结直肠癌诊疗指南

2022年4月23-24日，中国临床肿瘤学会（CSCO）指南大会于线上召开。来自全国各肿瘤领域的专家、学者共聚线上，探讨学术研究成果，见证多部指南更新。在23日的会场上，作为外科组执笔人的中山大学附属肿瘤医院陈功教授和大家分享了结直肠癌诊疗指南中早期结直肠癌部分的更新要点。鉴于此，“医学界”特邀陈功教授针对本次指南更新进行深入解读并发表自己的专业见解。 早期患者术后风险精准监测，新版指南更加贴近临床应用 1.结肠癌/直肠癌的诊断 更新点：“（肠镜确诊者）的分期诊断”I级推荐由去年的“胸部/腹部/盆腔增强CT”修订为“胸部平扫或增强CT及腹部/盆腔增强CT”。 陈功教授表示：“这部分结合了目前的国家医保DIP付费政策进行了相应的更新，过去对于行肠镜确诊为结直肠癌的患者，进行分期诊断推荐的标准CT检查为胸部/腹部/盆腔增强CT，这样可以更好地覆盖肺、肝、淋巴结以及卵巢等肠癌最常见的转移部位。以往考虑的是统一使用造影剂进行三个部位的增强CT，但是考虑到有些地区医保政策需要根据每个部位单独收费，针对这种情况，我们增加了胸部平扫的选项。 此外，我们在注释中指出，“如果怀疑存在肺转移瘤的患者仍建议接受胸部增强CT，并且建议采用腹部及盆腔增强CT诊断卵巢转移和腹膜腔种植转移。” 2.结肠癌术后辅助治疗 更新点1：对于“II期低危（T3N0M0，dMMR）”增加说明为“T3N0M0，dMMR无论是否伴有高危因素。” 更新点2：注释中，II期高危因素的“组织分化差（3/4级，不包括MSI-H者）”统一表述为“组织分化差（高级别，不包括MSI-H者）”，与指南病理诊断部分统一。 陈功教授谈道：“一直以来国内临床中组织学分型为‘低分化’代表着这类人群的分化较差，肿瘤的恶性程度较高。但世界卫生组织（WHO）目前正在逐渐用分级代替分化，其中高级别（3/4级）对应的是低分化，这一点在中文中容易混淆，为了进一步明确组织学分级与组织学分型的关系，我们在本次指南中统一了该描述。” 表1 组织学分级与组织学分型的关系 更新点3：将注释中的“高危II期（除T4）”修订为“高危II期”，建议所有高危II期患者可考虑3个月的CAPEOX方案辅助化疗。 陈功教授指出：“既往在指南中推荐高危II期的结直肠癌患者接受CAPEOX方案辅助化疗，但是将T4的患者排除在外，但是在今年的指南中我们删掉了‘除外T4’，这是由于IDEA研究更新了最后的总生存期（OS）数据，从OS数据上看，只有高危III期患者需要接受6个月辅助化疗，因此我们认为高危II期患者以及大部分的III期患者都只需接受3个月CAPEOX方案辅助化疗。” 3.肠癌术后随访 更新点：增加注释“近期有研究显示，动态ctDNA监测有助于提前预警术后复发转移，但其是否应该被常规用于术后随访并指导治疗仍存在争议”。 陈功教授分享道：“通过动态ctDNA监测微小残留病灶（MRD）成为了近年来的一大热点，现在越来越多的证据表明MRD阳性的患者术后极易复发，在徐瑞华院长牵头的一项研究中纳入了240例II/III期的肠癌患者，在该研究中观察到，ctDNA阳性的患者复发率显著高于阴性的患者，这也提示动态监测ctDNA能够有助于提前预警术后复发转移。2021年的美国国立综合癌症网络（NCCN）指南推荐了进行ctDNA监测，因此我们今年也更新了相关的注释。但是是否需要将ctDNA作为常规监测的生物标志物，目前仍存在较大的争议。未来有关ctDNA的探索也将成为肿瘤学术领域中的重要方向。” 4.MSI-H局晚T4bM0结肠癌新辅助/转化免疫治疗 更新点：2021版CSCO指南更新cT4bM0的 MSI-H局晚结肠癌采用术前免疫治疗。 陈功教授表示：“早在2021版CSCO指南中就增加了新注释，‘部分T4bM0的患者即使采用联合脏器切除也无法达到根治的目的，建议参考下表进行治疗。基于KEYNOTE-177研究结果，MSI-H/dMMR的患者，在转化治疗或姑息性治疗中可考虑使用PD-1抑制剂免疫治疗’，该推荐的证据还基于全球最大的局晚结肠癌新辅助化疗研究FOxTROT研究显示dMMR肿瘤不能从新辅助化疗中获益。而NCCN指南直到2022年V1版才给出类似的推荐，比CSCO指南足足晚了1年。” 表2 不可切除结肠癌的治疗（2021版指南截图） 初始可切除患者如何治疗？