逸沃

近日（10月12日），百时美施贵宝宣布，全球首个CTLA-4抑制剂逸沃（伊匹木单抗注射液）已正式在中国上市。与此同时伊匹木单抗注射液（ipilimumab，Yervoy）在中国的销售价格被公开（规格：50mg/10ml售价：28000元），引起业界的高度关注与讨论。 公开消息显示，目前伊匹木单抗全球共获批4种用法，不同适应症的使用方法和周期不一样，价格也不一样，具体价格如下表所示：  注：价格单位为“元” 如此价格一出，有网友评论伊匹木单抗注射液定价太贵，BMS这是完全不考虑中国市场；这于目前正火热的“抗癌神药”PD-1对比，价格更是相距甚远。 目前国内PD-1年治疗费用约在4至5万（国产四大PD-1品种全部纳入医保），伊匹木单抗年费用最高134万，是PD-1的33倍，最低50万，是PD-1的13倍。如此价格一出，在没有医保报销的情况下，只能是让中国患者望而却步。不过有网友指出，这是为维护全球定价；也有网友表示，贵没问题，关键是要和效果匹配，这也或许是为后面进行医保谈判做准备，毕竟每年的医保谈判，抗癌药都将面临着大幅降价。 那么伊匹木单抗注射液究竟有何特殊之处？为啥都认为价格昂贵？未来前景怎样？国内药企布局如何？ 伊匹木单抗 全球唯一已上市CTLA-4抑制剂 伊匹木单抗注射液是一种重组人源化单克隆抗体，可与细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4(CTLA-4) 结合。CTLA-4（cytotoxicT-lymphocyte-associated protein 4）是一类表达于活化T细胞表面的免疫球蛋白超家族成员，通过与抗原细胞表面的受体结合，下调免疫应答，终止免疫反应。换言之，CTLA-4参与免疫负调节。故而CTLA-4抑制剂通过阻挡CTLA-4分子与其配体CD80/CD86的相互作用，增强T细胞的活化和增殖，攻击肿瘤细胞。 伊匹木单抗为CTLA-4抑制剂的代表药物，于2011年3月25日，获FDA批准单药疗法用于治疗无法手术切除或转移性黑色素瘤患者，是目前为止，全球唯一一款已上市的CTLA-4抑制剂。此次作为第一个也是目前唯一在国内获批的CTLA-4抑制剂，逸沃将与PD-1抑制剂欧狄沃（纳武利尤单抗注射液）联合，用于不可手术切除的、初治的非上皮样恶性胸膜间皮瘤成人患者。 1+1＞2 缔造免疫治疗创新时代 值得提及的是CTLA-4与PD1/PDL1抑制剂同为免疫检查点的免疫药物，作用机制类似，但又有所不同，CTLA-4 抑制剂主要作用于 T 细胞发育早期，而 PD-1 抑制剂则主要作用于 T 细胞成熟后的效应阶段，二者系统作用于肿瘤免疫的多个环节和维度。PD1/PDL1抑制剂可以使机体免疫正常化，而CTLA-4抑制剂则属于免疫增强剂，提高机体的免疫杀伤作用。简单来说就是一个把T细胞活化，一个利用活化的T细胞去杀伤肿瘤。    图片来源：找药宝典 事实上，CTLA-4抑制剂的研究早于PD-1/PD-L1抑制剂，但由于CTLA-4抑制单药有效率低以及副作用较大的缺点，被PD-1/PD-L1抑制剂“后来者居上”。 后续经过一系列临床研究发现，伊匹木单抗可以与PD1抑制剂联用，起到“松刹车、踩油门”作用，相辅相成，成倍放大疗效，从而获得1+1＞2的作用。这为目前PD-1靶点重复、同质化严重的困境带来新的研发方向，也为CTLA-4抑制剂开发进一步的增强了信心，同时缔造免疫治疗创新时代。 据不完全统计，截至目前伊匹木单抗注册的联合治疗临床试验超过300项，主要是针对PD-1抗体敏感的肿瘤研究。另据药智数据统计，截至目前FDA已批准了伊匹木单抗与纳武利尤单抗多项联合用药疗法，研究数据表明，组合用药与其中任何一种药物的单药治疗方案相比组合用药的缓解率和生存期都取得了非常显著的提升。 伊匹木单抗与纳武利尤单抗联合疗法研究概览 （点击查看大图）  注：以上数据为手动搜索整理，如有遗漏，欢迎补充。 此外，伊匹木单抗联合用药提高用药效率，还在不断的拓展适应症中，尤其是在“O+Y”的联合疗法中，从一线到辅助治疗方案不断的开拓研究。 此次，伊匹木单抗注射液在国内获得的适应症也是纳武利尤单抗与伊匹木单抗（O+Y）的联合疗法，第一个也是目前唯一在国内获批的CTLA-4抑制剂。另，据药智数据显示，还有O+Y双免疫疗法的经典联合用药还有10余项临床试验已在国内处于关键注册临床横跨肺癌、肝癌、胃癌、食管癌等多种癌种。 O+Y双免疫疗法中国临床登记试验进展详情  （点击查看大图）  数据来源：药智数据 联合疗法激发“掘金”之旅 信达、复星、康宁杰瑞等已布局 据悉，2012年至2020年，Yervoy的销售收入由7.06亿美元增加至16.82亿美元。