肺肉瘤样癌

提到肺肉瘤样癌（pulmonary sarcomatoid carcinoma，PSC），很多朋友都会有个疑问：PSC到底是癌还是肉瘤呢？大概也是由于这个命名本身带有疑惑性。其实，肺肉瘤样癌本质是上皮来源的癌，但是含有肉瘤样成分，实质是来源于上皮组织的癌细胞经上皮间质转化过程及完全性间叶表型关闭后形成的一组转化性癌[1]。 PSC是一组罕见的非小细胞肺癌（NSCLC），具有6种不同的病理类型：癌肉瘤、梭形细胞癌、多形性癌、巨细胞癌、肺母细胞瘤及混合型[2]。PSC的治疗原则与NSCLC相似，早期患者是以手术为主的综合治疗模式。但PSC对放化疗不敏感，且容易复发和转移，相比其他NSCLC亚型预后更差[3]。本文汇总了这个“肺癌之王”的治疗进展，一起看看目前都有哪些抗癌利器。 图：肺肉瘤样癌占总体肺癌比率＜1% 早期PSC，手术优先 众所周知，根治性手术是早期NSCLC的最佳治疗方法，对于PSC这一点同样适用。多项研究已经证实了手术对于早期PSC的价值。一项研究回顾分析了国家癌症中心262例PSC患者，发现接受手术治疗的患者与接受非手术治疗的患者相比，中位生存时间显著获益(23.0个月 vs 11.0个月)[4]。 传统放化疗，不尽如人意 尽管新辅助化疗和辅助化疗均提高了可切除NSCLC患者的生存率，但围手术期化疗对PSC的影响存在争议。妙佑医疗国际（Mayo Clinic）的一项研究提示围手术期化疗并不能为PSC患者带来额外的生存获益[5]。辅助化疗在PSC中的作用在不同研究中有不同结论，尚需要大样本多中心临床研究进一步探究。 对于失去手术机会的晚期患者，虽然PSC对化疗有耐药性，但一些研究也显示了晚期PSC患者可一定程度从化疗中获益。含铂联合方案是驱动癌基因阴性的不可切除NSCLC一线化疗方案，然而在接受化疗的NSCLC患者中，PSC对化疗的应答明显差于其他类型[6]。 与化疗类似，尽管有研究称：放疗对PSC患者有益，但其围手术期放疗的效果同样不乐观。一项基于SEER数据库的研究得出：与未接受特殊治疗的PSC患者相比，放射治疗改善了I-III期PSC患者的总生存期（OS） [7]。而另一项研究中证实，虽然手术加辅助化疗/放疗延长了PSC患者的生存期，但单独手术与手术加辅助治疗的中位OS差异无统计学意义[5]。由此看出，传统放化疗在PSC治疗中，获益差强人意。 针对基因突变进行靶向治疗， 生存获益现曙光 靶向治疗在NSCLC治疗中取得了里程碑式成功，近年来，科学家致力于PSC靶向治疗可行性的探索工作。中国PSC患者中，98%的患者存在至少一种基因突变，TP53是最常见的突变基因(78.6%)[8]，尽管突变基因普遍存在，但关于有效靶向药物的研究有限。 除了TP53，中国PSC人群中MET14号外显子跳跃突变的发生率也很高，可达31.8%。鉴于既往研究中MET抑制剂在MET14号外显子跳跃突变NSCLC患者中的良好应答，近年来科学家们聚焦MET抑制剂，期望找到晚期PSC治疗的突破口。 MET作为一种原癌基因，突变会导致肿瘤发生发展。由 MET 基因编码的蛋白 c-MET 作为受体与其配体 HGF 结合后，会激活一系列下游信号通路，进而促进细胞增殖、迁移及血管生成[9]，MET突变通常与NSCLC患者预后不良相关。正所谓，上帝关上一扇窗又会打开一扇门。MET突变的PSC虽然严重程度更甚，但是也给了患者进行靶向治疗的机会。 在针对MET14号外显子跳跃突变的靶向治疗研究中，赛沃替尼的表现尤为亮眼。