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肝细胞癌临床案例分享,免疫治疗期间出现结肠炎能否恢复用药?

肝细胞癌临床案例分享,免疫治疗期间出现结肠炎能否恢复用药?

  临床试验中最常见的严重免疫相关不良事件之一是由于胃肠道毒性;胃肠道不良事件也是停止免疫治疗的最常见原因。在IMbrave150试验中,阿替利珠单抗加贝伐珠单抗组的中位OS与中位PFS明显长于索拉非尼组,无疑成为肝细胞癌免疫治疗的组合。然而,免疫检查点抑制剂(ICIs)可能导致免疫系统失衡,导致免疫相关不良事件(irAEs),其中ICI介导的结肠炎(IMC)是停止ICI治疗的最常见原因。尽管所有学会都同意,一旦发现改善,可考虑在II级腹泻中恢复ICI。然而,对于III级不良反应,建议各不相同,ESMO没有就3级腹泻/结肠炎恢复ICI提出明确的建议。 近期,一篇发表在Onco Targets Ther上的病例报告了一例罕见的肝细胞癌患者发生阿替利珠单抗相关的3级腹泻和2级结肠炎。这些不良事件用泼尼松龙(prednisolone)成功治疗,并重新开始阿替利珠单抗加贝伐珠单抗治疗,没有复发性IMC。 病例报告 2018年,一名无相关既往病史的89岁男性因CT检查意外发现肝内结节而转诊。CECT显示动脉期有直径140mm的肝内血管增生结节。后来,在门静脉阶段也检测到造影剂的冲洗。根据CT影像学检查的血管模式,肝内结节被诊断为肝细胞癌,无远处转移。 血液检查显示血小板计数低(11.8×104/μL),AST水平略有升高(54IU/L),维生素K缺乏或拮抗剂-II(PIVKA-II)(1057.2mAU/mL)引起的蛋白质升高,加他蛋白正常。HbA1c水平为5.7%,HBV表面抗原和抗HCV抗体阴性。由于ALBI分级为2a,没有任何远处转移,因此根据AASLD指南将其归类为早期肝细胞癌。 TACE+仑伐替尼未能阻止癌症进展 对肝细胞癌进行了4个周期的TACE,无明显不良事件,根据mRECIST标准。PIVKA-II水平降至低于正常上限,在第4-TACE术后的随访中,CECT显示双叶出现多个肝内高血管结节。当时,阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗治疗尚未获批,HCC被归类为中期,ALBI分级不变。 考虑到患者年龄给与每天仑伐替尼4mg治疗。未发生显著不良事件,根据mRECIST标准评估的完全缓解在2个月内达到。然而,在开始使用仑伐替尼后1年零4个月,检测到多个高血管结节。TACE进行了两次未能阻止肝细胞癌进展。 免疫治疗出现不良反应 由于ALBI分级为1,因此每3周开始第二轮治疗,使用阿替利珠单抗1200mg和贝伐珠单抗15mg/kg体重。虽然实现了完全响应,胆在第六个周期后,患者抱怨大便频率增加到每天十次以上。粪便中有粘液,但没有血液或腹痛。