精氨酸

“饿死癌细胞”一直是“土法抗癌”的热门话题。但从科学上来讲，“饿死癌细胞”绝不是限制癌症患者的营养摄入，而是针对癌细胞营养弱点的“落井下石”。其中，精氨酸就是许多癌症常见的一个营养弱点。   精氨酸是一种半必需氨基酸，对许多细胞功能有关键作用，之前还有研究显示精氨酸能够增强免疫治疗的效果。 对正常细胞来说，所需的精氨酸既可以从外界摄取，自己也有能力合成，但很多癌细胞却存在精氨酸合成常见缺陷，无法自己合成精氨酸。这些精氨酸合成缺陷的癌细胞通常对化疗耐药，但高度依赖外界的精氨酸供应，这也成为它们的“阿喀琉斯之踵”。 经过20年的不懈努力，目前首个精氨酸剥夺药物ADI-PEG20已经开始走向临床，在治疗非上皮样胸膜间皮瘤的III期临床试验中获得成功，3年生存率翻了近4倍[1]。 这也是自上世纪60年代天冬酰胺酶用于急性淋巴细胞白血病来，第一项在III期临床中获得成功的氨基酸剥夺疗法。 石棉纤维是导致间皮瘤重要病因 恶性间皮瘤是一种跟石棉暴露高度相关的职业性肿瘤，也是生存率最差的癌症之一，5年生存率仅有5%~10%。但63%左右的恶性间皮瘤都有精氨酸合成缺陷，适合精氨酸剥夺治疗。 III期临床研究ATOMIC-Meso共纳入了249名非上皮样胸膜间皮瘤患者，随机分配接受ADI-PEG20或安慰剂联合化疗（培美曲塞+顺铂）治疗，疗效差异十分明显： ADI-PEG20+化疗组患者中位OS 9.3个月，中位PFS 6.2个月，3年生存率11.9%；安慰剂+化疗组患者中位OS 7.7个月，中位PFS 5.6个月，3年生存率3.3%。 相比安慰剂+化疗，ADI-PEG20+化疗让患者的3年生存率翻了近4倍，死亡风险降低29%。 ADI-PEG20延长间皮瘤患者生命，3年生存率接近翻4倍 研究人员透露，ADI-PEG20+化疗组中一位名叫Mick的患者曾一度被认为只有4个月的生命，但接受试验治疗后持续缓解了2年半，还成功获得了导致他患癌的前雇主的赔偿。肿瘤耐药复发后，Mick又使用免疫治疗控制住了肿瘤，最近刚刚度过他的80岁生日，肿瘤目前仍然在控制之中。 除了恶性间皮瘤之外，ADI-PEG20还有望用于更多癌种的治疗。比如肝细胞癌和前列腺癌几乎100%具有精氨酸合成缺陷，霍奇金和非霍奇金淋巴瘤中精氨酸缺陷比例都在95%以上，胰腺癌、乳腺癌、骨肉瘤等也有60%~70%具有精氨酸合成缺陷，ADI-PEG20或许也能对这些癌症产生治疗或辅助治疗的作用。 目前除恶性间皮瘤外，ADO-PEG20已经在葡萄膜黑色素瘤、高级别胶质瘤、髓系白血病等癌症的研究中初步展现了疗效[3]，期待它能成为下一个泛癌种疗法，帮助我们战胜癌症。 参考文献： [1]. Szlosarek P W, Creelan B C, Sarkodie T, et al. Pegargiminase Plus First-Line Chemotherapy in Patients With Nonepithelioid Pleural Mesothelioma: The ATOMIC-Meso Randomized Clinical Trial[J]. JAMA oncology, 2024. [2]. Anakha J, Prasad Y R, Sharma N, et al. […]