2019年报告了第1例应用赛沃替尼治疗的MET14号外显子跳跃突变PSC案例[10]，该患者是NCT02897479研究的参与者之一。NCT02897479研究是目前MET抑制剂在PSC中规模最大的临床研究，共纳入70例局部晚期或转移性MET14号外显子跳跃突变阳性，组织学类型为PSC或其他NSCLC亚型的患者，患者均接受过至少一线系统性治疗。研究包括25例PSC患者，客观缓解率（ORR）达到40.0%（10/25），8例患者病情稳定。中位缓解持续时间（DoR）为17.9个月，中位无进展生存期（PFS）为5.5个月[11]。该数据是令人鼓舞的，要知道，即使是早期接受手术的PSC患者，中位生存时间也仅23个月。同时基于该研究，国家药品监督管理局于2021年6月批准赛沃替尼用于治疗铂类化疗后进展或无法耐受的MET14号外显子跳跃突变的转移性NSCLC。 另外，II期VISION研究显示，在疗效可评估的152例MET14号外显子跳跃突变NSCLC患者中，Tepotinib治疗的总体ORR为44.7%，其中初治（n=69）和经治（n=83）患者的ORR分别为44.9%和44.6%[12]。GEOMETRY mono-1研究MET14号外显子跳跃突变队列数据显示，Capmatinib在初治患者（n=28）中的ORR为67.9%，在经治患者（n=69）中的ORR为40.6%[13]。不过需要注意的是，虽然其他MET抑制剂治疗MET14号外显子跳跃突变NSCLC具有一定的疗效，但这些研究均未纳入PSC人群，因此仍需进一步探索。 此外，EGFR-TKIs在EGFR突变NSCLC中疗效肯定，是PSC潜在的治疗药物，但其临床效果尚未得到验证。相关的文献主要为个案报道，EGFR突变在PSC中极为罕见，临床推广价值有限。 免疫疗法上阵来， 小荷才露尖尖角 目前免疫治疗在实体肿瘤的应用如火如荼，那在PSC中表现如何呢？研究表明，PD-L1在PSC中的表达普遍较高，且PD-L1在PSC中的阳性率高于其他NSCLC。在一份来自两个大型回顾性肺癌队列的报告中，PSC中的PD-L1水平比常规NSCLC高约40%[14]。PD-L1与KRAS突变存在密切相关性，大部分PD-L1阳性病例伴有KRAS突变。PD-L1的表达不仅与PSC侵袭性病理特征如N2侵犯、转移相关，而且与PSC患者总体生存率和无病生存率的降低也有一定的相关性[15]。 免疫检查点抑制剂（ICIs）在PSC中初步观察到抗肿瘤疗效。一项回顾性分析研究纳入了37例含铂化疗进展后接受抗PD-1免疫治疗的PSC患者，其中40.5%的患者获得了临床缓解，但遗憾的是，虽然OS有改善趋势，但无统计学意义[16]。免疫治疗在PSC中的应用及优势人群筛选仍需要进一步临床研究证实。 综上，与其他类型的NSCLC相似，手术是可切除PSC的最佳治疗选择，但大多数患者在初诊时已处于晚期，错失手术时机。放疗和化疗的效果存在争议。同时，靶向治疗和免疫治疗的进展为晚期疾病的治疗提供了新的思路。特别是针对MET14号外显子跳跃突变的PSC患者，MET-TKI靶向治疗为其带来了长期生存的希望。其他靶向药物及ICIs药物，已被报道具有抗肿瘤作用，但尚未在前瞻性临床试验中得到验证。我们也期待更多的高质量临床研究为我们揭晓答案。 参考文献： [1] Ouziane I , Boutayeb S , Mrabti H , et al. Sarcomatoid Carcinoma of the Lung: A Model of […]

