位总生存时间为30.6个月，接受过抗生素治疗的患者仅为17.3个月。而相较于未接受过抗生素治疗的肺癌患者，抗生素治疗使患者的中位总生存时间从24.6个月下降至7.9个月。抗生素的使用，让患者的死亡风险显著增加，生存期明显缩短。 当然，若患者在免疫治疗期间出现明确的感染症状，还是要及时使用抗生素控制感染。盲目地滥用抗生素是不可取的。   3 质子泵抑制剂   质子泵抑制剂是一类通过有效地抑制胃酸分泌，从而缓解胃部不适的“护胃药”。在癌症的治疗过程中，因患者经常出现反酸烧心、胃部不适等症状，所以经常会用到。常见的奥美拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑和雷贝拉唑等都属于这类药物。但是研究发现，质子泵抑制剂也可能通过打破肠道菌群的稳态，从而降低PD-1/PD-L1免疫治疗的疗效。 在一项涉及到757名患者的临床试验中，有234名患者在接受阿替利珠单抗治疗期间，曾经同时接受过质子泵抑制剂的治疗。结果显示，没有使用过质子泵抑制剂的患者和这234名患者的中位总生存时间分别为14.5个月和9.6个月，相较而言缩短了近5个月。 因此，癌症病人在PD-1免疫治疗期间，不建议轻易使用质子泵抑制剂。     参考文献： 1.   Routy B, Le Chatelier E, Derosa L, et al. Gutmicrobiome influences efficacy of PD-1-based immunotherapy against epithelialtumors. Science. 2018; 359(6371):91-97. 2.  Arbour KC, Mezquita L, Long […]

最近一年，多个权威研究结果显示：PD-1的抗癌效果，跟肿瘤患者的肠道菌群和抗生素使用密切相关。有研究认为抗生素会降低PD-1疗效，而有的研究却认为抗生素可能提高疗效。 看到这些报道，不少病友可能有些懵，也经常在后台留言咨询：PD-1使用之前和期间，我们到底能不能用抗生素？ 今天，我们全面总结一下相关的研究进展，给大家一个参考。   PD-1期间使用大剂量广谱抗生素，生存期减半   在使用PD-1过程中，如果使用大剂量的广谱抗生素，PD-1的疗效会大打折扣，癌症患者的生存期会显著降低。 这一现象，已经被世界各地的多个研究团队发现，并初步阐释了可能的原因——大剂量广谱抗生素的使用，可能改变了肠道菌群的构成和数量，影响了抗癌天然免疫反应。   肺癌、肾癌和膀胱癌：生存期减半     2017年11月，权威的学术期刊《Science》发布了让人震惊的研究成果：肺癌/肾癌/膀胱癌患者在PD-1抗体治疗期间，如果使用过广谱抗生素，PD-1/PD-L1疗效可能大打折扣，生存期几乎减半（11.5月 VS 20.6个月）。   研究设计： 一共研究了249位患者使用PD-1/PD-L1抗体治疗的临床数据，包括140位肺癌、60位肾癌和42位膀胱癌。其中，69位患者在PD-1/PD-L1抗体治疗前2个月或治疗后一个月内使用过抗生素，包括酰胺类、喹诺酮类和大环内酯类，目的是对抗各种个感染，比如口腔、尿路或者肺部感染。   研究结果： 经过长期跟踪随访，研究人员比较了这69位用过抗生素和180位没用过的患者的临床数据，发现：用过抗生素的患者的中位生存期只有11.5个月，而没有用过抗生素的患者的生存期高达20.6个月，几乎差了一倍，具体如下，红色是用过抗生素的患者的生存曲线：   肾癌和肺癌：生存期只剩1/3   2018年3月，一项由法国国立卫生研究院、纽约斯隆凯瑟琳纪念肿瘤中心、加拿大蒙特利尔大学和麦吉尔大学的科学家们研究发现：肾细胞癌和非小细胞肺癌患者，在使用PD-1/PD-L1抗体治疗的最初30天内使用了广谱抗生素，患者的生存期明显缩短。 在这个研究中，121名肾癌患者中的16名（13%）和239名非小细胞肺癌患者中的48名（20%）接受了抗生素治疗。使用的抗生素最常见的为β-内酰胺类或喹诺酮类抗生素，用来治疗尿路感染或肺炎。 对于肾癌患者来说，使用抗生素的患者有更明显的疾病进展风险（75% vs. 22%），缩短的无疾病进展生存期（1.9个月 vs. 7.4个月），以及缩短的总生存期（17.3个月 vs. 30.6个月）。 对于非小细胞肺癌患者来说，抗生素的使用似乎不太影响疾病进展风险（52% vs. 43%），但明显缩短了无疾病进展生存期（1.9 个月vs. 3.8个月）和总生存期（7.9个月 vs. 24.6个月）。 所以，通过以上研究，大概可以认为：PD-1治疗期间，使用广谱抗生素，比如β-内酰胺类或喹诺酮类抗生素，可能会明显降低PD-1的疗效，明显缩短生存期。 但是，并不是所有的抗生素都会降低PD-1疗效。最新的一些研究发现，针对特定的肿瘤，比如肠癌和胰腺癌，特定的抗生素（比如甲硝唑）或许可以提高PD-1的疗效。   针对难治胰腺癌，甲硝唑可能会提高PD-1的效果   注意，这仅仅是可能，目前只有小鼠的研究数据，没有临床数据，仅供参考。   胰腺癌：小鼠实验中，PD-1联合抗生素提高三倍有效率   胰腺癌作为万癌之王，确实非常难治，单药PD-1抗体对胰腺癌的效果也不好，除非患者是MSI-H类型。 2018年3月，来自纽约大学医学院的科学家们发现：胰腺肿瘤中含有高于正常人胰腺近千倍的细菌，主要包括一些放线菌、变形菌和梭杆菌等。这些细菌通过肠道进入胰腺，然后大量繁殖，通过“挟持”巨噬细胞来抑制免疫系统，导致免疫系统不能正常的发现和清除胰腺肿瘤细胞。也就是说，这些细菌可能是保护胰腺癌细胞不被免疫系统发现和攻击的帮凶。 左边为正常胰腺组织，右边为胰腺癌组织，红色为细菌 紧接着，科学家们通过抗生素除掉这些细菌，发现胰腺肿瘤的生长变慢了，免疫系统也好像重新活跃起来。更重要的是，科学家们通过联合抗生素的手段，可以将PD-1的有效率提高近三倍。 接下来，研究人员打算招募30位胰腺导管癌的患者参加临床试验，观察PD-1联合环丙沙星+甲硝唑，是否能够促进PD-1药物的抗肿瘤作用。 再次强调，这仅仅是小鼠的研究数据，还没有人体数据，仅供参考。 […]