耐药再用仍有效

路漫漫其修远兮。虽已临床12年，上市3年半，对于这款划时代的抗肿瘤药物-PD-1抑制剂，我们依然有很多的未知，保持敬畏。   毫无疑问，PD-1抑制剂是这几年肿瘤治疗领域最大的突破。上市之后，全世界已经有无数的肿瘤患者受益于这个突破性的药物，部分患者实现了长期生存。 ‍其实，早在12年前，PD-1抑制剂就已经开始进行人体试验了： 2006年，美国约翰霍普金斯大学，肿瘤免疫治疗泰斗陈列平教授参与组织了全球首个PD-1抑制剂针对肿瘤患者的临床试验，证明PD-1抑制剂针对恶性黑色素瘤、肾癌和肺癌有效。 2014年7月，日本批准第一个PD-1抗体Opdivo上市，针对的是恶性黑色素；随后，PD-1抑制剂针对非小细胞肺癌、肾癌等适应症陆续在美国、欧洲获批。 2018年，距离PD-1抑制剂第一次人体试验12年之后，美国FDA已经批准了6种PD-1/PD-L1抑制剂，适应症还包括头颈鳞癌、膀胱癌、肝癌、胃癌、部分肠癌和霍奇金淋巴瘤等近十个肿瘤适应症。 尽管如此，关于这个最火抗癌药，依然有很多“未解之谜”。今天，给大家再次总结一下PD-1抑制剂的三个让人无可奈何的临床特征：假进展、爆发性进展和耐药之后继续使用依然可能有效。   假进展   假进展，顾名思义，并不是真正的进展，实际还是有效的，指的是有些患者使用PD-1抗体之后，出现肿瘤先增大后减小的 “过山车”现象，如下图所示： ‍可能很多患者有点懵，为啥PD-1有效了，肿瘤还会增大呢？这得从PD-1抗体杀死肿瘤细胞的原理说起。 传统的化疗药物和靶向药物会直接作用于肿瘤细胞，像毒药一样毒死它们；PD-1抗体不一样，PD-1抗体本身并不能直接毒死肿瘤细胞，它是通过调动患者的免疫细胞来杀死肿瘤细胞。对于某些患者来说，打了PD-1抗体之后，免疫系统被激活，一些免疫细胞就会朝着肿瘤部位聚集，聚集免疫细胞太多，肿瘤看起来就会增大：这只是假进展的一种解释，或许还有其它的可能，科学家和临床医生们也在研究。 对于医生和患者来说，更重要的是如何判断假进展。一般来说，发生假进展的患者，用药之后虽然肿瘤变大了，但是患者的状态并不会变差；另外，如果怀疑假进展，可以考虑对肿瘤部位进行穿刺，检测肿瘤组织的淋巴细胞数量（比如CD8阳性细胞数据），如果淋巴细胞明显比用药前多，可能是发生假进展的一种指证；最近，也有一些临床证据通过血液中的ctDNA或其他指标鉴别假进展，但是，还都需要更多的数据支撑。 ‍不过，我们也要再次严肃提醒一下：临床上假进展的概率并不高，大部分患者用药之后如果肿瘤变大，很可能是真进展。 更多关于假进展的资料，请参考： 好事多磨 | 打PD-1抗体肿瘤变大，不一定说明无效   爆发性进展   爆发性进展是最近一年才发现的现象，跟假进展不一样，爆发性进展可是真进展，听起来就有些恐怖，肿瘤发爆发性的长大。 ‍难不成打了PD-1抗体，肿瘤还会长得更快？不得说，这确实是一个悲伤的事实，不过好在发生爆发进展的比例很低，只有4%不到，而且大部分出现爆发性进展的患者都有MDM2的基因扩增。所以，有时候基因检测还是挺有用的。 下面是两个发生爆发性进展的例子：患者1的肿瘤1.9个月长大了2.5倍；患者2的肿瘤9天长大了1.3倍。 患者1：73岁，晚期膀胱癌，基因检测显示MDM2扩增。先后接受过吉西他滨+顺铂的联合化疗。2016年4月12号到6月13号，参加了靶向药奥拉帕利和仑伐替尼的联合治疗，无效，肿瘤继续长大；之后使用罗氏的PD-L1抗体Atezolizumab进行治疗，1.9个月之后，CT显示患者的肝转移肿瘤增大了2.5倍，一个月之后患者由于各种并发症死亡。具体的影像数据如下： ‍患者2：50岁，肺腺癌，基因检测显示MDM2扩增，伴随KIF5B-RET融合，使用白紫化疗无效，之后改用PD-1抗体Keytruda，用药9天之后，患者的状态急剧恶化，严重的乏力。医生无奈，只能进行CT检查，发现一个月之后患者的肿瘤增大了很多（原文的描述是：9天时间增大1.3倍）。影像数据如下： 更多关于爆发性进展的资料请参考： 什么，PD-1抗体竟让部分肿瘤爆发进展！ 权威总结：EGFR耐药后再用PD-1，有效率低，还可能爆发进展   耐药后继续用还可能有效   这是PD-1最让人崩溃的特点，可以把患者和临床医生逼疯，多项临床数据提示： PD-1/PD-L1抗体耐药或者无效之后继续使用，有些患者依然有效，有效率甚至高达19%。 2018年初，来自美国食品药品监督管理局（FDA）的专家们在调查了2624位恶黑患者的临床数据发现：PD-1抑制剂无效或者耐药之后，状态好的患者继续使用，仍有19%的患者可能有效，可延长一倍的生存期24.4个月 VS 11.2个月（彻底放弃PD-1治疗）”，具体数据如下： 详情参考：PD-1耐药后还有效？史上最大规模病例汇总告诉你答案！   2017年6月份的ASCO年会上，临床医生报道了168位PD-L1抗体Atezolizumab（就是T药）治疗无效或者耐药的患者，在肿瘤进展之后，继续使用Atezolizumab治疗的数据：肿瘤控制率高达56%，中位生存期12.3个月，18个月生存率37%。