ESMO指南明确提出新辅助治疗评分标准 谈到初始可切除的转移性结直肠癌患者的治疗原则，陈功教授分享道：“对于初始可切除的患者，我们首先需要明确患者是直接进行手术切除还是先接受新辅助治疗后再进行手术切除。在《NCCN结直肠癌临床实践指南》中，针对这部分的推荐较为模糊，但是《欧洲肿瘤内科学会（ESMO）结直肠癌临床实践指南》中对于这部分进行了规范化的整理，首先采用复发风险评分（CRS评分）中的五个标准进行判断，0～1分为低危患者，可以直接进行原发灶与转移灶切除；如果是2～3分的中危患者，建议患者接受单纯的新辅助化疗；3分以上的高危患者则需要在新辅助化疗的基础上联合靶向治疗等手段。简言之，预后较好、容易切除的患者可以考虑直接手术，反之则需要进行新辅助治疗。 此外，新辅助治疗还可以帮助判断患者肿瘤的生物学行为，对于接受新辅助化疗期间仍出现疾病进展的患者，手术切除的意义十分有限。 第二，我们需要明确患者应接受新辅助化疗还是化疗联合靶向治疗。New EPOC研究显示[1]，对可切除结直肠癌肝转移患者，围术期使用西妥昔单抗在总体生存期方面更差，因此西妥昔单抗在该情况下不能使用。但是在临床实际应用中，我们需要筛选出符合New EPOC研究的入组人群特征的患者。如肿瘤数目较少、技术层面可切除、危险程度较低的患者仅需接受新辅助化疗。但是对于预后较差、技术上不可切除、CRS评分为3分以上的患者，《ESMO结直肠癌临床实践指南》仍推荐接受化疗联合靶向的新辅助治疗。此外，还需要单独讨论MSI-H的初始可切除患者，这类患者更可能通过新辅助免疫治疗获益。” 国药之光，呋喹替尼为晚期结直肠癌患者带来更多希望 谈及晚期结直肠癌的三线治疗，陈功教授分享道：“在晚期结直肠癌三线治疗中，呋喹替尼作为国产原研的小分子靶向抗血管生成药物，自2019年便纳入了指南的1类证据1级推荐。在其关键性III期临床试验FRESCO研究[2]中，呋喹替尼组达到了主要研究终点总生存期（OS），中位OS较安慰剂组显著延长了2.7个月（9.3 vs 6.6个月，p<0.001）。呋喹替尼组的中位无进展生存期（PFS）较安慰剂组延长了一倍（3.7 vs 1.8个月，p<0.001）。此外，FRESCO研究的亚组分析显示，肝转移的患者接受呋喹替尼三线治疗获益更为显著。且呋喹替尼的安全性良好。从经济的角度考虑，呋喹替尼已经纳入了医保，对于国内的患者而言，可及性方面具有较大的优势。 呋喹替尼作为中国原研的小分子靶向抗血管生成药物，在中国的人群中取得了良好的疗效数据，丰富了晚期结直肠癌后线的治疗选择，对于临床治疗做出了很大的贡献。” 展望未来，多方探索助力结直肠癌诊疗更上一层楼 作为结直肠癌领域的权威专家，针对结直肠癌诊疗的未来发展趋势，陈功教授分享道：“首先，未来在早期结直肠癌领域，新辅助治疗的应用将会越发广泛，MSI-H的患者，除了上面提到的T4bM0群体，其他的早期患者未来也可能考虑接受新辅助免疫治疗，甚至于豁免手术。 其次，MRD也可能会逐渐广泛应用于帮助后续临床进行个性化辅助治疗决策。第三，早期直肠癌诊疗后续更加注重精准分层、精细化管理以及精准施治。第四，我们期待可以开发出更多的危险度评分指标，除了MRD以外，免疫评分或许很快也会写入指南推荐。第五，系膜癌结节（TD）也有可能会写入指南，改变肠癌患者的分期标准。 在免疫治疗领域，MSI-H患者是否可以通过免疫联合化疗或双免联合获得更大的疗效突破仍旧值得探索。此外，KRAS突变依旧是结直肠癌领域最大的难题，在晚期结直肠癌患者中，KRAS突变患者在RAS突变中占比约为70%-80%，除了G12C突变位点以外，其他的KRAS突变位点仍旧亟待成药。我们也期待未来肿瘤领域的基础研究可以取得突破，推动临床发展，使更多患者获益。” 专家简介   陈功  教授 中山大学肿瘤防治中心，主任医师，博士研究生导师，结直肠科，副主任 学术兼职: 中国临床肿瘤学会（CSCO）副秘书长 常务理事亚洲临床肿瘤学联盟（FACO）副秘书长 2015-2017年美国临床肿瘤学会（ASCO）学术委员会委员 广东省抗癌协会大肠癌专委会主任委员 2019年第三届“国之名医.优秀风范”获得者 CSCO结直肠癌专委会副主任委员、秘书长 CSCO结直肠癌指南专家组秘书、执笔人 中国医师协会结直肠外科医师分会常务委员 中国抗癌协会大肠癌专业委员会委员 中国医师协会结直肠肿瘤专委会肝转移分会副主任委员 […]