肝损

  在肺癌的治疗中，如果有人向你推荐某个“没有副作用的高效治疗方式”，请警惕，你很可能被骗子盯上了。说到肺癌靶向治疗的副作用，在一般人的印象里不像化疗的那么可怕，但是有些是比较让人苦恼的。今天我们全面梳理其中一个绝大多数驱动基因阳性相关的靶向药都会有的副作用——肝功能损伤，看看大家都有哪些相关的问题需要注意。 1 肝功能损伤的评价标准 在肝功能的多个指标之中，评价药物副作用最主要的是谷丙转氨酶（ALT，又称丙氨酸转氨酶，GPT）和谷草转氨酶（AST，又名天门冬氨酸氨基转移酶，GOT），大多数医院的化验单上标注ALT、AST，靶向治疗的副作用一般只需要观察这两个指标就可以。 少数患者在靶向治疗中会出现胆红素（TBil）或碱性磷酸酶（ALP）的升高，这两项也都是肝功能的重要指标，根据治疗过程和相关检查（肝胆影像检查）排除了基础病和局部转移压迫等情况，也可以考虑是靶向治疗的副作用。化疗副作用中的肝功能异常更多体现为胆红素和碱性磷酸酶的异常，在靶向治疗中则比较少出现，并且还需要注意碱性磷酸酶在溶骨性转移中也经常出现异常升高。 谷氨酰转肽酶（GGT）则是一个绝对的次要指标，大家不要因为这一项高了两三倍就过度紧张，目前评估肝功能损伤等级的时候几乎不考虑谷氨酰转肽酶。 2 需要预防性保肝吗？ 通过是否预防性开保肝药这个动作，大家可能都或多或少从自己的主管医生那里获得了相关的解答，但是大多数医生很少会解释吃药的原因。如果医生充分了解基础病和之前的治疗史，其实确有部分人需要考虑在靶向治疗的过程中预防性保肝，哪些人呢？ 1.有脂肪肝、酒精肝甚至肝硬化，还有其他基础肝功能问题的相关疾病； 2.在之前的治疗中，尤其是同类治疗中有过II度以上的肝功能损伤； 3.选择的靶向药是高频率引发肝功能损伤的（例如部分EGFR一代药、ALK二代药，还有近期国外上市的KRAS G12C靶向药索托拉西布，编号AMG510）； 4.需要长期服用降脂药； 5.曾患病毒性肝炎或当前病毒性肝炎未愈； 6.其他医生建议长期保肝的疾病或有肝功能损伤副作用的治疗。 除了以上情况，大家暂时不必考虑自行服用预防性保肝的药物。提醒大家注意的是，大家经常看到的某些中药材、保健品写疏肝、“保肝”，要注意此“肝（传统医学里的肝经）”非彼“肝（现代医学里的肝功能）”，需要预防性保肝的话别掩耳盗铃。 适合于预防性保肝的药物，根据目前观察到大家医嘱的统计，易善复（多烯磷脂酰胆碱）与百赛诺（双环醇）的使用较多。如果原本有肝功能损伤之后需延续使用保肝药，可以考虑原有保肝药的基础上联合一种预防性保肝药物。 3 靶向治疗导致乙肝复发、加重 2019年欧洲癌症杂志（EUROPEAN JOURNAL OF CANCER，EJC）报道了一项研究，结果显示乙肝表面抗原阳性的非小细胞肺癌患者，接受EGFR靶向治疗过程中有9.36%的患者出现乙肝病毒再活化，与开始靶向治疗前相比，定量监测乙肝病毒DNA增加10倍以上。同时，在乙肝治疗抗原转阴之后的患者中，也曾见到过靶向治疗期间转阳的个例。我国是绝对的乙肝大国，患病比例很高，这就提醒了曾患病毒性肝炎或当前病毒性肝炎未愈的肺癌靶向治疗患者，不仅要考虑预防性保肝，密切监测肝功能和监测乙肝病毒DNA定量也至关重要，力争在乙肝病毒活化的最初阶段及时治疗，避免肝功能损伤程度过重导致靶向治疗被迫停药。 怎样的损伤程度导致停药呢？