药物治疗

文章来源：国际肝胆资讯   根据世界卫生组织国际癌症研究署2020年12月发布的全球最新癌症负担数据，中国2020年肝癌发病人数与死亡人数约占全球一半，发病率在各类肿瘤中居第5位，死亡率居第2位[1]。多种隐形致病因素、大部分首次确诊即晚期、治疗手段有限等，也导致我国肝癌患者自然病程仅半年至不到一年，五年生存率只有12%，与目前40.5%的整体癌症五年生存率相差巨大[2]。因此，延长生存期是肝癌患者首要解决的问题。  合适的治疗药物或者治疗方案，是晚期肝癌患者治疗的重点，近年来，肝癌药物临床研究迎来了快速发展，靶向治疗、免疫治疗、靶免联合等治疗方案如雨后春笋般涌现，在众多肝癌治疗药物报道中，经常提到OS、PFS、ORR等肿瘤疗效指标，具体意义是什么呢？ OS 总生存期 自随机化或治疗/入组开始至任何原因导致死亡的时间，反映患者经过某种治疗后存活了多久。OS的优点是记录方便，更重要的一点是客观，无论院内院外，确定患者死亡日期基本上没有异议。如果研究结果显示OS有统计学差异，就可认为是有意义的直接临床获益证据。 PFS 无进展生存期 自随机化或治疗开始至肿瘤发生进展或任何原因导致死亡的时间。PFS是一个复合终点，比起OS，PFS从诞生的第一天就存在一个天然的劣势，那就是肿瘤评估的时间间隔受多种因素制约，疾病进展的时间从来就不是一个精确的时间（如下图）： ORR 客观缓解率 指肿瘤体积缩小达到一定量并且保持一定时间的患者比例，为完全缓解和部分缓解比例之和。ORR数值高提示活肿瘤减少甚至消失（mRECIST） 或瘤体（肿瘤负荷）缩小甚至消失（RECIST1.1）。ORR的评估标准有2个（如下图）[3] 具体三个指标之间的关系为： OS、PFS、ORR都属于药物疗效治疗指标，但在临床中，我们经常听到只有OS才是评判药物疗效金标准，为什么这么讲？我们先来看两个实例： 1 PFS获益，OS未获益 2017年ASCO大会上公布了10年来首个在肝癌一线治疗中试验结果非劣效的多中心、随机的III期REFLECT临床研究。在不可手术切除的晚期肝癌患者中，仑伐替尼组在PFS显著优于索拉非尼组，两组的中位PFS分别为7.3个月和3.6个月（HR=0.64，P<0.0001）。此外，仑伐替尼组的客观缓解率（ORR）亦显著高于索拉非尼组，两组分别为40.6%和12.4%（基于独立影像学mRECIST评估）；但两组的中位OS仅达到了非劣效，即仑伐替尼组患者的中位OS为13.6个月，索拉非尼组为12.3个月[HR为0.92，95%CI为0·79–1·06][4]。 2 ORR获益，OS未获益 2020年JCO公布了PD-1单抗帕博利珠单抗（K药）单药治疗既往接受过全身治疗的晚期肝细胞癌的随机、双盲、III期研究KEYNOTE-240试验结果。结果显示，相对于安慰剂组，PD-1单抗组的ORR有显著性差异，分别为18.3% vs 4.4%（P=0.00007），但K药对比安慰剂组的中位OS分别为13.9月vs10.6月（HR 0.781，p=0.0238），没有达到预先设定的统计学差异（P=0.0174）[5]。 通过以上两个临床研究结果，我们可以看到，PFS获益或者ORR获益，并不一定能够顺利转化为OS获益，也正是因为这些原因，OS 始终被认为是肿瘤临床试验中最佳疗效终点。另外，实际临床研究中，同一研究的PFS与OS也可能不一致，但OS获益始终是评估药物疗效的金标准。对于HCC患者而言，既要活得好，也要活得长。