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家族遗传性肿瘤---卵巢癌篇

家族遗传性肿瘤—卵巢癌篇

卵巢癌是病死率最高的妇科恶性肿瘤,10%~15%的卵巢癌(包括输卵管癌和腹膜癌)与遗传因素有关,遗传性卵巢癌综合征(hereditary ovarian cancer syndrome,HOCS)是一种涉及卵巢癌易感性增高的常染色体显性遗传综合征。HOCS包括遗传性位点特异性卵巢癌综合征(hereditary site specific ovarian cancer syndrome,HSSOCS)、遗传性乳腺癌卵巢癌综合征(hereditary breast and ovarian cancer,HBOC)、林奇综合征(Lynch syndrome,LS)及其他肿瘤综合征伴发遗传性卵巢癌等。   HBOC是指一个家族中有2个一级亲属或1个一级亲属和1个二级亲属患乳腺癌或卵巢癌,且具有遗传倾向,主要是由BRCA1或BRCA2突变引起。中国女性人群中,BRCA1/2基因突变频率约为0.38%。   HSSOCS是HBOCS的变异情况,是指家族中有2个及2个以上一级或一级及二级亲属同患卵巢癌。主要是BRCA1/2基因突变,以及同源重组(homologous recombination,HR)通路上的小部分基因突变相关。   LS主要表现为结肠癌并发肠外肿瘤,如卵巢癌、子宫内膜癌、肝癌、胃癌、肾癌等,由DNA错配修复基因(MMR)突变导致。因此,判断此类疾病需要进行错配修复基因缺陷(dMMR)的检测。其他一些肿瘤综合症可能增加卵巢癌发病风险,包括与胚系LKB1(即STK11)基因突变相关的黑斑息肉综合征(Peutz-Jeghers syndrome,PJS)等。   HOCS中HBOCS和HSSOCS约占90%,LS约占10%,其他相关HOCS占不足1%。HOCS共同特点包括:常染色体显性遗传,平均发病年龄较散发性患者早,可表现为一人罹患多种原发肿瘤,如乳腺癌、结直肠癌、子宫内膜癌等肿瘤,和(或)家族中多人罹患同种或多种原发肿瘤。   一、突变频率、发病风险和临床病理特征   1. HBOC/HSSOCS 携带BRCA1基因突变的女性终生卵巢癌发病风险为48.3%,而携带BRCA2基因突变的女性终生卵巢癌发病风险为20.0%。HSSOCS家庭成员的终身卵巢癌风险约5%。   HBOC患者卵巢癌平均发病年龄52.4岁,其中BRCA1突变者的平均发病年龄为49.7岁,BRCA2突变者平均发病年龄为52.4岁。携带BRCA1/2致病突变的卵巢癌患者较非携带者预后好,相比于BRCA1突变患者,BRCA2突变患者对化疗反应率更高,预后更好。病理类型以浆液性腺癌多见。   2. LS相关卵巢癌 60%的LS患者以妇科恶性肿瘤为首发恶性肿瘤,最常见的是子宫内膜癌,其次是卵巢癌。以卵巢癌为首发肿瘤的患者,并发另一种肿瘤的中位时间是5.5年,终生并发另一种肿瘤的风险为6%~12%。   LS相关卵巢癌(LSAOC)患者平均年龄约45~46岁,较散发性卵巢癌患者提前15至20年,不同基因突变携带者(MLH1、MSH2、MSH6和PMS2等)的发病年龄无显著性差异。LSAOC患者确诊时较少发生转移,82%~84%的患者均处于Ⅰ期或Ⅱ期,预后相对较好。组织病理学类型通常为子宫内膜样或非浆液性类型。   3. PJS相关卵巢癌   PJS是以特定部位皮肤黏膜色素斑和胃肠道多发错构瘤息肉为特征的常染色体显性遗传病,绝大多数由STK11基因突变引起。流行病学显示,PJS患者一生中累积肿瘤发生风险率为37%~93%,卵巢癌发病风险率为21%。PJS相关卵巢癌患者平均发病年龄为28岁,其中部分患者发病时不伴有肠息肉。   二、遗传基因检测及风险评估   1. 基因检测适用人群 基因检测的目的是给卵巢癌患者寻找个体化治疗的靶点,而对于亲属,仅需验证患者的致病突变位点,由此评估患癌风险,明确筛查和预防措施。推荐选择多基因检测,提高致病性基因突变的检测率;接受骨髓移植和(或)近期活动性血液恶性疾病者不推荐通过血液、唾液样本检测,推荐培养成纤维细胞后进行检测;年龄<18岁者不推荐进行基因检测。   1.1 初治上皮性卵巢癌患者   BRCAs致病性突变对于初治上皮性卵巢癌患者的一线维持用药具有重要指导意义,由于BRCA1和BRCA2是BRCA-FA途径的一部分,在HR过程中起到至关重要的作用,BRCAs基因功能缺失将导致同源重组修复缺陷(HRD)。除此以外,其他Fanconi基因同样与卵巢癌的遗传易感风险相关,导致LS的错配修复基因突变也可预测卵巢癌的患病风险。已明确的11个相关基因共同构成遗传性卵巢癌相关基因。因此,建议卵巢癌进行多基因检测,检测基因包括BRCA1、BRCA2、RAD51C、RAD51D、BRIP1、NBN、PALB2、STK11、ATM、BARD1、CDH1、CHEK2、CDKN2A、NF1、PTEN、TP53、MSH2、MLH1、MSH6、PMS2、EPCAM。   […]

半夏
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