急性髓系白血病

全球创新药为谋求进入2023年中国医保目录准备的“大礼包”有多丰厚？中国唯一获批上市的急性髓系白血病（AML）靶向新药——B细胞淋巴瘤因子-2（BCL-2）抑制剂唯可来（维奈克拉片）近日做出了“示范”！   新浪医药记者在上海好信药房发现，维奈克拉100mg 14片装的主规格，已经从每盒4860元降至3835元，继去年降价18.3%后再次下降21%。这款里程碑式的药物主动二次降价，展现了药企2022年谋求进入新医保目录的“妙手”——先手入局，提高药物可及性，服务更多有需求患者的决心和诚意。   AML病人的“生死时速” 唯可来（维奈克拉片）作为中国AML靶向治疗时代的里程碑药物，主动二次降价，谋求进入新一轮医保目录的态度极为坚决。这一行动让各方颇感意外，但对于AML有所了解的人来说，这一行动势在必然。而药企主动降价，主要目的就是希望尽快进入医保目录，服务更多有需求的患者。   AML是一种侵袭性强、治疗难度高、死亡率高的血液肿瘤，占全部急性白血病的70%左右，位列中国十大恶性肿瘤之列。在过去的几十年里，由于缺乏有效治疗药物，一旦确诊AML，病人往往要面临“生死时速”的考验。资料显示，在创新药出现之前，AML患者5年生存率只有29%左右，而60岁以上的老年AML患者，5年生存率更是仅有5-15%。抗AML靶向药物唯可来的上市，为这些患者带来了长期生存的希望。   但创新药巨大的研发成本，也导致了高昂的药价，这让很多经济条件差的患者望而却步。唯可来在获批上市后连续两次主动降价，可谓是AML患者的“及时雨”。如果能更进一步被纳入医保目录，势必能给更多的AML患者活得更长、更好。   近年来，医保目录动态调整和药品集中采购所释放出的中国医药政策变化，也让医药企业，特别创新药企重新思考，如何改变市场策略，以更积极的态度参与医保目录工作建设的进程中，提高药物可及性。在老年化社会日趋严重，AML发病率逐年升高的背景下，以唯可来为代表的创新药给予的创新疗法，进入医保后，不仅能救助更多AML患者生命，也减少了其他医疗资源对医保基金的挤占。   图源：摄图网 万千AML患者的期待 虽然当前的医保目录中也有多款AML治疗药物，但基本都是化疗药或者干扰素类药物，尚无一款靶向药物被纳入医保目录用于治疗AML。这也是唯可来在登陆中国后，艾伯维就“一路奔跑”谋求进入医保目录的原因之一。   自上世纪70年代“7+3”化疗方案成为AML一线标准治疗方案后，此后近50年，AML没有突破性疗法。直到二代基因测序技术的出现，AML突变基因被不断发掘，其治疗方法也发生了翻天覆地的变化，各类靶向药物开始走向临床。   唯可来是一款口服BCL-2抑制剂，用于慢性淋巴细胞白血病、急性髓系白血病、多发性骨髓瘤和骨髓增生异常综合征等多个血液疾病的治疗，但在中国目前仅有急性髓系白血病一个适应症。根据公布的Viale-A全球三期临床研究结果显示，维奈克拉联合阿扎胞苷治疗AML较对照组总生存期提高了50%，复合完全缓解率达到66.4%。1b期研究的长期随访结果显示，获得完全缓解的患者中位总生存期可以达到40.3个月。   Viale-A这项三期临床研究结果被称为AML治疗领域的“里程碑事件”。维奈克拉可以令患者获得更高、更深的缓解，显著延长总生存期，良好的安全性也有助于提升患者用药依从性。在维奈克拉联合方案有望成为不适合接受强烈化疗AML患者一线标准治疗方案的同时，如果能够将这种救命、急需的药物纳入医保报销范围，定能提升老年AML患者的治疗可及性，减轻家庭与社会负担，让更多患者受益。

