阿帕他胺

该病例是一名转移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）老年患者，在给予阿帕他胺+雄激素剥夺疗法（ADT）治疗2个月后，患者PSA降幅>90%，实现PSA深度速降。在后续维持治疗中，PSA进一步下降至0ng/ml并稳定维持。目前该例mHSPC患者已接受阿帕他胺+ADT方案治疗16个月，并持续随访中，患者耐受性良好，药物安全性高。该方案令患者实现了PSA“0”的治疗突破，带来长期生存希望。 病例回顾 ▎基本情况 男性患者，75岁； 2020年11月起出现“尿频、尿急”不适，来我院就诊检查； 社区体检泌尿系B超提示：右肾错构瘤；左肾结石；前列腺增生钙化，大小约6.4*4.7*5.5cm，重约83g，残尿量136ml； 既往史：患者2糖型尿病史6年余；腰椎间盘突出病史；左眼视网膜脱落病史； 实验室检查：TPSA>120ng/ml，FPSA>10ng/ml（2020-11-03）。 ▎病史介绍 2020年11月6日前列腺MRI检查提示：前列腺不规则增大，突向膀胱，前列腺呈软组织团块影，中央区与外用带分界不清。考虑前列腺癌累及双侧精囊可能性大，不排除肿瘤侵犯膀胱。盆腔及腹股沟多发结节，考虑肿瘤淋巴结转移。左侧坐骨骨髓异常信号影，考虑肿瘤骨转移可能。 图1 患者MRI影像报告 2020年11月11日行会阴模板定位下前列腺饱和穿刺活检术，前列腺腺癌Gleason评分：5+5=10分。 图2 前列腺穿刺活检结果 2020年11月25日完善PET-CT检查提示：左颈部及腹部多发增大淋巴结影，代谢异常增高，考虑为转移；骶骨右侧、左侧坐骨见异常浓聚，考虑为转移。 图3 患者PET/CT影像报告 ▎疾病诊断 转移性激素敏感性前列腺癌，临床分期：T4N1M1。 ▎治疗方案及疗效评估 患者于2020年12月2日开始使用ADT+阿帕他胺240mg QD治疗；2个月后，患者tPSA由治疗前的>120ng/ml下降至1.11ng/ml，降幅大于90%，实现PSA深度应答。在后续治疗中，患者PSA进一步下降至0ng/ml并稳定维持。目前患者已接受药物治疗16个月，截止2022年4月患者随访PSA仍保持在0ng/ml。 图4 治疗期间PSA随访结果 ▎不良反应管理：患者治疗过程中，药物耐受性良好，无不良事件发生 病例分析 该高龄男性患者，因“尿频、尿急”入院接受治疗。入院时tPSA>120ng/ml。MRI检查提示：前列腺不规则增大，突向膀胱。且考虑肿瘤淋巴结及骨转移可能。随即安排行前列腺穿刺及PET-CT检查后确诊为：转移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC），肿瘤分期：T4N1M1。根据《2020 CSCO前列腺癌诊疗指南》推荐，患者于2020年12月开始使用ADT+阿帕他胺240mg QD治疗。 进行治疗2个月后，患者tPSA由治疗前的>120ng/ml下降至1.11ng/ml，降幅>90%，PSA深度应答。在后续治疗中，患者PSA进一步下降至0ng/ml并稳定维持。目前，患者已联合药物治疗16个月，截止2022年4月患者随访PSA仍保持在0ng/ml，目前患者仍持续随访。该位真实世界的mHSPC患者的治疗案例，凸显了阿帕他胺+ADT治疗，为患者带来的PSA深度缓解与持续控制，极大程度延长了患者进展为转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）的时间，凭借该方案良好的疗效与安全性为患者带来了显著的生存获益，且这种获益仍在持续。 