该病例为肺肉瘤样癌（PSC），初诊为Ⅳ期（cT4N2M1a），基因检测为MET14号外显子跳跃突变，一线使用克唑替尼进行治疗，4个月后评价为疾病进展（PD）。二线治疗时，患者被检测为MET14号外显子跳跃突变并伴有MET扩增，且PD-L1高表达，由于当时国内没有相应的靶向药物上市，遂使用免疫治疗PD-1抑制剂进行治疗，治疗约22个月，患者再次PD。三线治疗时，MET抑制剂赛沃替尼已经在国内上市，患者采用赛沃替尼600mg qd进行治疗。治疗至今已有8月，原发病灶评价为疾病稳定（SD），转移病灶持续缩小，患者持续获益。该病例由中国科学院大学宁波华美医院施益挺教授提供，并邀请何立峰教授进行点评。 病例简介 基本情况 男性，68岁。 主诉：3年前，患者因右胸痛1周就诊。 现病史：当时患者外院胸部CT提示右肺占位性病变。无咳嗽咳痰，无胸闷气促，无发热盗汗等不适。 既往史：否认心血管及内分泌相关疾病史。 查体：无阳性体征。 图1：2019年5月9日（左）和7月9日（右）CT检查结果 图2：2021年8月CT检查结果 图3：2021年11月肾上腺CT检查结果 图4：2022年3月1日胸部CT检查结果 图5：2022年3月1日腹部CT检查结果 本病例患者初诊时为Ⅳ期PSC，且基因检测为MET14号外显子跳跃突变，经过两线治疗后疾病进展，且进展后患者伴有MET扩增。三线治疗时，采用MET抑制剂赛沃替尼进行治疗，患者持续获益，治疗至今已有8月，原发病灶评价为SD，转移病灶持续缩小。 病例提供专家 施益挺教授：罕见的PSC，是肺癌中的“王者” PSC是一类罕见的非小细胞肺癌（NSCLC）的统称，约占肺恶性肿瘤的0.1%-0.5%，按照2015年世界卫生组织（WHO）对于肺恶性肿瘤分类标准，属于肺恶性上皮细胞肿瘤，它包含5个亚型，分别为多形性癌、梭形细胞癌、巨细胞癌、癌肉瘤和肺母细胞瘤[1]。PSC十分“狡猾”，无典型临床症状，可以说是肺癌中的“王者”。PSC不仅仅诊断难度大，更大的困境在于治疗手段的局限。 该病例患者初诊时，基因检测显示其为MET14号外显子跳跃突变阳性PSC患者，且二线治疗时伴有MET扩增。相关研究显示，MET14号外显子跳跃突变是晚期PSC患者的不良预后因素之一，MET14号外显子跳跃突变阳性PSC患者的疾病复发时间显著短于阴性患者（P=0.017）[2]。这意味着，MET14号外显子跳跃突变的存在，使原本就恶性程度较高的PSC，治疗处境更加艰难。 赛沃替尼是一种强效的高选择性MET-TKI，通过阻断MET信号通路发挥抑制肿瘤生长和转移的作用。该患者较为幸运，在三线治疗时，赛沃替尼已经在国内上市，患者应用赛沃替尼治疗后，后腹膜血肿较前降解，范围较前缩小，疗效评价为原发病灶SD，转移病灶持续缩小。目前患者病情稳定，无胸痛，无腰痛，领赠药维持治疗中。 病例点评专家 何立峰教授：MET抑制剂可为MET14号外显子跳跃突变PSC带来转机 PSC不仅仅诊断难度大，更大的困境在于治疗手段的局限。在NSCLC中，MET14号外显子跳跃突变没有EGFR突变普遍，但在PSC中，MET14号外显子跳跃突变非常高，达31.8%。PSC比其他分期NSCLC亚型具有更高的侵袭性，预后更差，且晚期PSC对放疗反应性低，并对多种化疗药物耐药，治疗有效率较低。 MET通路异常类型包括MET14号外显子跳跃突变和基因扩增等，MET通路的异常激活，会导致癌细胞的增殖、迁移，促进肿瘤发展[3]。该病例中的患者为MET14号外显子跳跃突变伴MET扩增，治疗较为棘手。 病例中患者使用到的赛沃替尼是我国目前唯一获批上市的MET抑制剂。已有多项研究证实赛沃替尼在MET14号外显子跳跃突变和MET扩增的不同癌种中的疗效。