由于3级腹泻和2级结肠炎而停止治疗。根据粪便培养、CECT和结肠镜检查结果,诊断为阿替利珠单抗和贝伐珠单抗相关性结肠炎。粪便培养未发现致病菌,艰难梭菌毒素阴性。没有提示腹膜炎的发现,例如腹水、结肠壁肿胀或结肠周围的脏脂肪征。血清抗巨细胞病毒IgM抗体阴性,未检出巨细胞病毒抗原。结肠镜检查显示从直肠到盲肠的血管模式脆性丧失。此外,结肠标本病理结果显示轻度隐窝炎,但无弥漫性单核细胞浸润或基底浆细胞增多。 不良反应缓解,恢复免疫用药 口服泼尼松龙剂量为20mg/天(0.5mg/kg/天)后,腹泻得到及时控制。一周后,将其减少到10mg/天,再过2周,改为5mg/天,之后在获得患者的知情同意后,谨慎地重新开始阿替利珠单抗和贝伐珠单抗。他每天服用5mg泼尼松龙治疗6周,泼尼松龙剂量逐渐减少1mg,每3周一次至1mg/d。幸运的是,1200mg的阿替利珠单抗和15mg/kg体重的贝伐珠单抗持续到14个疗程,同时每天继续口服1mg泼尼松龙,没有腹泻或结肠炎复发。在治疗期间,使用ELISA试剂盒多次测量患者的IL-17水平。基线血清IL-17水平非常低,在全身治疗期间没有升高。 总结 ICI治疗作为一线治疗显著改变了肝细胞癌的预后,然而,包括IMC在内的频繁不良事通常会导致ICI治疗的停止。该例患者经历了阿替利珠单抗和贝伐珠单抗相关的3级腹泻和2级结肠炎,其中不良事件用皮质类固醇控制后,ICI可以恢复。出现2级或更高级持续性腹泻或腹痛的患者应接受检查以排除感染,并进行结肠镜活检。 通常,对于发生不太严重的 1 级结肠炎的患者,建议继续相同的 ICI。在大多数治疗方案中,发现 IMC 复发的风险接近 30%,但在从 PD-1/PD-L1 抑制剂切换到CTLA-4抑制剂的患者中,这种风险更高。在抗CTLA-4-相关3级毒性的情况下,建议立即永久停药。一旦 irAE 消退,可考虑对这些患者进行抗 PD-1/PD-L1 药物治疗。 随着ICI联合曲美木单抗加度伐利尤单抗的获准,对肝细胞癌患者进行更仔细的IMC监测。IL-17 是主要的炎性细胞因子之一,已知在炎症性肠病患者中上调。因此,IMC 患者对 IL-17 的评估是合理的。在本次案例中,基线血清IL-17水平非常低,并且在随访期间没有增加。但由于这是单例报告,患者未接受抗CTLA-4抗体,因此有必要进一步研究血清IL-17水平与IMC之间的相关性。 患者出现腹泻后,结肠镜检查结果显示轻度结肠炎,并且治疗猴完全缓解,因此恢复阿替利珠单抗和贝伐珠单抗。泼尼松龙的剂量逐渐减少至1mg/d,而阿替利珠单抗和贝伐珠单抗的全身化疗仍安全地继续进行,没有胃肠道症状复发。2020年NCCN 指南建议,对于与 PD-1/PD-L1 抑制剂相关的 3 级腹泻或结肠炎患者,应暂停治疗,并在症状改善至 1 级以下后恢复治疗。 参考文献: Fuji T, Arai J, Otoyama Y, et al. A Case of […]