另，据弗若斯特沙利文报告，全球抗CTLA-4药物销售收入于2030年预期将达到83亿美元。在中国，抗CTLA-4药物市场预期将于2030年达到17亿美元，2024年至2030年的复合年增长率为30.6%。 如此具有市场潜力前景的药物，无疑吸引一大批制药企业竞相加入赛道中，其中信达生物与康宁杰瑞进展最快，均已进入临床3期。此外，复星医药的重组抗 CTLA-4 全人单克隆抗体注射液（ HLX13）用于无法切除或转移性黑色素瘤、晚期肾 细胞癌、微卫星高度不稳定性或错配修复缺陷的转移性结直肠癌治疗以及黑色素瘤辅助治疗于去年获得临床试验批准，进入 I 期试验。 国产伊匹木单抗生物类似药研究进展   （点击查看大图） 数据来源：药智数据 总结 目前，CTLA-4抑制剂正在不断的积极开发中，尤其是双免疫疗法为肿瘤治疗带来了一种全新模式后，其联合疗法适用更多瘤种及辅助/新辅助治疗方面将更加受到追捧。不过就此次在中国的定价，就单药年费用就超40万，对于一个普通的患者而言已经是望而却步，再加上联合疗法还需支付PD-1的药价，那将是不可承受之重。希望后续国产CTLA-4抑制剂的快速上市，能给予原研一定的冲击，大幅降低药品价格，给予患者更多的用药选择。  

CheckMate-743仍是目前唯一证明一线免疫治疗能够改善不可切除的恶性胸膜间皮瘤患者生存获益的III期临床研究，患者的生存获益已超过3年   研究数据将在 2021年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）在线年会口头报告专场中发布 间皮瘤是欧狄沃联合逸沃在3年或更长随访期中显示出持久且显著生存获益的第四种癌症类型 9月13日，百时美施贵宝宣布了CheckMate-743临床研究三年随访结果。数据显示，与含铂标准化疗相比，无论组织学类型如何，欧狄沃（纳武利尤单抗）联合逸沃（伊匹木单抗）用于不可切除的恶性胸膜间皮瘤 (MPM) 一线治疗显示出持久的生存获益。 在随访时间至少三年（35.5 个月）时： 欧狄沃联合逸沃组患者三年生存率为23%，化疗组为15%。 双免疫联合治疗进一步将患者的死亡风险降低了27% (HR 0.73; 95% CI: 0.61 to 0.87]。此外，作为该临床研究的主要研究终点，总生存期获得改善，双免疫治疗组患者的中位总生存期（mOS）为18.1 个月，化疗组为14.1 个月。 欧狄沃联合逸沃的安全性与既往报道的恶性胸膜间皮瘤一线治疗研究结果一致，未观察到新的安全性信号。这些结果（摘要编号#LBA65）将于 2021 年 9 月 17 日欧洲中部夏令时间（CEST）下午1:40/北美东部夏令时间（EDT）上午 7:40 在2021年欧洲肿瘤内科学会(ESMO)在线年会中发布。 瑞士洛桑大学医院胸部肿瘤科主任Solange Peters教授表示：“恶性胸膜间皮瘤患者的预后通常很差，五年生存率约为 10%。既往针对这种侵袭性癌症的治疗选择有限，而如今我们看到，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗不仅有望延长患者生存，且与化疗相比，双免疫治疗带给患者的生存获益已持续了三年。这些结果向我们进一步证实了双免疫联合治疗所带来的持久疗效。” 随访三年时（患者结束治疗约一年），与化疗组相比，更多接受欧狄沃联合逸沃治疗的患者获得了持续缓解。无论组织学类型如何，双免疫治疗均能为患者带来更长的持续缓解时间 (DOR)： 对欧狄沃联合逸沃产生应答的患者中，有28%在三年时仍存在应答，而在化疗组中该比例为0%。 双免疫联合治疗组中患者的中位持续缓解时间（mDOR）为 11.6 个月，而化疗组为 6.7 个月。 双免疫联合治疗组患者的客观缓解率 (ORR) 与化疗组相当（39.6% vs. 44%）。 百时美施贵宝副总裁、胸部肿瘤开发负责人Abderrahim Oukessou 表示：“CheckMate -743 研究的结果改变了恶性胸膜间皮瘤的治疗模式。在欧狄沃联合逸沃获批前，恶性胸膜间皮瘤已有近15年没有新的系统性疗法获批。越来越多的证据表明，双免疫联合治疗在多瘤种中均显示出持续的生存获益，包括非小细胞肺癌四年随访时展现出的持久总生存获益。如今，这一联合治疗方式已被证实能够持续改善另一种胸部肿瘤，间皮瘤患者的总生存期，从而帮助罹患此类严重疾病的患者延长生存。” 欧狄沃联合逸沃已获得包括美国、欧盟、日本和中国在内的全球 14 个医疗卫生监管机构的批准，用于一线治疗不可切除的恶性胸膜间皮瘤。更多上市申请正在全球范围内接受审评。 截至目前，以欧狄沃联合逸沃为基础的双免疫组合疗法已在五个瘤种的6项III期临床研究中显示出总生存（ […]