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9291耐药指南:前沿进展全面汇总,治疗策略一网打尽!

9291耐药指南:前沿进展全面汇总,治疗策略一网打尽!

对于肺癌患者来说,这是最坏的时代,也是最好的时代。 肺癌是我国发病率最高,同时也是死亡率最高的癌症之一。不幸罹患肺癌,确实是一个令人难以接受的事实。 而幸运的是,随着肿瘤医疗研发的不断加速,近两年来针对肺癌的治疗药物不断取得重要突破,近期上市的抗癌药物PD-1抑制剂和靶向药奥希替尼(AZD9291,商品名泰瑞沙)让肺癌的治疗直接进入了一个全新的阶段。 今天,我们就和大家聊一聊肺癌的重要治疗方式之一:EGFR突变患者在靶向药耐药后,应该怎样治疗的实用攻略。   EGFR突变,上帝送给中国人的礼物   在中国,肺癌患者有一个重要的概念必须了解:30%-40%的肺腺癌患者存在EGFR敏感突变,对于EGFR突变的肺癌患者来说,一线治疗使用EGFR一代靶向药易瑞沙/特罗凯/凯美纳,不仅治疗有效率高、副作用小,还能获得平均超过十个月的有效期。 然而靶向药都存在耐药的问题,当EGFR一代靶向药耐药后,约50%的患者会产生新的突变EGFR T790M,这时候就轮到靶向药奥希替尼大显身手了。奥希替尼是第三代EGFR抑制剂,针对T790M突变的肺癌患者,有效率高达70%左右。 第一代EGFR抑制剂→第三代EGFR抑制剂,这样“打怪升级”是大家公认的最佳方案。 随着第三代EGFR靶向药,奥希替尼在国内上市并正式投入临床使用,一个迫切的问题开始不断萦绕在医学界和病友心头:如果9291耐药了,接下来到底该怎么办?面对实际病例应该怎样分析,如何应对? 今天,我们就写一篇关于9291耐药的实用临床攻略。   9291耐药,耐药原因是什么?   首先,制定临床攻略前我们需要知道三代EGFR抑制剂的耐药原因。根据耐药突变基因的类型,我们将其分为以下两种:   EGFR之外的突变 EGFR突变之外,顾名思义就是随着EGFR药物的耐药,患者产生了全新的突变,不在EGFR体系之内。这些EGFR之外的基因突变数不胜数,有MET扩增、HER2扩增或是突变、HGF过表达、CRKL扩增、NF1缺失、HGFR3激活、KRAS突变或BRAF突变等等。 总体来说,MET扩增和RAS-MARK信号通路激活是奥希替尼耐药产生的常见机制。这些耐药突变,可导致肿瘤细胞绕过了奥希替尼的抑制,让生长信号恢复,癌细胞因此耐药。这就好比交警设置了路障拦截违规车辆,而违规车选择了其他的道路逃避拦截到达目的地。   EGFR之内的突变 引起奥希替尼耐药的一大部分原因是由于EGFR内部又产生了新的突变C797S(约40%概率)。除了C797S,还观察到G796S/R、L718Q、L747P、L792F/Y/H等其他突变。这些突变可内在的改变EGFR与奥希替尼的结合能力,导致耐药。可以理解为肿瘤细胞通过发动机升级无视交警路障,直接冲关。 当然除了这些EGFR的内外突变,还有很多其他的原因,如小细胞转化、或其他约10~20%的未知耐药原因。总之,肿瘤细胞是比较聪明的,他们通过各种改变来对抗药物,肿瘤治疗就是与肿瘤细胞的博弈。   9291耐药,知道原因怎么做?   说完耐药原因,再来说说如何应对靶向药奥希替尼的耐药。 到目前为止,肿瘤医疗界尚未得出一个针对奥希替尼耐药后如何治疗确切的答案。根据一些前沿医疗研究及临床实践,对奥希替尼耐药后的治疗可以采取这么几个方案:   奥希替尼与其它药物联合使用,推迟或克服耐药 联合使用顾名思义,就是服用奥希替尼的期间联合其他的药物,达到推迟或克服耐药的目的。之前在耐药机制里介绍到,癌细胞总是倾向于产生新的突变,来冲破靶向药物的围追堵截。而这其中有相当一部分原因是MET扩增和RAS-MARK信号通路激活。 有基础研究显示:单独使用奥希替尼处理T790M突变的肿瘤细胞134天后,开始出现耐药,而奥希替尼联合司美替尼在相同时间内没有观察到耐药显现。 小鼠实验中,T790M肿瘤老鼠每天服用奥希替尼三个月后出现耐药,接着联合司美替尼使用后,50%的老鼠产生应答,1-2个月后肿瘤明显缩小。 奥希替尼联合司美替尼在细胞系和老鼠模型上验证有效。所以阿斯利康早在2014年启动了TATTON(NCT02143466)一期多方案组临床试验,分三个组: 奥希替尼联合PD-L1单抗; 奥希替尼联合司美替尼(MEK抑制剂); 奥希替尼联合Savolitinib(MET抑制剂)。 第一组因间质性肺炎比例过高被暂停,其他两组数据暂无,期待相关的试验结果尽快公布,为患者提供更多的选择。   间歇式给药、剂量调整、穿插其他治疗方式 在针对奥希替尼耐药的探索中,存在这么一种尝试:奥希替尼起效后,换其他治疗方式如其它靶向药、放疗、化疗,或者降低计量服用,可以推迟耐药突变的发生? 有研究表明采用药物抑制时,癌细胞对药物产生了依赖,治疗过程中突然停药,会让癌细胞一下子不适应,进而逐渐死亡。 这听起来挺神奇,但的确有一定的理论支持。 如舒尼替尼间断给药治疗肾癌的回顾性研究和前瞻性研究得出了间歇式给药治疗是安全可靠且有效;又如ALK阳性间变性大细胞淋巴瘤细胞,将ALK抑制剂除去,癌细胞增殖受阻,导致癌细胞死亡。 有人大胆尝试类似方法,虽然有患者的确在超过1、2年的时间里没有发生耐药,但作为个案,完全没有经过严谨科学的临床试验论证,我们期待未来能有更多临床数据证实这个论断。 至少在目前,这个方案暂时缺乏权威认证,不宜使用。   开发新药或老药新用,克服耐药 本文前部分提到,引起奥希替尼耐药的一大部分原因是由于EGFR内部又产生了新的突变C797S(约40%概率)。 去年,国内肺癌大咖吴一龙团队在医学杂志《JTO》上分享了一位肺癌患者的治疗经历:患者奥希替尼耐药之后出现了反式的C797S突变,通过联合特罗凯,实现对肿瘤3个月的控制。这应该是世界上首次对携带EGFR T790M突变和反式C707S双突变的肺癌患者,使用第一代和第三代靶向药联合进行控制的报道(详情看:吴一龙:全球首例,一代和三代EGFR TKI联合治疗AZD9291耐药肺癌患者)。 所谓反式,指的是C797S突变和T790M突变不在同一个染色体上,之前的细胞研究就证实一代和三代靶向药联合有效。与之对应的是顺式,指的是两个突变在同一个染色体上,这种情况就比较棘手。具体顺反式问题,基因检测公司可以搞定。 […]