也就是说：PD-L1抗体耐药之后，继续用药，56%的患者肿瘤没有进展，真神奇！具体数据如下： 详情参考：突破传统！PD-1耐药之后继续使用，肿瘤控制率56%！   看了PD-1抗体药物的这个三个任性特点，估计不少患者和医生朋友都会很懵：一会假进展，一会爆发性进展，一会耐药之后还能继续用，看起来完全无章可循。毕竟，PD-1抗体还是一个新药，尤其是对于国内的患者和医生。不过，随着越来越多的临床数据的披露，大家对它的认识也会越来越深。 参考文献： [1] Kato, S., et al., Hyper-progressors after Immunotherapy: […]

2624位患者的数据表明：PD-1抑制剂无效或者耐药之后，状态好的患者继续使用，仍有19%的患者可能有效，可延长一倍的生存期24.4个月 VS 11.2个月（彻底放弃PD-1治疗）。 作为肿瘤治疗领域最大的突破，PD-1抑制剂已经上市三年半了（2014年7月上市），无数肿瘤患者受益于这个突破性的药物，包括美国前总统卡特先生。其实，早在2006年，PD-1-抑制剂就开始进行人体试验了，距今已有12年了。 即便如此，对于PD-1抑制剂，我们依然还有很多未知。 跟传统的靶向药不一样，PD-1抑制剂并不直接作用于肿瘤细胞，而是通过调动患者的免疫系统，“间接”的杀死肿瘤细胞。从这个角度看，PD-1跟中医强调的“全身调理”略有相似之处，不过，这也意味着PD-1抑制剂会有很多“桀骜不驯+突破传统”的特性。PS：不主张中医抗癌！ 比如，临床医生很早就发现：有些患者用药之后，肿瘤会出现先增大后减小的“假进展”现象，这是PD-1之前所有靶向药都不具有的临床表现，却让很多的医生和患者“摸不着头脑”：有些患者用药之后发现肿瘤变大，到底是XXX的真进展还是假进展呢？ 假进展的细胞变化图 最近，来自美国食品药品监督管理局（FDA）的专家们在权威临床医学杂志《柳叶刀-肿瘤学》发表了史上最大规模的回顾性研究[1]，再次让PD-1抑制剂变得“扑朔迷离”。看完之后只有一种感觉：PD-1这个药真能把医生和患者逼疯，就不能简简单单的做个“小鲜肉”，非要搞一堆乱七八糟摸不透的“套路”吗？ 这群FDA的专家们利用“职务之便”，汇总分析了2017年1月份之前提交给FDA评审的8个针对黑色素瘤的临床试验数据，包括近千人的大型三期临床试验Keynote-006和Checkmate-067等。他们一共筛选到了2624位用过PD-1治疗的患者，包括： 1263位患者有效，肿瘤明显缩小或者稳定不进展，占全部患者的48%； 1361位患者“无效”，肿瘤直接增大（无效）或者先缩小后增大（耐药），占52%。 接下来，在这1361位“无效”的患者中：有692位患者经过医生的判断，觉得患者状态还不错，决定继续用药；669位患者，由于种种原因，彻底放弃了PD-1抗体治疗。经过长期的跟踪随访，他们发现： PD-1有效的患者，中位生存期高达32.5个月； PD-1无效后继续用药的患者，有效率19%，中位生存期24.4个月； PD-1无效后彻底放弃PD-1治疗的患者，中位生存期只有11.2个月。 也就是说，这些已经无效或者耐药的患者，继续用药之后，患者还是有可能获益的，有效率还有19%，具体的数据如下： ‍ 专家们仔细分析后发现，这些继续用药的患者，在继续用药前，体力状态都比较好，67%的患者ECOG评分都是是0，跟正常人几乎没有差别；而彻底放弃PD-1治疗的患者，只有34%的ECOG评分是0。 基于这些数据，FDA的这些专家们觉得：虽然，按照FDA的审批结果，患者一旦确定无效或者耐药，PD-1就不能用了；但是，根据这些汇总分析的结果，如果经过适当的挑选，比如患者的状态很好，PD-1无效或者耐药后继续用药，部分患者还是有可能获益的。   咚咚点评   1：这些患者无效或者耐药后，继续用药依然有效，很可能就是“假进展”导致的疗效延迟，并不是真的无效或者耐药。这一点，在咚咚采访免疫治疗泰斗——陈列平教授的时候，就有提到过。参考：我们要彻底治愈癌症——专访肿瘤免疫治疗泰斗陈列平 2：对于使用PD-1之后无效的患者，如果身体状态急剧恶化，大概率是PD-1彻底无效；而对于，身体状态还不错的患者，可以参考今天的汇总结果，参考医生的意见进行决策。 3：对于新药PD-1，还有很多未知，始终保持敬畏之心。   参考文献： [1]Beaver, J. A. et al. Patients with melanoma treated with an anti-PD-1 antibody beyond RECIST progression: a US Food and Drug Administration pooled analysis. Lancet Oncol, doi:10.1016/S1470-2045(17)30846-X […]