前列腺癌患者在经历传统内分泌治疗后，几乎所有mHSPC患者均将进展为mCRPC。一旦患者进入mCRPC阶段，肿瘤进展将更为迅速，疗效及预后将会更差。因而，有效延长患者进展至mCRPC的时间，是前列腺癌患者获得长期生存的关键。凭借良好的雄激素受体（AR）亲和力和抗肿瘤活性，第二代AR抑制剂阿帕他胺+ADT的治疗，已经成为目前mHSPC患者的“标准治疗方案”。2021年ASCO-GU公布的TITAN研究[1]最终分析结果也表明，阿帕他胺+ADT与单纯ADT治疗相比，可显著降低48%的死亡风险，患者4年生存率从38%显著提升至65.2%。使得这一联合治疗方案，成为mHSPC患者获得良好生存获益的基石。该治疗方案的优秀疗效与安全性，在上述病例中也得到了充分印证。 病例提供专家介绍   刘冉录 教授 天津医科大学第二医院 泌尿外科，医学博士，主任医师，博士研究生导师 天津市泌尿外科研究所前列腺疾病研究室副主任   天津医大二院泌尿外科前列腺疾病PI，前列腺癌亚专业组主诊医师 中华医学会泌尿外科学分会（CUA）微创学组委员 中国抗癌协会泌尿男生殖肿瘤专业委员会（CACA-GU) 青年委员 天津市抗癌协会泌尿系统肿瘤专业委员会委员 天津市医学会泌尿外科分会青年委员会副主任委员 天津市医学会泌尿外科分会老年前列腺疾病学组副组长 天津市天津市医学会泌尿外科分会机器人学组委员 天津市抗癌协会常务理事 专家点评一 长期以来，在临床前列腺癌患者的诊疗过程中。PSA作为一项便捷、快速、易监测的体现疾病进展情况的指标，其重要性已被无数研究及临床实践验证。在前列腺癌初筛、诊断、治疗及疗效评估方面均发挥着重要的作用。而对于前列腺癌患者实现快速、深度的PSA下降，并能够长期维持在极低水平对于远期生存获益价值重大。 早在2006年，发表于《Journal of Clinical Oncology》杂志的SWOG […]

今日上午8时左右，新年首批阿帕他胺处方单分别在北京大学第一医院、湖南省肿瘤医院、山东大学第二医院、宁波市第二医院、复旦大学附属华东医院、中山大学附属第六医院等地完成了医保结算。这意味着2022年医保政策正式落地执行后，阿帕他胺的全国首批医保处方单诞生了！同时，北京、上海、广州、长沙、济南、青岛、杭州、郑州、石家庄、嘉兴、宁波、烟台、济宁等城市的众多医院也传来阿帕他胺医保报销的好消息。新年伊始，万象更新，新版医保目录落地执行对于广大前列腺癌患者来说，实现了创新药物可及性的巨大改善，将有效推动并提高患者长期治疗获益。   01 阿帕他胺靠实力说话，打破前列腺癌生存瓶颈，获权威指南强力推荐 前列腺癌是男性最常见的恶性肿瘤。根据最新的GLOBOCAN数据，2020年全球有140余万例新发前列腺癌，发病率高居男性第2位；而中国2020年的新发病例就占到了11.5万余例，近年来也呈明显上升趋势，并且中国前列腺癌患者5年生存率远低于西方发达国家，总体生存现状亟待改善[1,2]。 前列腺癌的疾病过程大致分为：局限/局晚期前列腺癌 → 生化复发（BCR）→ 转移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）或非转移性去势抵抗性前列腺癌（NM-CRPC）→ mCRPC → 疾病终末期（死亡）[3]。mCRPC患者生存预后差，即使是创新药物，OS获益也仅约4个月；但如果能在更早的mHSPC和NM-CRPC阶段及时启用创新药物积极治疗，OS获益将大为不同。而阿帕他胺的双适应症布局，正好能精准掌控决胜之机。 