在赛沃替尼治疗MET14号外显子跳跃突变PSC或其他NSCLC亚型的Ⅱ期临床研究[4]中，赛沃替尼治疗PSC患者的客观缓解率（ORR）为40%，中位缓解持续时间为17.9个月，中位无进展生存期（PFS）达到5.5个月；在2022年欧洲肺癌大会上刚刚公布的中位总生存期（OS）为10.6个月[5]。赛沃替尼为PSC患者带来了高效治疗的可能。 此外，TATTON[6]研究显示，伴MET扩增的NSCLC患者，赛沃替尼展示了良好、持久的抗肿瘤活性，提示MET抑制剂赛沃替尼针对MET扩增具有良好的控制作用。 回归病例本身，患者初诊即为MET14号外显子跳跃突变PSC，但由于当时国内没有特异性靶向MET靶点的药物，患者先后接受了克唑替尼和免疫治疗，最终疾病进展。幸运的是，此时国内有MET抑制剂赛沃替尼可用，患者用药至今病情稳定且转移灶持续缩小，为临床实践带来了参考。 该病例的治疗过程提示我们，未来针对MET14号外显子跳跃突变PSC，应尽早使用MET抑制剂控制，为患者创造更美好、更长远的未来。同时也期待未来能够有更多新药上市，为少药、无药的疾病领域患者带来更多希望。 病例点评专家简介   何立峰 教授 中国科学院大学宁波华美医院胸外科主任医师 ，医学硕士。 1996年毕业于浙江大学医学院，一直从事胸外科临床专业，擅长普胸外科各种常见疾病的诊断及治疗方法。在胸部肿瘤（如食管癌 肺癌 纵隔肿瘤）的切除及术后的放化疗等综合治疗方面，以及在对严重胸部外伤及复合伤的抢救治疗方面，积累了丰富的临床经验。擅长普胸外科各种手术，如常规肺叶切除、全肺切除、食管癌根治、纵隔、胸壁肿瘤切除等，医学核心期刊发表论文10余篇。 病例提供专家简介   施益挺 教授 中国科学院大学宁波华美医院（宁波市第二医院）胸外科副主任医师 宁波市医学会胸心外科分会青年委员会委员 宁波市老年医学会胸部肿瘤外科分会委员   参考文献： [1]刘雷,等,肺肉瘤样癌的诊治现状[J].中国肺癌杂志,021(012)902-906. [2]Li Y, et al.,Identification of MET exon14 skipping by targeted […]

该例患者为MET14号外显子跳跃突变的晚期肺肉瘤样癌，一线治疗采用赛沃替尼治疗，疗效良好，达到部分缓解（PR），获得了7个月的无进展生存期（PFS），不良反应可耐受。赛沃替尼耐药后，二线治疗采用卡博替尼，三线治疗采用克唑替尼，均很快出现疾病进展（PD），患者的总生存期（OS）达15个月。该病例由北京大学肿瘤医院韩森教授提供，并由北京大学肿瘤医院方健教授点评。 病例简介 ▎基本情况： 患者，男，74岁。 主诉：右侧胸痛5月。 胸部增强CT：右肺上叶巨大软组织肿块，轴位较大层面约138×83 mm，上下径约126 mm，轻度强化，累及右侧第1-3肋，并存在明显上腔静脉压迫，伴侧支循环的建立。 腹部及浅表淋巴结B超：右锁骨上多发肿大淋巴结，考虑转移。 全身骨扫描：右侧第1、4肋骨盐代谢旺盛灶，转移可能。 头部MRI：未见明显转移。 右肺上叶占位穿刺活检：（右上肺）分化差的癌，形态及免疫标记支持为非小细胞肺癌（NSCLC），但未能明确区分腺、鳞分化。 免疫组化显示：ALK-Ventana(-)，CK5/6(－)，NapsinA(－)，P 40(－)，ROS-1(－)，TTF-1(－)，卡红(－)，CK(＋)，Syn(－)，CD56(－)，CgA（－）。 临床诊断：Ⅳ期右肺上叶NSCLC（T4N3M1）。 