耐药突变

文章来源：基因药物汇   2019年底，国家卫健委举行的新闻发布会上，时任我国肿瘤专业质控中心主任赫捷指出，我国恶性肿瘤患者的整体5年生存率，已经从10年前的30.9%，提升到了如今的40.5%。 数字上近10%的跨越，意味着上千万的患者生存期显著的延长，累计保留下来的生存年更是难以计数。而这种改变，与癌症精准治疗的发展是密切相关的。 靶向治疗药物和免疫治疗药物的诞生，成为了众多晚期癌症患者延长生命的希望。通过一代代药物的“接力”，癌症患者的生命一段段延长，甚至有一部分类型的患者，生存5年、7年也不再是奢望。 你尝试过这些新药吗？你知道它们是怎样做到大幅超越化疗的效果，又一代代“接力”、将疗效“继承”下去的吗？ 靶向治疗：让“抗癌”更加精准 我们都知道，癌症发生最主要的原因之一就是基因突变。一部分患者的发病起始于某种“驱动基因突变”，也有一部分患者因某种致癌因素导致细胞内广泛出现多种基因突变而癌变。 而前一类患者，正是最适合接受靶向治疗的癌症患者。能够特异性地抑制某类蛋白质的靶向药物在癌症治疗中取得了令人瞩目的成就，一些原本生存期更短、治疗更困难的癌症亚型，因靶向药物的存在而成为了生存期更长的亚型。 其最主要的原理是在细胞分子水平上，针对某个已经明确的致癌位点（可能是某个蛋白质分子，或者一段基因片段）来设计相应的治疗药物。进入人体后，药物会与该位点相结合来发挥作用，使肿瘤细胞特异性死亡。 用通俗一些的话来说，由于基因突变，患者体内的癌细胞会大量合成某种具有促进生长、分裂，并抑制细胞死亡的蛋白质，或在复制的过程中产生某些异常的基因片段。这些蛋白质或基因片段的异常，使癌细胞的外在表现同样异于正常细胞，而靶向治疗药物能够专门将它们识别出来并与它们结合，杀掉这个癌细胞，达到抗癌的目的。 经历过反复的临床试验与实际应用验证之后，目前的靶向治疗已经成为了晚期癌症患者首先考虑的重要方案之一，在部分癌种中的重要性甚至居于化疗之前。 小汇有话说 耐药，是癌细胞的“求生” 但即使是一种曾经效果显著、让病灶体积显著缩小甚至消失不见的药物，在患者发生耐药之后，也会迅速地失去效果，肿瘤病灶再次开始生长。 因此，如何应对癌细胞突变而导致的耐药，成为了延长癌症患者生存期的重点之一。 任何一个细胞都有求生的本能——癌细胞也不例外。2020年6月刊登于SCIENCE杂志上的一篇文章中指出，当癌细胞感到“危险”（比如暴露于各类癌症治疗手段之下）的时候，就会通过在DNA复制过程中产生大量的错误，进而产生耐药性以求生存。 近2/3的致癌突变发生在DNA的复制过程中。与正常的复制相比，发生错误的概率就像是从一套卡片当中抽一张“王”。通过增加这些会导致致癌突变的“错误”的发生数量、或者说增加了“抽卡”的次数，总会有一部分癌细胞最终“抽取”到了这个耐药突变，“抵抗”住了靶向药物的“攻击”，“求生”成功。 癌症患者也要“求生”，因此癌细胞求生成功绝对不是我们希望看到的。如何避免耐药，或者在耐药之后更换一种更有效的新治疗方案，成为了延长患者生存期的要点。 序贯疗法：抗癌“接力赛”，鸣枪起跑！ 如果一款药物没有效果了，那就换一款有效果的药——按照这样最直接的思路，患者对前线治疗耐药之后的解决方案，应当是换一款药物来治疗。 随着靶向治疗药物研发的深入，越来越多的靶向药有了“下一代”。这些“第二代”、“第三代”的药物，或针对前代药物的不足进行改进，或靶向前代药物的常见耐药突变靶点，对于耐药患者疗效更佳。 像这样“接力”使用针对同一靶点的多代药物的治疗方式，在癌症治疗中同样被称为“序贯”治疗方案，是延长患者生存期的有效手段之一。 01 赛道1：EGFR的“1+3”，半数患者生存近5年！ 2019年WCLC大会上的报告指出，采用“1+3”模式治疗，即在接受一代EGFR-TKI耐药后继续使用三代药物治疗的患者中，发生T790M突变的患者中位总生存期能够达到58.0个月；耐药突变型不明的患者中位总生存期为28.3个月，同样有所延长，但整体疗效比明确存在T790M突变的患者差一些。 第二代EGFR抑制剂对于药物化学结构做出了改进，从可逆的结合方式转变为不可逆的结合。