抗癌治疗，价格不菲。特别是一些新上市的疗法，一年下来治疗费用动辄十几万乃至几十万。   然而，与抗癌治疗高昂的价格相对的是，一些十分廉价，只要十几块钱的“小玩意”，却能成倍提升这些昂贵疗法的疗效。 烟酰胺——NK细胞治疗有效率29%→74%   NK细胞治疗是继T细胞疗法后，第二类热门的癌症细胞治疗。HLA半相合的NK细胞移植已经显示出治疗难治性非霍奇金淋巴瘤的潜力，只是有效率较低，参与试验的14名患者在NK细胞移植+利妥昔单抗+IL-2联合治疗后，只有2人完全缓解，2人部分缓解，客观缓解率29%[1]。 而就在最近，研究人员终于找到了提升NK细胞移植治疗有效率的秘诀——烟酰胺[2]。在离体扩增培养阶段加入烟酰胺可以让NK细胞稳定表达粘附分子CD62L，持续产生与氧化应激保护相关的代谢变化，并增强细胞毒性和促炎作用。 在相关临床试验中，19名可评估的难治性非霍奇金淋巴瘤患者，有11人完全缓解，3人部分缓解，客观缓解率达到了74%，是没有烟酰胺时的2.6倍。   除此以外，烟酰胺还被发现有放疗增敏作用[3]，以及抑制T细胞耗竭、增加效应T细胞分化的作用[4]。在PD-1免疫治疗中，补充烟酰胺或许也将大有可为。   精氨酸——免疫、放疗双增效 精氨酸是一种半必需氨基酸，也是T细胞活动所必需的一种氨基酸，但T细胞自己却没有合成精氨酸的能力，必须从外界摄取。有些肿瘤就会利用这一点，在肿瘤微环境中故意制造精氨酸缺乏，以此逃避免疫监视。 去年，法国一组科学家就发现，在两组不同的免疫治疗研究中，外周血精氨酸水平都和免疫治疗的效果有显著关系[5]：   ● CheckMate-025研究中，外周血精氨酸水平高于42μM的患者临床获益率40%，中位OS 38.8个月；而外周血精氨酸水平不足42μM的患者临床获益率19.2%，中位OS 24.6个月。 ● PREMIS队列中，精氨酸水平较高的患者，中位PFS和中位OS分别为3.83个月和13.2个月；精氨酸水平较低的患者，中位PFS和中位OS分别为1.87个月和4.97个月。   另外，精氨酸在人体中还是合成明星信号分子一氧化氮（NO）的原料，这使得它还能用来改善肿瘤中的缺血缺氧情况，增强放射治疗的效果。 在美国一项临床研究中[6]，每天口服10g精氨酸就让实体瘤脑转移患者的放疗有效率从22%提升至77.4%，症状缓解率从50%提高到93.5%，神经系统相关症状和体征完全缓解率从9.4%提高到29%，中位无进展生存期从2个月延长至5个月。   在癌症治疗中适当使用合适的膳食补充剂，确实有可能达到事半功倍的作用。但需要强调的是，无论烟酰胺或者精氨酸，亦或其它补充剂，它们的作用只是增强抗癌疗法的疗效，或者减轻副作用，起一个辅助的作用，并非自己就能治疗癌症。各位癌友千万不要用了补充剂就拒绝接受治疗。     参考文献： [1]. Bachanova V, Sarhan D, DeFor T E, et al. Haploidentical natural killer cells induce remissions in non-Hodgkin lymphoma patients with low levels of immune-suppressor cells[J]. Cancer Immunology, […]

在人体所需的20种氨基酸中，精氨酸是比较特殊的一种，一些男性会把它当做“壮阳”药来用。而除了“壮阳”之外，精氨酸还可以成为癌症治疗的一个帮手。 最近，法国Gustave Roussy肿瘤研究所的A. Italiano等人就发现，接受免疫治疗的患者中，基线时的外周血精氨酸水平与免疫治疗的效果显著相关，精氨酸浓度低于42μM的患者不但临床获益率较低，无进展生存期和总生存期也比高于42μM的患者短[1]。 此前还研究发现，给癌症患者补充精氨酸，可以大幅提高对脑部转移灶进行放疗的效果[2]。每天在放疗前口服10g精氨酸，就能把放疗有效率从22%提高到77.4%，症状缓解率从50%提高到93.5%[2]。 富含精氨酸的食物 1 预测免疫治疗效果 精氨酸是一种半必需氨基酸，也是人体合成瓜氨酸、肌酸、脯氨酸等多种必需化合物的前体[3]。对我们的抗癌主力T细胞来说，充足的精氨酸供应也是T细胞保持存活、发挥功能的一个保障。 但不巧的是，T细胞自身是没有合成精氨酸的能力的，所需的精氨酸都要从细胞外摄取[4]，这个弱点就被癌细胞抓住了。