因此，肝癌的治疗除了考虑TKI药物的疗效，还要兼顾其安全性，而OS就是评估药物疗效和安全性的主要终点。 ZGDH3研究是一项在中国人群中进行的多纳非尼与索拉非尼一线头对头治疗晚期肝癌的III期临床研究，共纳入668例受试者，研究釆用非劣转优的设计，主要研究终点为总生存期（OS），次要终点包括客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、无进展生存期（PFS）、安全性和药代动力学指标等。 研究结果显示：多纳非尼组的中位OS达到了12.1个月，而索拉非尼组是10.3个月，HR (95% CI): 0.831 (0.699, 0.988),p=0.0363,有显著差异；两组中位无进展生存期PFS无差异，客观缓解率ORR为4.6% vs 2.7%，疾病控制率DCR为30.8% vs 28.7%(基于独立影像学RECIST 1.1评估)。 安全性方面，多纳非尼组在≥3级和导致暂停用药或减量的不良事件均显著低于索拉非尼组（p＜0.01）。其中多纳非尼组≥3级不良事件AE发生率57.4%，明显低于索拉非尼组67.5%（P=0.0082）。此外，多纳非尼组没有出现因AE发生的意外或停药事件，所以多纳非尼相较索拉非尼具有更好的安全性和耐受性，药物安全性是患者依从性的重要保证。 相比于索拉非尼，多纳非尼在疗效和安全性方面，都实现了me better。基于此，ZGDH3的研究结果正式发表在JCO，多纳非尼也被CSCO《原发性肝癌诊疗指南》纳入晚期原发性肝癌一线治疗（1A类证据，I级专家推荐）[6]。 一言以概之，在肝癌治疗药物选择上，OS获益才是王道。在查阅肝癌治疗药物临床研究报道时，需要全面了解临床研究药物疗效数据情况，在医生指导下合理用药。     参考资料 1、https://doi.org/10.3322/caac.21590 2、《中国晚期肝癌患者生存质量调查》 3、Lencioni R，et al.Semin Liver Dis.2010;30(1):52-60 4、Lenvatinib versus sorafenib […]

头痛大概是日常生活中出现概率最高的症状之一，几乎每个人都发生过头痛，但它可能比你想象的更复杂。不同种类的头痛可能有不一样的原因、诱因和治疗方案，目前有超过150种头痛类型，今天和大家分享两种较常见的类型。 图片来源：123RF 紧张性头痛 紧张性头痛是成人和青少年中常见的头痛类型，累及约80%的人群。疼痛程度为轻度至中度，头痛可持续30分钟、几小时甚至几天。紧张性头痛可呈发作性，也可表现为慢性头痛。 发作性紧张性头痛：每月头痛天数小于15天，通常在醒后数小时内发作，并随着时间的推移而加重，很少使患者痛醒。 慢性紧张性头痛：每月头痛天数大于15天，严重程度可能会随次数的增加而增加，虽然头痛持续存在，但疼痛程度可有变化。 紧张性头痛可能会让你觉得很累、易怒，但一般不会干扰日常活动、影响视力、平衡/力量，也不会导致恶心呕吐等。 1 紧张性头痛的诱因 大多数情况下，紧张性头痛是由生活中的压力引发的，其诱因可能包括： 休息不够（缺乏睡眠）、疲劳、眼睛过于疲劳； 坐姿或睡姿势不对； 情绪或精神压力，包括抑郁、焦虑； 饥饿、缺水（脱水）； 铁含量过低； 饮酒、咖啡、抽烟； 牙齿等口腔健康问题； 感冒或鼻窦感染； 5-羟色胺、内啡肽等神经递质的水平改变等。 2 紧张性头痛的治疗 治疗取决于头痛的严重程度和头痛的频率，最好在头痛刚开始时就尽快治疗。 