基因检测：MET基因内含子13区域存在短片段缺失（NM_000245.2：c.2888-35_2888-20del），该变异会导致mRNA水平外显子14的跳跃。 ▎诊疗经过： 本例高龄患者因胸痛就诊，初诊为MET14号外显子跳跃突变NSCLC。2018年8月31日，一线治疗采用赛沃替尼，患者用药当天诉背部疼痛明显减轻，用药1周疼痛症状完全缓解，停用止痛药物。用药6周后复查评效，胸部增强CT显示右肺上叶肿块缩小至88 mm，较治疗前缩小36%。综合评效为PR。上腔静脉压迫完全缓解，侧支循环已无造影剂充盈。用药12周和18周后确认疗效，均为维持PR，肿瘤继续缩小。治疗期间的不良反应可耐受。 图1. 赛沃替尼治疗前及治疗过程中复查评效 2019年3月8日，复查评效肿瘤进展，PFS为7个月。患者无明显症状，考虑仍临床获益，继续口服赛沃替尼。为探讨赛沃替尼的耐药原因，行二次活检。右上肺病理检查结果显示为分化差的癌，伴坏死，符合肉瘤样癌。基因检测结果显示，与基线期相比，新出现BRAF基因扩增，MET 14外显子突变丰度由58.5%升高到69.8%，MET扩增由2.4倍升高到3.1倍。 肿瘤持续进展，2019年6月，患者的二线治疗方案换为卡博替尼，治疗1个月后，疗效评估为PD。2019年7月，三线换克唑替尼治疗1个月余，疗效评估为PD。患者因肿瘤持续进展，于2019年10月29日去世，OS为15个月。 病例提供专家 韩森教授：善用基因检测，让精准诊治贯穿肺癌全病程 研究表明，驱动基因对肺恶性肿瘤细胞的持续生长、浸润和转移发挥着极其重要的作用，而驱动癌基因的失活可导致癌细胞凋亡，即癌细胞对驱动基因的抑制剂具有高敏感性。驱动基因的发现为肿瘤的分子靶向治疗提供了有力的理论依据[1]。随着分子生物学的发展，基因突变的检测及相应靶向药物的应用使得NSCLC的治疗水平得到极大提高。如今，靶向基因的检测已是各大医院的常规检测项目。 MET被认为是继EGFR、ALK之后又一重要的NSCLC分子治疗靶点，MET14号外显子跳跃突变在NSCLC中占3%-4%，在肺肉瘤样癌中占较高的比例，为4.9%-31.8%；高加索人群中MET14号外显子跳跃突变的发生率略高于日本人和中国人（3.0% -4.9% vs 0.9% -2. 8%）；在老年NSCLC患者中MET14号外显子跳跃突变的发生率高于年轻患者；MET14号外显子跳跃突变几乎总是与其他基因突变互斥，提示其代表一种独立的肿瘤驱动基因[2]。 该患者初诊时，行基因检测，显示为MET14号外显子跳跃突变。随着赛沃替尼的长期治疗，经过7个月的无进展生存，患者最终出现耐药。肿瘤组织内的基因，每时每刻都在发生新的突变，各种治疗手段都可能会影响突变发生的频率和突变的位点也不一样。因此，在药物耐药、疾病进展以后，需要酌情考虑再次进行基因检测，尝试寻找其耐药机制。本例患者第二次基因检测发现出现新的BRAF基因扩增，MET14号外显子突变丰度上升，MET扩增倍数增加。但MET抑制剂的耐药机制较复杂，目前正在进一步研究中，MET抑制剂耐药后的治疗方法，也有待进一步探索。 2021版《中国临床肿瘤学会（CSCO）非小细胞肺癌诊疗指南》指出，对于晚期NSCLC患者，推荐检测MET扩增和MET14号外显子跳跃突变等基因，通过在肿瘤组织中进行单基因检测技术或二代测序技术（NGS），在若组织标本不可及，可考虑检测游离/循环DNA（cf/ctDNA）。该推荐为Ⅱ级推荐，体现出国内肺癌专家对于MET靶点检测的高度重视[3]。 在精准医疗时代，基因检测为临床上更为准确、有效的诊疗起到了积极的指导作用。