很多癌细胞都会在表面表达精氨酸降解酶，清除掉肿瘤微环境中的精氨酸，以此来抑制T细胞的功能。而癌细胞自己，可以在细胞内利用瓜氨酸合成精氨酸，保证自身的精氨酸供应[3]。 那么，癌细胞对肿瘤内精氨酸的降解是否会影响血液中的精氨酸水平？或者说，我们可否使用血液中的精氨酸水平来反映肿瘤内的精氨酸缺乏情况，以此来预测免疫治疗的效果？ Italiano等人对免疫治疗临床试验中，患者外周血精氨酸水平与治疗效果的关系进行了分析。 结果显示，外周血精氨酸水平较高的患者，接受免疫治疗的效果明显更好： O药治疗肾细胞癌的CheckMate-025研究中，外周血精氨酸水平高于42μM的患者，接受免疫治疗的临床获益率40%，中位总生存期38.8个月，而低于42μM的患者，临床获益率和中位总生存期分别只有19.2%和24.6个月。 在分析免疫治疗不良事件预测标志物的PREMIS队列中，也是精氨酸水平较高的患者预后更好，中位无进展生存期和中位总生存期分别达到3.83个月和13.2个月，而精氨酸水平较低的患者的中位无进展生存期和中位总生存期分别只有1.87个月和4.97个月。 外周血精氨酸水平较高的患者，生存期较长 2 增强放疗效果 外周血的精氨酸可以预测免疫治疗的效果，但补充精氨酸能否增强免疫治疗效果，目前还缺乏证据。不过在放疗中，精氨酸已被证实具有辅助作用。而且，精氨酸对放疗的辅助作用，还跟它的“壮阳”作用有关。 精氨酸的被用作“壮阳”药，是因为它是人体合成一氧化氮的原料，可以增加体内一氧化氮水平，扩张血管。而在肿瘤中，一氧化氮可以抑制葡萄糖的无氧酵解，破坏掉癌细胞的Warburg效应，让癌细胞对治疗的耐受性降低。 美国康内尔大学的Leandro Cerchietti教授团队就在63名脑转移实体瘤患者中试验了精氨酸对放疗的辅助作用。研究中，31名患者被分入实验组，每天在放疗前口服10g精氨酸，另外32名患者进入对照组，单纯进行放疗。 结果显示：口服精氨酸组脑转移放疗的有效率明显提高，从22%提高到了77.4%，翻3.5倍；症状缓解率从50%提高到了93.5%，神经系统相关症状和体征的完全缓解率从9.4%提高到29%，中位无疾病进展生存期从2个月延长到了5个月。 其中一位患者在治疗后几乎完全缓解，目前已维持疗效超过3年 小小一个精氨酸，不但能增强放疗效果，可能对免疫治疗也有帮助，可以说十分神奇。更关键的是，精氨酸的价格很便宜，一片也就几毛钱。希望将来能有更多便宜好用的抗癌药出现。 参考文献： [1]. Peyraud F, Guegan J P, Bodet D, et al. Circulating L-Arginine predicts the survival of cancer patients treated with immune checkpoint inhibitors[J]. Annals of Oncology, 2022. [2]. Marullo […]

世间万物，无奇不有。一些临床工作和日常生活中常见的药品，或许还有神奇的抗癌作用，比如阿司匹林、二甲双胍、降压药（β受体阻滞剂）、他汀类降脂药等。   近期，美国康奈尔大学的教授领导的一个国际多学科团队，意外地发现一种常见且便宜的口服药（精氨酸片）或许也有神奇的增敏放疗、用于治疗实体瘤脑转移的效果。   大家都知道，癌细胞区别于正常细胞，在能量代谢方面有诸多不同，其中最重要的差异之一，就是正常细胞一般都是通过有氧呼吸，将吸收进去的葡萄糖等营养物质，彻底地转化为二氧化碳和水，并在这个过程中生产出足够多的能量，用于正常细胞开展各项生命功能。   癌细胞生存的环境更为恶劣，经常是缺氧的环境，久而久之，癌细胞就学会了另外一种能量代谢的方式：无氧糖酵解，也就是不需要氧气的参与和协助，癌细胞就能把吸收进去的葡萄糖等营养物质，转化为乳酸，在这个过程中也能产生一小部分的能量，供应癌细胞开展各种“罪大恶极”的破坏行动。   