曲拉西尼

“乳腺癌新药”曲拉西尼为何会以其它适应症首批上市？原研公司对该品种进行了哪些开发？这种类型的“FIC”对国内新药开发有何指导意义？ 乳腺癌，为女性第一大癌，治疗手段及药物已初具体系；CDK4/6抑制剂凭借显著的临床疗效，斩获巨额市场，帕博西尼已是年销＞50亿美元的品种。然而，就在品种同质化相对集中上市的同时，全球第4个上市的CDK4/6抑制剂曲拉西尼，首次获批上市的临床适应症却不是乳腺癌，而是一种骨髓保护……那么，该品种为何会以该适应症首批上市？原研公司对该品种进行了哪些开发？这种类型的“FIC”对国内新药开发有何指导意义？请看本稿件。   1 曲拉西尼及同类药物简介 曲拉西尼（Trilaciclib），开发公司为G1 Therapeutics，是全球上市的第4个CDK4/6抑制剂，同靶点的前3个上市品种的获批适应症均相关于女性第一大癌——乳腺癌，而曲拉西尼获批上市的首个适应症为“小细胞肺癌患者在接受某些类型化疗时出现的骨髓抑制”，即为一种骨髓保护剂。PS：前三个品种分别为帕博西尼、瑞博西尼、阿贝西尼；且从结构来看，4个药物的结构非常相近。 图1.1 已上市的4个CDK抑制剂的化学结构 2 药物开发&理论基础 起初，曲拉西尼这个化合物来自北卡大学，经许可由G1 Therapeutic公司开发，化合物专利的申请时间为2011年。而此时，首个CDK4/6抑制剂帕博西尼的化合物专利申请时间已经过去了8年，但尚未有同类药物获批上市。   在早期非临床试验阶段，开发公司G1 Therapeutics解决了与作用机制相关的理论问题，开发的药物曲拉西尼旨在减轻化疗药物对骨髓的抑制，但如果肿瘤细胞增殖被暂时阻滞，它可以防止针对活跃分裂的肿瘤细胞的化疗作用。同时，药理学数据表明，CDK4/6抑制介导的细胞周期停滞依赖于Rb，即Trilaciclib对缺乏Rb信号通路的细胞增殖没有影响。   Trilaciclib预期的药理学目标是通过抑制CDK4/6诱导造血干细胞和祖细胞（HSPC）G1周期停滞。G1中的短暂细胞周期停滞会阻止过渡到S期和继续进行有丝分裂，当CDK4/6抑制剂被去除时，可恢复。CDK4和CDK6通过磷酸化抑制视网膜母细胞瘤肿瘤抑制蛋白（Rb）的活性来激活细胞周期进程。活性Rb（未磷酸化）进而通过阻止E2F家族转录因子阻止细胞周期进程，那么阻止CDK4/6介导的Rb失活，可以使细胞保持在Rb介导的细胞周期停滞阶段。以这种方式，活化Rb对于药物诱导的细胞周期停滞是必不可少的，因此预期的药理作用需要功能性Rb蛋白。 图2.1 CDK4/6信号通路（图片源：FDA官网） 3 获批适应症的来由 由上述研究进一步联系，获批的适应症仅限于SCLC患者，是因为一些药理学研究和已发表的研究表明SCLC缺乏Rb介导的细胞信号传导。   在各种体外和体内模型中，Trilaciclib对SCLC肿瘤细胞的细胞增殖没有直接影响，并且药理用途需要针对SCLC肿瘤细胞的基因毒性化疗药物。对骨髓细胞谱系的过度药理学作用也证实了预期的药理学活性，并且骨髓细胞对Trilaciclib介导的阻滞最敏感，这构成了毒理学研究中的剂量限制性毒性（例如贫血、血小板减少症、免疫抑制）。   在指定的小细胞肺癌群体中，SCLC肿瘤缺乏功能性Rb；Trilaciclib不会有效地直接阻止SCLC肿瘤细胞的细胞周期进程，因为CDK4/6抑制不能磷酸化和灭活Rb（因为不存在Rb介导的细胞周期信号传导）。同样，由于Trilaciclib不具有直接的肿瘤抑制作用，因此需要在指定的SCLC人群中使用细胞毒性化疗药物。Trilaciclib确实正在作为各种肿瘤中的直接作用化学治疗剂进行研究，但其在指定人群中的作用是拮抗细胞毒性化学治疗剂的有害骨髓抑制作用。   图3.1 曲拉西尼对不同细胞周期及细胞系的作用 另Trilaciclib介导的细胞周期停滞在Rb+tHS68细胞和多种Rb缺陷细胞系中进行了体外评估，并进一步证实Trilaciclib在Rb+而非Rb-细胞系中引起细胞周期阻滞。 图3.2 Trilaciclib在Rb+/Rb-细胞系中对细胞周期阻滞的作用结果 再如下图所示，在一些细胞系中，通过曲拉西尼的预处理，DNA损伤/细胞毒性与各种DNA损伤或抗有丝分裂化合物呈剂量依赖性关系。 图3.3 曲拉西尼依赖Rb的细胞周期阻滞   同时，Trilaciclib还显示出HSPC细胞和骨细胞（小鼠）诱导的细胞周期阻滞，这也进一步支持了其针对化疗诱导的血细胞的骨髓保护作用，数据如下图所示。 图3.4  HSPC & 血细胞中Trilaciclib诱导的细胞周期阻滞   进一步，通过Rb阳性和阴性细胞系的对比实验，结果显示，在Rb-的SHP77细胞系和H345细胞系中，曲拉西尼不会抑制由顺铂/依托泊苷诱导的细胞毒；曲拉西尼也不会阻滞Rb-的小细胞肺癌荷瘤小鼠NCI-H69细胞系的肿瘤细胞生长，反之则会产生阻滞效果。 图3.5  Trilaciclib对小鼠Rb+肿瘤细胞和HSPC的影响 4 获批适应症的临床开展进程 通过上述非临床试验，可以推断，曲拉西尼在开发的过程中，当确定靶标活性后，逐渐将适应症转移到特定的小细胞肺癌患者骨髓保护的方向。而进一步查询其临床试验的开展时间，最早可追溯到2015年的两个试验，题目分别为“Trilaciclib (G1T28), a CDK 4/6 Inhibitor, in Combination […]