期待未来基因检测技术不断突破，为肺癌患者的精准治疗保驾护航。 专家点评 方健教授：传统疗法对MET14号外显子跳跃突变肺癌的疗效有限，患者可从赛沃替尼治疗中获益 在赛沃替尼上市之前，MET14号外显子跳跃突变的肺癌患者常用的治疗方案为化疗和免疫治疗，但是化疗和免疫治疗既往用于MET14号外显子跳跃突变的疗效有限。一项临床研究结果显示，MET14号外显子跳跃突变的NSCLC患者接受一线化疗的中位OS仅为6.7个月，远低于驱动基因阴性患者的OS（11.2个月）[4]。另一项临床研究中，24例MET14号外显子跳跃突变的NSCLC患者接受了免疫治疗，结果显示免疫治疗的客观缓解率（ORR）为17%，中位PFS仅为1.9个月，疗效未达到预期[5]。 本例患者为肺肉瘤样癌，肺肉瘤样癌是一类罕见的NSCLC，早期患者是以手术为主的综合治疗模式，但遗憾的是，肺肉瘤样癌对放化疗不敏感，且容易复发和转移，预后不良，患者的治疗需求远未满足。 2021年《柳叶刀·呼吸医学》杂志公布了一项赛沃替尼治疗MET14号外显子跳跃突变肺肉瘤样癌或其他NSCLC亚型的Ⅱ期临床研究结果：在全部70例患者中，独立评审委员会评估的赛沃替尼治疗的ORR为42.9%，疾病控制率（DCR）为82.9%，中位PFS为6.8个月，中位OS为12.5个月[6]。 值得注意的是，肺肉瘤样癌的患者比例高达36%，21%的患者出现脑转移。亚组分析结果显示，肺肉瘤样癌患者经独立审查委员会评估的ORR为40.0%，中位PFS为5.5个月。脑转移患者经独立审查委员会评估的颅外ORR为46.7%，DCR为93.3%，中位PFS为6.9个月[6]。 基于赛沃替尼的研究成果，2021版《CSCO非小细胞肺癌诊疗指南》针对MET14号外显子跳跃突变的用药推荐，在Ⅱ级推荐中指出赛沃替尼（3类证据）作为一线未用靶向治疗患者的治疗选择，为MET靶向药物中推荐级别最高[3]。   参考文献： [1]邹黎黎,柯琦. 非小细胞肺癌靶向基因及其检测研究进展[J]. 四川解剖学杂志,2020,28(3):196-200. [2]周晔,于雁.MET14外显子跳跃突变与非小细胞肺癌[J].国际肿瘤学杂志,2021,48(6):366-369. [3]2021版《中国临床肿瘤学会（CSCO）非小细胞肺癌诊疗指南》. [4]Gow CH, Hsieh MS, Wu […]

和其他非小细胞肺癌不同，肺肉瘤样癌(PSC)是一种恶性程度高、预后极差的非小细胞肺癌(NSCLC)。由于手术难度大，晚期PSC常常被漏诊或误诊为其他类型的NSCLC，患者对放化疗敏感度低，治疗需求难以满足[1]。近年来，随着检测技术的发展和PSC分子病理学研究的探索，间质上皮细胞转化因子(MET)酪氨酸激酶(TKI)抑制剂有望为PSC的治疗困境带来突破[2]。本文将从PSC的临床特征、诊断难点和治疗现状切入，结合近期临床研究结果进行讨论，以期为患者带来更多获益。   困境——肺肉瘤样癌，一种恶性程度高、预后极差的非小细胞肺癌 肺肉瘤样癌(PSC)是一种高度异质性的罕见非小细胞肺癌(NSCLC)，发病率占肺癌总发病率的0.1%-0.5%[1]。根据2015年版世界卫生组织(WHO)肺部肿瘤分类，PSC可分为多形性癌、梭形细胞癌、巨细胞癌、癌肉瘤和肺母细胞瘤五种亚型[3]。其中多形性癌是PSC最常见的亚型，是一类含有至少10%梭形细胞和(或)巨细胞成分的低分化非小细胞癌(图 1)[3-4]。 图 1. 多形性梭形细胞癌 HE 染色 PSC多见于老年、男性、吸烟的晚期患者，患者平均年龄为65-75岁[1]。