针对mHSPC患者，阿帕他胺方案能给患者带来非常显著的生存获益，从长期生存来看，阿帕他胺方案治疗能将患者的4年生存率提高27.3%；同时，治疗时患者的肿瘤负荷越低，获益趋势越优，低瘤mHSPC患者接受阿帕他胺方案治疗能显著降低66%的死亡风险（优于整体人群的48%），所以应该尽早启用阿帕他案方案最大化患者的治疗获益。 同时，阿帕他胺方案能让患者在短时间内看到非常明显的PSA下降，95.8%的中国患者PSA下降可以超过50%，79.2%的中国患者PSA下降可以超过90%，同时还有67%的患者在2个月内能将PSA降到0.2ng/mL以下；而实现PSA≤0.2ng/mL的mHSPC患者OS获益更佳，死亡风险显著降低83%。此外，阿帕他胺方案也不需要联用激素，这就极大地降低了患者长期联合激素可能导致的代谢异常、骨质疏松等风险，更加适合患者的长期使用[4]。 而针对NM-CRPC患者，阿帕他胺是目前唯一能将高危NM-CRPC患者肿瘤远处转移时间（MFS）延长超过2年的新一代（雄激素受体）AR抑制剂。并且治疗高危NM-CRPC患者，OS真实获益21.1个月，是目前唯一能将患者的总生存期（OS）提高到超过6年的新一代AR抑制剂[5]。 目前，中国泌尿外科和男科疾病诊断治疗指南、中国临床肿瘤学会（CSCO）指南、欧洲泌尿外科学会（EAU）指南、美国国家综合癌症网络（NCCN）、美国泌尿外科学会（AUA）指南均以最高证据级别，强力推荐阿帕他胺方案用于mHSPC和NM-CRPC患者的标准治疗。 图1. 阿帕他胺获以上国内外权威指南强力推荐 02 从加速审批到医保准入，阿帕他胺“快马加鞭”，惠及更多中国前列腺癌患者 鉴于阿帕他胺能为前列腺癌患者带来全面革新的生存获益，它的获批可谓“实至名归”。回顾过往，2019年5月，阿帕他胺被纳入国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）发布的“第二批临床急需境外新药名单”，并获得CDE“优先审评”资格；同年9月，阿帕他胺在中国加速审批上市，成为中国首个获批治疗高危NM-CRPC的新型AR抑制剂。2020年2月，阿帕他胺再次被纳入CDE优先审评名单；2020年8月，阿帕他胺第二个适应症mHSPC中国加速审批上市，成为中国目前唯一获批mHSPC全适应症的新型内分泌药物。这些获批历程标志着阿帕他胺在美国上市后，仅仅19个月，就获得国家药品监督管理局（NMPA）加速批准上市，且不到1年时间，两个适应症在中国先后加速审批上市。而正是由于阿帕他胺一路“快马加鞭”，才在今日得以顺利纳入国家医保目录，惠及更多中国前列腺癌患者。 犹记得去年12月3日，国家医疗保障局召开新闻发布会公布了2021年国家医保药品目录调整结果，药品新增目录中，阿帕他胺赫然在列。作为2021年新国谈药物，阿帕他胺是唯一实现mHSPC全人群医保覆盖的新型药物；同时也是国际/国内首个获批，唯一实现高危NM-CRPC患者生存超过6年的医保药物。与国家通过医保谈判实现创新药物惠及患者的政策保持高度一致，阿帕他胺国谈后的价格真正实现了最大化惠及患者，极大程度地减轻了前列腺癌患者的经济负担。在国家政策的大力支持下，我们有充分的理由相信，有了医保政策的保驾护航，未来有更多的前列腺癌患者能够有机会享受到最好的治疗方案，我们也希望阿帕他胺能让更多的前列腺癌患者活得更长、活得更好！ 图2. 阿帕他胺中国上市加速历程及医保准入情况   参考文献： [1]https://gco.iarc.fr/today/fact-sheets-cancers [2]王跃, 戴波. 中国抗癌协会2017版《前列腺癌筛查专家共识》解读[J]. 临床外科杂志 2018; 26 (01): 15-18. [3]Scher HI, Solo K, Valant J, et al. PLoS One 2015; 10 (10): e0139440. [4]Chi KN, Chowdhury S, Bjartell A, […]