癌细胞迫于无奈（周围环境氧气稀薄），只能把葡萄糖转化为乳酸，这个过程产生的能量是更少的；但是癌细胞又希望自己“生机勃勃”、“到处蹦跶”，因此只能到处争抢葡萄糖等营养物质——相比于正常细胞，吸收几倍甚至几十倍含量的营养物质，才能产生同样多或者略多一点的能量，供癌细胞“挥霍”使用。这其实就是临床工作中，PET/CT的基本工作原理（病人做PET的时候，会先从静脉里打进去带有同位素标记的葡萄糖，然后过一段时间，全身扫描一下，看看哪个部位的细胞正在疯狂地、成倍的争抢和搬运葡萄糖，这个部位大概率就是肿瘤所在地）。   由于正常细胞和癌细胞主要的能量代谢途径是有显著差异的，因此可以在两者有差异的步骤里巧妙地设计药物，特异性地阻断癌细胞的能量代谢，但是基本不影响正常细胞的能量代谢，从而起到高效、低毒的抗癌效果。   近期，来自美国康内尔大学的Leandro Cerchietti教授团队发现，脑转移后的癌细胞绝大多数（90%左右）都会高表达NO合成酶，这种酶能利用精氨酸合成一种气体NO，而NO能破坏癌细胞中的无氧糖酵解，从而促进癌细胞死亡。   为了验证这个理论，该研究团队进行了3个层面的研究。   首先，该研究团队给病人口服精氨酸（10g一次），发现除了口味不太好以外（良药苦口，哪有什么真正管用的药物，吃上去还津津有味的）副作用并不大，然而利用高级的核磁共振技术，发现服药后患者脑转移肿瘤内的血流减少、同时生成的乳酸减少，但是利用PET检测并未发现癌细胞吸收的葡萄糖有所减少——也就是说，口服精氨酸后，癌细胞还是吸收同样多的葡萄糖，但是原本要通过无氧糖酵解来合成的乳酸却减少了，因此大概率可以推测口服精氨酸可以抑制或者减少癌细胞的无氧糖酵解。   下图就显示了口服精氨酸后，患者脑转移病灶中乳酸含量明显减少：     第二步，研究小组开展了一个有趣的临床试验，63例合并脑转移的实体瘤（肺癌、乳腺癌、恶性黑色素瘤等各种癌），随机成2组，均接受针对脑转移的放疗：31人分到了实验组，每天在放疗前口服一次精氨酸（10g），32人分到对照组，单纯接受常规放疗。   结果显示：口服精氨酸组脑转移放疗的有效率明显提高，从22%提高到了77.4%，翻3.5倍；症状缓解率从50%提高到了93.5%，神经系统相关症状和体征的完全缓解率从9.4%提高到29%，中位无疾病进展生存期从2个月延长到了5个月。   以下是一个脑转移接受联合治疗后几乎完全缓解的成功案例，该患者治疗前的肿瘤已经用红圈圈出，非常大，治疗后肿瘤不断缩小，接近完全消失，截至目前疗效已经维持超过3年：     以上两步结束之后，该研究团队还进行了大量的动物试验，深入阐释了精氨酸之所以可以增加脑转移放疗疗效的原理。这部分比较艰深，本文从略。   事实上，近年来有多款创新药尝试通过改变病人身体内精氨酸的含量来抗癌，比如一款聚乙二醇化的精氨酸脱亚胺酶（药物代号：ADI-PEG20），已经在多种实体瘤中进行过临床试验，近期还联合PD-1抗体K药一起进行了跨癌种的尝试：25名其他标准治疗（包括PD-1抑制剂单药或者联合化疗）失败的难治性晚期实体瘤患者入组，接受了K药联合ADI-PEG20治疗，6名患者肿瘤明显缩小，初步疗效还是不错的，未来会进一步扩大样本进行临床试验——通过调控癌细胞的能量代谢来抗癌，是近期国内外研究的热点，我们期待这个领域早日取得根本性的突破，最终有药品成功上市！   参考文献： [1]. RossellaMarullo, Monica Castro, Shira Yomtoubian , et al. The metabolic adaptationevoked by arginine enhances the effect of radiation in brain […]