2020年一项纳入SEER数据库共1640名PSC患者的回顾性分析显示，PSC患者男女比例约为1.4 : 1[5]。大部分肺癌患者在确诊时已为晚期，然而在PSC中晚期患者的比例明显更高。另一项来自SEER数据的回顾性分析，1921名PSC患者中有53%(1018名)伴有远处转移性疾病(IV期)[6]。而2017年我国一项5779名肺癌患者的流行病学调查显示，确诊时为IV期的患者占42.4%[7]。 除了临床表现，PSC患者在影像学上也表现出一些特征。计算机断层扫描(CT)显示，PSC患者的肿瘤多位于肺上叶，边缘清晰且瘤体较大，直径常大于125px，大者可达450px，常浸润胸壁和纵隔(图 2)[1,4,8]。 图 2. PSC 患者胸部 CT 影像 但是仅依靠临床表现和影像学检查，PSC的误诊率很高，肿瘤组织病理学检查对PSC的鉴别诊断十分重要。然而，由于PSC的高异质性，小活检或细胞学样本无法为诊断提供充分的依据[3]。并且PSC患者在就诊时大多已为晚期，难以通过手术获得足够的组织样本，也可能造成漏诊或误诊为其他NSCLC。一项回顾性研究表明，手术前仅有11.6%患者被确诊为PSC，其余近九成患者被误诊为鳞状NSCLC或肺腺癌[9]。如何利用少量样本实现PSC的精确诊断，也是目前临床急需解决的问题之一。目前PSC的临床诊断应综合考虑患者临床表现、影像学和手术切除组织的免疫组化检查结果，以避免漏诊和误诊。 PSC不仅仅诊断难度大，更大的困境在于治疗手段的局限。既往PSC的主要治疗方案是以手术为主的综合治疗，但由于血管侵犯程度高，PSC易发生转移和复发，平均术后复发时间仅6.8个月，患者获益十分有限[1,10]。同时，PSC对放疗敏感度低，易对多种化疗药物产生耐药，导致放疗和化疗的生存获益并不理想[11]。多项研究数据显示，晚期PSC患者接受不同化疗方案的中位PFS仅2-5个月[10,12]，而中位OS也仅为4-5个月[12]。总体而言，PSC是一种恶性程度高、预后较差的NSCLC，相比其他类型的NSCLC死亡风险显著更高(HR=1.34，P<0.001)[14]，患者的治疗需求远未满足。   MET14外显子跳变——PSC的转机 随着检测手段不断进步，对PSC分子特征的探索也不断深入。研究发现PSC是一种驱动基因突变频率较高的NSCLC，以EGFR、KRAS、ALK和MET基因突变较为常见，其中MET基因突变的频率为20%~31.8%，来自不同研究的数据显示东西方PSC患者中MET基因突变的比例相似[15-16]。 MET基因编码的蛋白c-MET是一种跨膜酪氨酸激酶受体，MET通路参与调节细胞的增殖、迁移和血管生成等过程。MET基因突变包括第14外显子跳读和基因扩增等，会导致MET通路的异常激活，从而驱动癌细胞的增殖、迁移，促进肿瘤发展[17]。回顾性研究显示，中国PSC患者中MET14外显子跳变的发生率为20.8%-22%[15,18]。 MET酪氨酸激酶抑制剂（TKI）是一种小分子抑制剂，能够阻断MET通路的异常激活，从而起到抑制肿瘤生长的作用。期待这类药物未来更多的研究，为PSC迎来新的希望。 参考文献： [1]. 刘雷, 等, 中国肺癌杂志, 021(012)902-906. [2]. Robin Guo, et al., Nat Rev Clin Oncol. 2020 Jun 8. [3]. Travis WD, et al., J Thorac Oncol. 2015 Sep;10(9):1243-1260. […]