欧洲肿瘤内科学年会（ESMO）是最具影响力的肿瘤学会议之一，2021年ESMO 年会于9月16-21日以线上会议的形式召开，来自全球各地的肿瘤学专家相聚于云端，分享和交流肿瘤治疗领域的最新研究进展，数千项研究争先亮相。大会公布了多项泌尿系统肿瘤领域的重磅研究结果。本文将分享前列腺癌领域的3项研究进展。 【Abs 608P】阿帕他胺（APA）治疗亚洲转移性去势敏感性前列腺癌（mHSPC）患者的疗效和安全性[1] TITAN 研究是评估APA联合雄激素剥夺治疗（ADT）对比安慰剂（PBO）联合ADT治疗转移性激素mHSPC的III期随机、双盲研究，研究纳入了多种患者类型，高肿瘤负荷、低肿瘤负荷、局限性疾病阶段接受过治疗（局部治疗或系统治疗）、M1阶段接受过≤6个周期的多西他赛化疗或≤6个月的ADT治疗均可入组。研究共入组1052例mHSPC患者，1:1随机分组接受APA（240mg qd）+ADT或PBO+ADT治疗，结果表明APA联合ADT显著改善了mHSPC患者的影像学无进展生存期（rPFS）和总生存期（OS） [2,3]。本次分析对日本、中国和韩国受试者进行了事后分析。 该亚组分析包括111例APA组患者和110例PBO组患者（中位年龄70岁）。在rPFS的最终分析中（第一次中期分析），APA组相比PBO组可显著降低49%的影像学进展或死亡风险（HR=0.511；p=0.0094）。第一次中期分析后，PBO组42.7%的患者交叉接受APA治疗。中位随访42.5个月后进行了最终分析，无论肿瘤负荷的高低，APA组的OS与PBO组相比均有改善的趋势（HR=0.685；p = 0.1335），获益情况与总体人群一致（图1）。与PBO组相比，APA组可显著改善高瘤负荷和低瘤负荷患者至去势抵抗的时间（TTCR，HR=0.309；p<0.001）和至PSA进展时间（TTPP，HR=0.213；p<0.001）。APA组和PBO组的治疗相关不良事件的发生率分别为96.4%和98.2%；其中APA在治疗期间的皮疹发生率（43.6%）高于PBO组（10.9%），东亚人群3级以上的皮疹发生率（10.9%）略高于全球整体人群（6.3%）。 本次亚组分析结果表明，APA治疗亚洲mHSPC患者的疗效和安全性与总体人群一致，且高肿瘤负荷和低肿瘤负荷的患者均有相似的获益。 图1. TITAN研究亚洲亚组的OS（整组，高肿瘤负荷，低肿瘤负荷） 【Abs 618P】阿帕他胺（APA）治疗高龄的晚期前列腺癌患者：TITAN和SPARTAN的合并分析[4] 在TITAN和SPARTAN研究中，APA联合ADT改善了mHSPC和非转移性去势抵抗性前列腺癌（nmCRPC）患者的PSA应答、影像学无进展生存期（rPFS）、无转移生存期（MFS）和总生存期（OS）。本次报道评估了两项研究中APA在不同年龄组的疗效和安全性。 在TITAN和SPARTAN研究中，1052例mHSPC患者和1207例nmCRPC患者分别以1:1和2:1的比例随机接受APA（240 mg qd）+ADT或PBO+ ADT治疗，首次中期分析后的PBO组交叉至APA组的比例分别为39.5%和19%。