在采用“2+3”模式治疗的患者中，发生T790M耐药突变的患者中位总生存期可以达到41.3个月。 02 赛道2：ALK的“1+2”，半数患者生存超7年！ 一项发布于2019年的现实世界研究分析了共计61个中心、864例ALK阳性非小细胞肺癌患者的治疗结果。 535例患者首先接受克唑替尼治疗，其中282例患者在克唑替尼治疗后序贯了艾乐替尼（Alectinib）治疗。结果显示，这535例患者的中位总生存期为53.4个月；但其中接受克唑替尼治疗后序贯艾乐替尼治疗的患者中位总生存期可以达到88.4个月，即过半数的患者总生存期超过了7年！ 03 赛道3：ROS1的“1+3”，半数患者无进展生存近3年！ 在克唑替尼耐药后采用序贯劳拉替尼的治疗方案，ROS1阳性的非小细胞肺癌患者的生存期获益非常显著，中位无进展生存期可以达到12.7个月。将一线克唑替尼治疗方案的获益计算在内，总的中位无进展生存期可以长达33.6个月！ 04 赛道4：NTRK的“1+2”，半数患者达到临床缓解！ 除此以外，即使是以缓解率高、缓解时间长而著称的两款广谱抗癌药NTRK抑制剂拉罗替尼和恩曲替尼，患者也可能在使用一段时间后发生耐药。目前已经走入临床试验的第二代NTRK抑制剂包括LOXO-195和TPX-0005（Repotrectinib）等。 根据2019年ESMO大会上公开的数据，LOXO-195治疗曾经接受过至少一种第一代NTRK抑制剂治疗后耐药的患者，整体缓解率达到了34%。 而根据最新一届世界肺癌大会（WCLC）上公开的数据，使用TPX-0005治疗第一代NTRK抑制剂耐药的患者，整体缓解率达到了50%。 N 赛道N：更多抗耐药突变新药问世，“个性化”序贯治疗未来可期 第三代EGFR抑制剂的研发基于人们对于第一代EGFR抑制剂耐药后最常见的关守（Gatekeeper）突变T790M的充分研究；第四代EGFR抑制剂则是基于第三代耐药的关守突变C797S。 第三代ROS1抑制剂的研发基于第一代ROS1抑制剂耐药的G2032R突变；第二代NTRK抑制剂同样是基于第一代药物耐药后常见的G595R突变等。 只有更加深刻地了解了患者癌症发生、发展的机理，才能准确地从众多靶向药物中挑选出效果最好的一款，让患者离5年生存、10年生存更近一些。 基因检测：靶向治疗的“敲门砖” 尽管通常疗效更好、不良反应更少，但患者选择使用哪款靶向药物，并不是像拿着菜单选菜一样，看哪种好就能选择哪种的。使用某款靶向药物，必须满足一个前提条件——存在特定的突变（或者异常表达）。 如果说放在几年前，可能大家还要问一句“基因检测是什么”，但现在癌症患者们对基因检测可以说是耳熟能详。即使是健康的人群，也可能因为筛查与预防某些特殊疾病的需求而选择接受基因检测。 这些“突变”经常是导致患者患癌的原因，也就是所谓的“驱动基因”。它是患者患癌的“根本症结”所在，在患者体内的诞生甚至要早于癌症的发生。只有通过基因检测确定了患者存在某种驱动基因，才能有针对性地“对症下药”，选择靶向药物。 基因检测就像是一块靶向治疗的“敲门砖”，由它负责打开门，患者们才能走入这个靶向治疗的新世界里。 指南：这件事，一定要做！ 随着癌症靶向治疗的发展，越来越多的靶点有了可以使用的靶向治疗药物，同时因其出色的疗效而被写入NCCN及CSCO等权威指南，成为了患者必须检测的靶点、首要选择的药物。 仅以获批药物最多的癌种之一非小细胞肺癌为例。2011年时，非小细胞肺癌患者推荐检测的靶点是EGFR和ALK；至2013年增加到包括HER2、BRAF等在内的7项；至2017年，更是扩增至12项。 基因检测的推广带来的是靶向治疗的普及。许多原本只能采用标准化疗、或已经“无药可用”了的患者，从这些个体化的治疗方案中找到了适合自己的“特效药”。可以说，如果患者想要使用靶向药物，想获得更好的治疗效果、更长的生存期，那么基因检测一定是必备的项目。 临床试验：患者抗癌的“新路” 1997年，FDA批准了世界上首款靶向药物，用于治疗淋巴瘤的利妥昔单抗。此后，靶向药物的发展进入了黄金的二十年，迄今仍在蓬勃发展中。 […]