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血清白蛋白降低的严重程度分级,治疗策略和常见误区

血清白蛋白降低的严重程度分级,治疗策略和常见误区

血清白蛋白下降在临床很常见,不仅是肿瘤患者,非常多的急慢性疾病患者都可以出现。本文主要介绍该指标降低的相关知识。 PART 01 什么是血清白蛋白? 当我们去医院抽血化验肝功时,化验结果中会看到总蛋白和白蛋白这两个指标,总蛋白指的是血清中所有的蛋白含量,白蛋白是人体循环血中最丰富的血清蛋白,占据了总蛋白的大约一半,是最重要的指标之一。 血清白蛋白由肝脏的肝细胞合成并分泌入血液,有多种重要的功能,最重要的是维持血管内胶体渗透压,防止渗入血管外组织,还可以反应患者的营养状态和所患疾病的严重程度,并且可以携带多种内源性和外源性复合物、结合钙离子、维护酸碱平衡等作用(这些不理解没关系,知道肝脏合成,防止液体渗出到血管外,反应疾病的严重程度即可)。 简单的解释:如果血清白蛋白明显下降,经常会出现全身水肿,双下肢严重,如下图所示,一例典型的血清白蛋白下降导致的下肢可凹性水肿。 其次,很多急慢性疾病,心脏病、肝病、肾病、肿瘤、感染性疾病、营养不良的患者都可以出现血清白蛋白下降,并且,血清白蛋白下降越严重,经常反应这些疾病的严重程度,比如感染越重、肝病越重、肿瘤越严重,血清白蛋白降低的越明显。 所以,这是重要的参考指标,因为血清白蛋白越低,经常意味着患者的疾病越严重和营养状态越差,因此血清白蛋白降低的患者,经常合并伴有乏力、食欲差、消瘦、水肿等症状,也会明显影响患者的生活质量。 PART 02 血清白蛋白下降的严重程度分级 人体的绝大多数指标异常都可以通过CTCAE 分级(Common Terminology Criteria for Adverse Events,常见不良反应术语评定标准),这是目前最通用和权威的区分指标异常严重程度的分级标准。 血清白蛋白下降通常称为低白蛋白血症,也可以按照严重程度进行CTCAE分级,如下所示(来自CTCAE 5.0): 1级 2级 3级 4级 ALB (白蛋白) <正常下限-30g/L 30g/L-20g/L <20g/L 白蛋白显著下降导致出现威胁生命的后果,需要紧急治疗 注:成年人的血清白蛋白的正常范围通常是35-50g/L(不同医院的结果可能不同)。 这样,当血清白蛋白下降时,医生和患者就可以很轻松的判断出严重程度。通常是,1级最轻;2级有些风险,需要干预,但风险很低;3级和4级风险明显升高,需要积极治疗。 PART 03 血清白蛋白下降的治疗策略 1、寻找和去除病因 找到导致白蛋白下降的根本原因并解决,才是最重要的方式。 血清白蛋白下降,无非是两种原因:肝脏合成的白蛋白减少和丢失过多。例如,肾病综合征就可以导致从尿液丢失大量白蛋白引起严重下降,胃肠道感染或大手术后、烧伤等情况,都可导致丢失的明显增加。这些疾病都可能有针对性的治疗方法,当原发病变好转后,白蛋白的下降也可以得到纠正。 恶性肿瘤患者经常出现血清白蛋白下降,很重要的原因是营养不良导致,因为长时间进食差,经受手术、放化疗、靶向或免疫治疗带来的毒性,就会导致食欲差和摄入营养不足,有时合并感染更会加重。    临床也有一些特殊情况,病因是无法去除的。比如接近终末期的肝癌或肝转移癌病灶巨大,破坏肝脏引起肝脏衰竭,肝细胞的合成能力越来越差,那白蛋白下降就难以好转。 2、恢复血清白蛋白的措施 (1) 静脉输注人血白蛋白 常见有两种做法: 第一种:按照国家的报销标准来输注 国家制定的输人血白蛋白的报销指征有多种,不光是抢救和重症,在北京,恶性胸腹水患者在白蛋白<30g/L,或者普通患者白蛋白<25g/L,就可以报销使用3天的静脉白蛋白。这个指征进行干预其实完全来的及。也就是,低一些可以不用静脉白蛋白,低的多了,国家是会给患者报销使用,这就不会成为负担。  国家的报销指征是合理的,30-35g/L的白蛋白1级下降非常多见,通常并不需要输注人血白蛋白。假如1级下降就要求输注和报销人血白蛋白,那给医保的压力实在太大,按照医学诊疗常规也不需要。 这种情况适合于大多数低白蛋白血症的患者。 第二种:更积极的静脉输注人血白蛋白 有些患者经济条件好,白蛋白略下降就想自费输注提高,这当然也可以。 另外,就是有些特殊状态需要考虑积极输注白蛋白,比如接受大手术后患者,低白蛋白血症影响伤口愈合,就可以依据医生的建议尽早干预。 (2)充足的热量摄入、优质蛋白饮食和良好的睡眠 只依靠间断输人血白蛋白是不行的,这只是临时的应急。最终除了找到原发病进行治疗,还要积极的想办法让肝脏多合成白蛋白,从而让白蛋白上升,这是最重要的方法。 充足的热量摄入:肝细胞的工作需要能量,如果进食不好,强烈推荐肠内营养制剂,比如瑞能或安素等,这些在过去的饮食篇里写过。 优质蛋白饮食:优质蛋白消化后形成的氨基酸,是合成白蛋白的原料。 […]

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