在这项事后分析中，按照年龄 < 65岁、65-79岁和≥80岁对患者进行分层。采用Kaplan-Meier法和Cox比例风险模型分析：第一次中期分析时（TITAN和SPARTAN的中位随访时间分别为：22.7个月和20.3个月）的rPFS和MFS；最终分析时（TITAN和SPARTAN的中位随访时间分别为：44个月和52个月）PSA较基线下降≥50%（PSA50）的比例，OS，根据FACT-P量表评估的健康相关生活质量（HRQoL）。 研究结果表明，在ADT基础上联用APA可以改善所有年龄亚组的PSA50（表1）和所有主要研究终点，其中，显著改善了除TITAN研究中≥80岁组外的所有年龄亚组的主要终点rPFS或MFS，显著改善TITAN中 < 65岁和65-79岁组和SPARTAN中 < 65岁组的OS（图2）。所有年龄亚组患者接受APA治疗后的生活质量均得以维持，且不增加患者发生副作用的风险。在两项研究中，无论接受何种治疗，跌倒、缺血性心脏病和导致治疗中止的不良事件的暴露调整发生率随年龄增加而增加，并且在APA组中皮疹的发生率随年龄增加而增加。 该研究提示，mHSPC和nmCRPC患者从APA联合ADT治疗中可获得长期的临床获益并维持较好的生活质量，但随着患者年龄的增加，相应的不良事件发生率越高，治疗持续时间越短，临床获益越少。 表1. TITAN和SPARTAN研究不同年龄组的PSA应答情况 图2. TITAN和SPARTAN研究rPFS/MFS和OS不同年龄亚组的获益情况 【Abs 608P】PRIMORDIUM：高危PSMA-PET阳性的激素敏感性前列腺癌患者在放疗和LHRH激动剂的基础上联合阿帕他胺治疗的随机化、国际、多中心研究[5] 前列腺根治术后，25%-35%的患者会发生PSA进展。PSMA-PET CT在病灶检测方面比常规成像更敏感、更特异。本项正在进行中的临床试验（NCT04557059）采用PSMA-PET评价分期和结局，在常规影像学检查阴性、PSMA-PET阳性的高危激素敏感性前列腺癌患者接受新一代雄激素受体抑制剂-阿帕他胺联合放疗（RT）和LHRH激动剂（LHRHa）治疗的情况。 ● 试验设计如下（图3）： 前列腺根治术后PSMA-PET显示有≥1处局部区域病灶的高危生化复发患者（PSA倍增时间≤12个月或Gleason评分≥8）1:1随机分配至RT+LHRHa组或RT+LHRHa+APA组。RT包括全盆腔挽救性放疗，对≤3个PSMA高摄取远处转移灶进行立体定向放射治疗（SBRT）。药物治疗为LHRHa治疗6个月±阿帕他胺240 mg/d治疗26周。每3个月测量一次PSA。PSMA-PET（筛选，6 + 12个月，然后每年一次或直到PSA≥0.2 ng/mL，然后每6个月一次）由盲态独立中心审查（BICR）进行评估。从随机化至PSMA-PET进展，研究者对PSMA-PET的病灶位置保持盲态。主要终点是从随机分组至PSMA-PET远处转移进展或全因死亡的时间，并评估患者报告结局、生物标记物、PSA进展、安全性和常规影像学发现的转移和生存期。目前约有412例患者正在进行随机化。同时，筛选时的PSMA-PET阴性患者入组观察性队列，并在常规临床实践中收集数据。 图3. PRIMORDIUM研究设计   专家点评 中山大学肿瘤防治中心 李永红教授   阿帕他胺作为新一代非甾体类AR抑制剂，可通过阻断雄激素与AR的结合，阻断雄激素-AR复合物进入细胞核以及阻断AR复合物与DNA结合的三重作用机制抑制雄激素信号通路[6]，并于2019年和2020年分别在中国获批NM-CRPC和mHSPC的适应症。