拉唑帕尼

通过放射疗法和化学疗法放大基因组不稳定性一直是一种强大但非选择性的杀死癌细胞的方法。精准医学通过提出选择性靶向癌细胞的概念彻底改变了癌症治疗。聚（ADP-核糖）聚合酶（PARP）抑制剂作为首批进入临床的靶向DNA损伤反应的药物，代表了精准医学的成功范例。 一、PARP抑制剂如何抗癌 PARP 抑制剂通过 DNA 修复基因突变的合成致死作用，并被批准用于治疗BRCA突变的卵巢癌和乳腺癌。PARP 抑制剂通过 PARP DNA 截留破坏复制叉的稳定性，并通过复制应激诱导的有丝分裂灾难诱导细胞死亡。聚（ADP-核糖）糖水解酶 (PARG) 抑制剂利用并加剧了癌细胞的复制缺陷，并且可以补充 PARP 抑制剂以针对具有不同基因组不稳定性来源的广泛癌症类型。 二、PARP抑制剂在SCLC中的研究进展 在免疫治疗为SCLC带来新的选择后，研究者也热切的希望SCLC能够在靶向治疗领域实现突破。SCLC基因组不稳定性和对细胞毒性化疗的敏感性，使得靶向脱氧核糖核酸（deoxyribonucleic acid, DNA）修复相关途径的药物聚腺苷二磷酸核糖多聚酶（poly ADP-ribose polymerase, PARP）抑制剂成为SCLC靶向治疗研究的热点。 1. PARP抑制剂单药在SCLC中的研究 他拉唑帕尼（Talazoparib）是一种强效的PARP1/2抑制剂，在一项他拉唑帕尼治疗实体瘤的剂量爬坡-扩增两阶段Ⅰ期研究的剂量扩增阶段纳入了SCLC共23例，其中有2例患者获得部分缓解（PR），这2例患者应答持续时间分别为12.0周和15.3周，；有4例患者疾病稳定（SD），持续至少16周，临床获益率为26%，中位无进展生存期（PFS）为11.1周。 奥拉帕尼（Olaparib）是第一个获得FDA批准上市的PARP抑制剂，在一项二期研究中（NCT03009682）为存在同源重组缺陷的复发SCLC患者接受奥拉帕尼单药治疗，总有效率6.7%，疾病控制率26.7%，中位无进展生存期1.25个月，中位总生存期8.56个月。 ZL-2306-005是一项随机、双盲、多中心的3期研究，旨在评估PARP抑制剂尼拉帕利（niraparib）用作中国铂敏感的广泛期小细胞肺癌(ES-SCLC)患者一线维持治疗的有效性和安全性。ZL-2306-005未到达主要终点。然而，尼拉帕利作为维持疗法，适度改善了铂敏感的ES-SCLC患者的PFS，耐受性良好，且没有新的安全信号【1】。 2. PARP抑制剂联合化疗在SCLC中的研究 替莫唑胺联合维利帕尼或安慰剂治疗复发敏感或难治性小细胞肺癌患者的随机、双盲、II 期研究（NCT01638546），总共 104 名复发性 SCLC 患者被随机分配为 1:1 口服 veliparib 或安慰剂 40 mg，在最终分析中，TMZ/veliparib和 TMZ/安慰剂之间的 4 个月 PFS 没有显着差异；中位 PFS 分别为 3.8 个月和 2.0 个月；中位反应持续时间为 4.61 个月和 3.68 个月；中位 OS 相似：分别为 […]