我们看下一节。 4 不同的肝功能损伤如何应对 I度肝功能损伤的用药与预防性用药类似，不必看见化验单上的转氨酶指标有箭头就风声鹤唳、草木皆兵，一般只需要肿瘤治疗的主管医生对症开药就可以，也可以自行购药并告知自己的主管医生，或至少在复诊的时候明确说出自己转氨酶高到什么程度、加了什么保肝药。肝功能复查也仅需要常规的月度抽血复查就行。 II度肝功能损伤也暂时不必停药，主要在保肝治疗药物上加强，预防性保肝使用的易善复、百赛诺单独使用就不够了，需要联合使用，添加或更换的药物升级为保肝效果较强的甘草酸苷、甘草酸二铵等，如果自己的主管医生对保肝药的使用并不擅长，可以看专科，首选肝炎门诊，如果没有也可选择消化内科、肝胆外科。通常在用药一周之后就先复查肝功能看一下效果，下降也不要急于调整保肝药，如果持续上升甚至突破II度损伤的范围就要考虑暂停治疗、调整保肝药、排查肝脏其他疾病、排查肝转移的问题。 III-IV肝功能损伤一般需要暂时停用靶向药，但具体的做法要在与主管医生沟通之后决定。保肝药的选择一般也是至少两种联合，这种情况下自己能做的就比较少了。肝功能损伤的处理方式一般以输液为主，部分可以同步口服，复查肝功能也要随时遵医嘱。需要提醒出现III-IV肝功能损伤的朋友，在与医生交流的时候，一定要把基础疾病、近期用药一项不漏地告诉医生，包括自行使用的各种保健品、偏方之类的情况，虽然在靶向治疗中，但肝功能损伤可能来得出乎预料。笔者十多年前就碰见过类似的耽误治疗事情，一位拟定辅助化疗的患者术后肝功能异常，保肝用药一个月都无法达到治疗标准，患者家属最后才说一直在用灵芝煮水喝，停掉之后不到一周肝功能就恢复正常，并且在化疗过程中再未出现肝功能异常。 5 排查肝转移与原发性肝胆疾病 肝功能的异常可能来自治疗药物、保健品、偏方引发的肝功能损伤，也可能因为乙肝病毒激活，还有一个需要注意的事项就是肝转移与原发性肝胆疾病，这也是前文说到出现肝功能损伤，针对性用药没有在短时间内让肝功能好转就要注意排除肝胆自身问题。 能够引起肝功能异常的转移灶，往往都有较大的体积才会有压迫性的损伤或阻塞。因此，当肝功能严重异常突然出现，排查肝转移方面的检查往往CT平扫就足够，及时做上才是关键，不要为了等核磁排队而耽误常规治疗。鉴别诊断方面，核磁优于CT，但肝脏小结节即使是转移灶，往往也不足以引发肝功能异常。 6 靶向治疗中的食物、药物禁忌 最后说一下大家在患者交流群经常收到，但是仍然容易搞错的信息。靶向治疗药物绝大多数通过CYP3A4酶代谢，少数药物也需要同一系列的其他酶，大家只需要注意哪些食物具有干扰这些酶代谢的成分并且成分含量较高就好，有些含量很低甚至到吃撑了都不足以影响的就不必担心了。 容易降低药物代谢速度而造成、加重肝功能损伤的水果： 葡萄柚，又叫西柚，注意是一种水果，不是葡萄和柚子（别笑，谁搞错了自己面壁半分钟）。 桑葚，除非想要黑手黑舌黑嘴唇参加万圣节，否则尝几个没问题。 杨桃，可能一些南方的朋友好这口，别多吃就行。 石榴，如果吃石榴，一般不会达到影响靶向药代谢的程度，喝石榴汁就不一样了，一小瓶等于2~3个石榴，几口就能喝下去，如果喜欢甜的可能继续喝就会超量，造成肝功能损伤。 容易降低药物代谢速度而造成、加重肝功能损伤的药物： 大环内酯类，克拉霉素、红霉素等。 喹诺酮类，环丙沙星、依诺沙星等。 抗真菌类，伏立康唑等。 抗病毒类，阿扎那韦等。