靶向治疗，免疫治疗，肝癌脑转移

在过去的十年中，由于系统靶向治疗和免疫治疗的发展，多项试验在晚期HCC患者中显示了有希望的结果。随着肝癌患者生存期的延长，其中枢神经系统转移越来越受到重视，其发病率已从0.2%上升到7%。脑转移提示HCC晚期，诊断为脑转移后的中位生存期仅为4-12周。 由于中位生存期较短，转移瘤切除术或全脑放疗(WBRT)可以应用于特定的患者，这两种治疗方法都比保守治疗有更好的生存率。尽管TKIs在过去10年的临床应用中的安全性和优效性已经得到验证，但TKIs在肝细胞癌脑转移患者中的预后作用尚未被讨论。此外，有研究对TKIs治疗的脑转移患者颅内出血提出了特别关注，甚至认为该药物是治疗HCC脑转移的禁忌。在本研究中，主要探讨了TKIs对于接受开颅肿瘤切除或WBRT的HCC脑转移患者的安全性和有效性。 本研究共纳入39名接受手术辅助放疗或WBRT治疗的肝细胞癌脑转移患者。所有患者在初步诊断为晚期肝癌或脑转移时接受索拉非尼或仑伐替尼作为一线治疗。共有22名（56%）患者接受了索拉非尼治疗，7名（18%）患者接受了仑伐替尼治疗。此外，29名（78%）患者在原发部位接受治疗，其中21名（54%）接受经动脉化疗栓塞或肝动脉输注化疗，24名（62%）接受肝切除术。只有3（8%）患者同时被诊断患有HCC和脑转移；相比之下，36名（92%）患者患有异时性脑转移。在脑转移诊断时，34（87%）患者有颅外转移，大多数肿瘤(87%)位于幕上区。 患者分为以下三组：第一组患者在诊断出脑转移时开始服用TKI，第二组患者在手术或WBRT后开始接受TKI，第三组患者已经使用TKI，但在诊断出脑转移时已经停药。相应的肿瘤内出血率分别为61.5%、66.7%和66.7%，组间差异不显著。相比之下，未接受TKI的患者的出血率为66.7%。服用TKI的患者与未服用TKI的患者之间的肿瘤内出血无统计学差异。 总的来说，整个队列的中位生存期为3（1.0-7.0）个月。接受手术和WBRT治疗的脑转移患者的中位生存期分别为6.0（95%CI：3.1-9.0）和1.5（0.7-2.2）个月（p = 0.01）。在服用和未服用TKI的患者中，中位生存期分别为4.3（1.2-7.4）和0.7（0.4-1.0）个月（p <0.01）。 与A类和B类相对应的Child-Pugh评分患者的中位生存期分别为5.3（1.8-8.7）和0.7（0.1-1.3）个月（p <0.01）。KPS>70和KPS≤70的患者的中位生存期分别为6.0（2.6-9.4）和1.4（0.8-2.0）个月（p <0.01）。单因素分析显示，较高的KPS评分，使用TKI治疗和手术治疗脑转移与改善生存结局相关，而较高的Child-Pugh评分则不相关。多因素分析显示，较高的KPS评分、TKI治疗和手术治疗脑转移是与改善总生存率相关的独立因素。 在这项回顾性研究中，研究人员回顾了TKI在接受开颅术或WBRT治疗HCC脑转移的患者中的安全性和有效性。整个队列的中位生存期为3（1.0-7.0）个月，与大多数HCC脑转移系列报告的生存期相似。已发现TKI（包括索拉非尼和仑伐替尼）以及有利的预后因素（包括较高的KPS评分和手术治疗）与此类患者更好的生存结局相关。此外，接受TKI的患者和未接受TKI的患者之间的肿瘤出血率相似。据研究人员所知，这是第一项讨论颅内肿瘤出血率以及索拉非尼和仑伐替尼在HCC脑转移患者中的预后作用的研究。 由于其抗增殖和抗血管生成作用，索拉非尼也已在原发性中枢神经系统肿瘤的情况下进行了研究。索拉非尼已被证明可显著抑制颅内胶质瘤的生长，并增加胶质瘤细胞对体外替莫唑胺的敏感性。另一方面，新一代TKI仑伐替尼对血管内皮生长因子和成纤维细胞生长因子受体具有更有效的活性。关于甲状腺癌和晚期胶质母细胞瘤脑转移的体内研究表明，仑伐替尼显著抑制肿瘤生长。综上所述，研究结果表明，TKI可以有效地管理不同等级的胶质瘤和特异性脑转移瘤。 从理论上讲，由于索拉非尼和仑伐替尼的分子大小分别为465和426 Da；这两种药物都可以通过血脑屏障。据报道，在猴子和大鼠的研究中，索拉非尼的脑穿透率为3.4-9.4%。此外，有研究表明，与索拉非尼相比，仑伐替尼对血脑屏障的渗透性更好。我们认为，TKI的内在中枢神经系统渗透和抗肿瘤作用是在本研究中有助于改善生存结果的主要因素。 脑内肿瘤出血可能是致命的，由于严重的占位效应或与原发性肿瘤出血不同的不受控制的颅内高压，需要特别注意。已知HCC的脑转移容易发生颅内肿瘤出血，发生率为39.5%-66.7%。因此，任何与叠加颅内出血相关的药物都可能导致HCC脑转移患者的灾难性后果。本研究结果表明，从未接受TKI和服用TKI的患者的出血率分别为70%和61.5%（p >0.99）。因此，研究人员认为在HCC脑转移患者中使用多靶点TKI是一种安全的策略。