癌症是体细胞基因突变导致的一种病，有这么一个基因的突变存在于一半以上的癌症中，它就是p53。但遗憾的是，各种肿瘤靶向药出了一代又一代，却一直没有攻克p53这个存在最广的靶点。 但在不久前，一款药物Eprenetapopt可能能打破p53没有靶向药的现状。在II期临床试验中，Eprenetapopt治疗52名携带p53突变的骨髓异常增生综合征患者和急性髓系白血病患者，有效率52%，37%的患者完全缓解[1]。 开发Eprenetapopt的ApreaTherapeutics公司 p53基因一直是肿瘤领域里的一个明星基因，一半左右的恶性肿瘤都携带有p53基因的突变。人们最初以为p53是一个促癌基因，后来才发现它是最为重要的一个肿瘤抑制因子[2]。 当细胞中DNA受到损伤时，p53蛋白就会被激活，通过下游的信号通路让细胞停止分裂，修复DNA损伤，在损伤无法修复的时候还可以让细胞凋亡，阻止癌症的发生[3]。p53突变失活后，细胞失去对DNA损伤的监控，很容易积累突变变成癌细胞。 而突变失活的p53，不但失去抑制肿瘤的功能，还会影响正常的p53蛋白，抑制其功能，进一步促进肿瘤的生成[4]。 p53的作用 p53突变不但会让肿瘤容易发生，还会让肿瘤更难治。比如血液系统肿瘤骨髓异常增生综合征（MDS）和急性髓系白血病（AML）中，携带p53突变的患者常常化疗效果很差，缓解期很短，尤其是p53双等位基因都突变的患者和核型复杂的患者，预后更差[5,6]。这些患者，即使进行了骨髓移植，也很容易复发[7]。 由于致癌的p53突变是其失活突变，要想靶向p53就得恢复p53突变的功能。药物研发上，想要抑制一个蛋白的功能容易，想恢复一个蛋白的功能却很难。就拿现有的靶向药来说，目前所有上市的靶向药都是靶向某一种癌蛋白，抑制其致癌功能，没有一种是靶向抑癌蛋白恢复其抑癌功能的。 恢复p53的功能虽难，但也有一些研究为这一目的指明了方向。一些潜在具有恢复p53蛋白功能的先导化合物已经被合成了出来[8]，已经用于治疗AML的三氧化二砷（也就是砒霜）也被发现具有恢复p53功能的作用[9]。这些分子都能与p53蛋白中的半胱氨酸残基上的巯基作用。 p53蛋白的DNA结合域 Eprenetapopt正是根据这一思路设计的第一款p53靶向药，它在体内能结合突变型p53中的半胱氨酸残基，将其构象转化成野生型p53的构象，恢复p53的功能[10]。 在这次的II期临床试验中，研究人员共招募了34名MDS患者和18名AML患者。他们均携带p53突变，平均年龄74岁，男性占48%，87%具有复杂核型，21%有p53双等位基因突变。研究所用的治疗方案是Eprenetapopt联合化疗药物阿扎胞苷。到试验结束时，有39名患者符合条件被纳入分析。 在MDS患者中，Eprenetapopt联合阿扎胞苷获得了62%的有效率，47%的患者完全缓解。中位响应时间和完全缓解时间分别达到了10.4个月和11.4个月，中位生存期12.1个月。 在AML患者中，这一治疗方案获得了33%的有效率和17%的完全缓解率。中位响应时间和完全缓解时间也分别达到了12.7个月和14.0个月，中位生存期10.4个月。其中，主要是幼稚细胞＞30%的AML患者治疗效果较差。 Eprenetapopt联合阿扎胞苷治疗MDS和AML的生存曲线 作为对比，先前的研究中，单独使用阿扎胞苷治疗p53突变的MDS和AML患者，中位生存期大约只有6个月，差不多是Eprenetapopt联合阿扎胞苷治疗的一半。 研究中，37%的患者出现了治疗相关的中性粒细胞减少症，发生率与阿扎胞苷单药治疗时相似。还有40%的患者出现了治疗相关的神经不良反应，其中3例达到了3级不良反应标准。这些神经系统不良反应在停药5天内完全可逆，减少剂量后不再出现。 目前，FDA已授予Eprenetapopt联合阿扎胞苷治疗MDS的突破性治疗认证，和治疗AML的孤儿药称号，相关的III期临床研究也正在进行[11]。希望国内患者也能尽快用上这一药物。 参考文献： [1]. Cluzeau T,Sebert M, Rahmé R, et al. Eprenetapopt plus azacitidine in TP53-mutatedmyelodysplastic syndromes and acute myeloid leukemia: A phase II study by theGroupe Francophone des Myélodysplasies (GFM)[J]. Journal of Clinical Oncology,2021: JCO. 20.02342. [2]. […]