非药物治疗：大部分发作性紧张性头痛的患者为轻中度，欧洲指南推荐非药物治疗为首选。包括：体格检查以及安慰患者（如压力和疼痛管理）；将诱发因素减少到最小（如明确头痛的诱因和保护性因素）；物理治疗（每日锻炼和不良工作姿势矫正）；生物反馈疗法等等。 药物治疗：对于每周发作2次或多次以上的患者，推荐对症使用非处方（OTC）镇痛药。研究证据表明非甾体抗炎药(NSAID)，如阿司匹林、布洛芬和萘普生类药物的疗效更好，且胃肠道不良反应更少。具体请咨询专业从业者。 紧张性头痛的预防：试着调整自己的节奏、寻找放松和管理自己压力的方法，比如瑜伽、冥想、定期锻炼、改善姿势、充足的睡眠、规律且均衡的饮食、戒烟限酒限咖啡、保持幽默感、积极的心态等等。 如果非处方镇痛剂无效且头痛很严重，则可能不是紧张性头痛，可能是偏头痛。 图片来源：123RF 偏头痛 偏头痛通常表现为一侧头部搏动性疼痛或跳痛，程度从中度到严重不等，可累及一侧或双侧头部，常伴有恶心。 在发作期间难以集中精力，体力活动、光线、声音或刺激性气味均可加重头痛。由于敏感性增高，在头痛缓解前许多患者喜好躺在黑暗、安静的房间内，头痛常在入睡后消失。 偏头痛发作一般持续数小时到几天，其发作频率及严重程度有很大差异，如：轻度偏头痛，表现为头痛轻度发作且不伴恶心或对光敏感，可能类似于紧张性头痛。严重偏头痛，则会影响正常的生活、干扰工作能力。 在偏头痛发作前，约有25%的患者会有先兆，如视觉障碍、情绪改变、颈部疼痛、饥饿感、食欲减退及恶心等等。先兆持续几分钟至一个小时，在头痛开始后可能还会持续。 偏头痛可见于任何年龄，但以青春期和成年早期发病较常见。50岁以后，头痛的严重程度通常明显减轻，甚至完全缓解。2015全球疾病负担研究中的流行病学数据显示，女性偏头痛的患病率是男性的2～3倍，但两者的患病率都在30～39岁时达到峰值。 图片来源：123RF 1 偏头痛的诱因及病因 有家族发病倾向：超过半数偏头痛患者的近亲也有偏头痛病史。 多见于神经系统敏感的人群：在这些人群中，脑内的神经细胞易于受刺激而产生电活动。 雌激素：当雌激素水平升高或波动时，可导致偏头痛。青春期女生偏头痛的发生率远高于男生。某些女性在月经周期的前、中、后出现偏头痛发作。 睡眠不足：包括失眠。 气候变化：特别是气压改变。 某些食物：如红酒、奶酪、大豆制品、蚕豆、熏鱼或干鱼、坚果、午餐肉、味精、咖啡因等。 饥饿：连续多餐未进食。 过度的感官刺激：如各种灯光或各种强烈的气味。 精神压力 2 偏头痛的治疗 偏头痛无法根治，但可使用药物预防疼痛发作、缓解疼痛、及减少疼痛发作的次数和严重程度。 非药物治疗：如消除诱因、行为干预、瑜伽、音乐疗法等。 药物治疗：对于已经或正在变严重的偏头痛，使用可以中止偏头痛的药物。应在患者感觉偏头痛发作时尽快服用。它们包括： 急性期非处方药：对乙酰氨基酚、布洛芬、萘普生、双氯芬酸、阿司匹林等。 5-羟色胺受体激动剂或称血清素：偏头痛发作后立即服用曲坦类药物或者地坦类药物（如拉米地坦）有效。它们可以通过口腔或鼻腔喷雾给药，也可以皮下注射。但拉米地坦在24小时内不得服用超过一剂。 单克隆抗体：如eptinezumab注射用浓溶液用于偏头痛和药物过量性头痛双重诊断患者的偏头痛预防性治疗。 降钙素基因相关肽（CGRP）受体拮抗剂：rimegepant口崩片是一类新型的偏头痛治疗药物。此外，还有erenumab、fremanezumab、galcanezumab、eptinezumab、ubrogepant也已经获批。 其它：如二氢麦角胺等。 […]