其中，在mHSPC阶段的TITAN研究今年公布了最终分析的结果，显示出阿帕他胺能够显著降低mHSPC总体患者的死亡风险达48%[3]。 由于研究纳入了多个国家和地区的患者，不同地区的结果可能具有差异，本次大会公布了来自中国、日本和韩国的221名东亚患者的亚组数据，这对于中国泌尿外科医生具有很好的临床参考价值。从研究结果可以看到，对于东亚人群，阿帕他胺的临床获益趋势与整组人群一致，能够显著延缓影像学进展时间、进展至CRPC的时间和总生存时间。值得关注的是，东亚患者的皮疹发生率较高，超过了40%，这提示我们在临床应用中，需要关注患者的皮肤变化，及时进行皮疹的干预和处理，一般都能获得很好的控制[1]。 对于mHSPC患者治疗策略的制定，基于CHAARTED和LATITUDE的研究结果，多西他赛仅对高肿瘤负荷患者有获益[7]，阿比特龙的适应症局限于新诊高危的患者[8]，临床医生可能会考虑进行高低瘤或高低危的分层治疗。本次亚组数据也显示，无论是高瘤负荷还是低瘤负荷的mHSPC患者，均可以从阿帕他胺的治疗中获益，与7月份EAU大会中公布的整组人群的高低瘤分层分析结果一致[9]。值得注意的是，整组人群的高低瘤负荷患者均有显著的OS获益，而东亚人群数据的p值暂无统计学差异，这可能受到几个因素的影响，一是东亚亚组的患者数较少，仅有221例；二是在第一次中期分析后安慰剂组交叉入组的比例达到了42.7%，而该亚组数据未排除转组因素的影响；三可能是因为东亚人群对于内分泌治疗更为敏感，截至分析时发生的死亡事件数较少，两组的中位OS值均未达到。但从rPFS、至CRPC的时间等指标的显著获益以及OS的KM曲线趋势来看，阿帕他胺对于东亚人群的临床获益还是十分确切的。 临床中前列腺癌患者随着年龄的增大，体能变差、合并其他疾病或者对药物治疗耐受性差的可能性越高。TITAN和SPARTAN研究的合并亚组分析评估了不同年龄组的患者接受阿帕他胺治疗的疗效和安全性，发现所有年龄组的nmCRPC和mHSPC患者都可以从阿帕他胺的治疗中获益，维持稳定的生活质量，且不会在ADT治疗的基础上带来更多的副作用困扰。同时，研究也发现患者的跌倒、缺血性心脏病和皮疹的发生率随着年龄的增加而增加，提示在临床决策中应该充分考虑患者的获益/风险比，对于接受阿帕他胺治疗的高龄患者应该进行密切的随访和监测，以便预防或及时发现不良反应并进行有效的干预[4]。 延缓进展到mCRPC是mHSPC患者主要的治疗目标。由于多西他赛、阿比特龙、阿帕他胺等新型治疗方案的出现，使mHSPC的病程大大延长，药物长期应用的安全性也成为临床决策中十分重要的考量因素。多西他赛化疗在临床应用中可能出现中性粒细胞减少、发热性中性粒细胞减少等严重不良反应，提高患者的住院率，增加临床管理的困难[8,9]。阿比特龙需要与泼尼松长期联用，这可能增加患有心血管疾病、糖尿病等合并症的患者的管理难度[10]。而作为新一代雄激素受体抑制剂，阿帕他胺既不会出现化疗那样的严重血液学不良反应，也不需要联用激素，从机制上更适合患者长期使用。 基于PSMA的结构的先天优势，放射性核素标记的小分子PSMA配体在前列腺癌的诊断和治疗过程中表现出极大的潜能。越来越多的临床研究支持PSMA-PET检测能够显著提高转移灶的检出率，优于传统影像学检查，这有助于对患者进行精准的临床分期和治疗方案选择[13]。然而已发布的研究更多是单中心的，或者是回顾性的，样本量小，缺乏更高级别的证据支持。如何将PSMA-PET检测的预后分析结果向临床转化？PRIMORDIUM研究是首次使用PSMA […]