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基因突变还分顺反?顺手教你破解之道

基因突变还分顺反?顺手教你破解之道

  携带EGFR敏感突变的患者,目前已经有众多靶向药。第一代靶向药:易瑞沙、特罗凯、凯美钠;第二代:阿法替尼,达克替尼;第三代:奥希替尼(AZD9291,泰瑞沙);专门为脑转移打造的:AZD3759等。 这类病人目前最大的难题是,如果已经吃了AZD9291这个第三代靶向药,如果耐药以后,到底应该怎么办。咚咚肿瘤科的萝卜医生,其实已经发表了很多科普文章探讨这个问题,以下是有代表性的三篇重磅文章: 吃AZD9291耐药的肺癌患者有救了?第四代新药横空出世! 老药新组合:AZD9291耐药的肺癌有救了?! 对AZD9291耐药的肺癌,到底该怎么办? 随着AZD9291在国内外的大规模使用,目前已经出现了越来越多的耐药的病友。其中30%左右的病友,是由于EGFR这个基因又发生了新的基因突变,C797S。但是,这个突变来者不善;一个突变,还分顺反两种。 基因突变还有顺反?这是得从“上帝造人”说起——上帝造人的时候,同时创造了男人和女人;从此以后的人类,都是一个爹和一个妈,经过不可描述的羞羞的事,创造出来的。因此,每个人的遗传物质,其实可以分成两份,比如染色体就有46条,各有一半分别来自爸爸和妈妈。EGFR基因也有两个,分别位于来自爸爸的7号染色体上和来自妈妈的7号染色体上。 携带EGFR敏感突变的病友,最常见的突变类型是L858R点突变或者19号外显子缺失突变;而对第一代靶向药耐药,最常见的突变是T790M点突变;这些突变,一般只发生在其中一条染色体上。也就是要么来自于妈妈的那条7号染色体上的EGFR同时发生了敏感突变和耐药突变;要么来自于爸爸的那条7号染色体上的EGFR同时发生了敏感突变和耐药突变。然后这样的病人开始接受AZD9291治疗,平均10个月后,又耐药了,耐药的原因或许正是由于发生了C797S点突变。但是这个突变可以还是发生在原来那条染色体上,也可以是发生在另外一条原本好端端的染色体上——三个突变,都在同一条染色体上,我们称为顺式;假如C797S突变发生在了另外一条染色体上,那就是反式。 目前的研究显示,顺式突变更常见。 对于顺式突变,目前还没有特别针对性的办法,之前提到的爱必妥联合ALK抑制剂,brigatinib,至今依然没有来自于病人的成功经验。 而对于反式突变,目前已经有国内外两大研究团队,几乎同时发现:同时使用AZD9291+第一代靶向药,或许可以克服。 吴一龙教授报道了一例43岁男性晚期肺腺癌患者,一开始是EGFR 19缺失突变,接受阿法替尼治疗,部分缓解,疗效维持了12.8个月;再次穿刺活检发现,出现了T790M突变,于是开始吃AZD9291,部分缓解,疗效维持了7.4个月。然后再次出现腹腔淋巴结增大、一般情况恶化。抽血做基因检测,发现该患者又出现了C797S突变,同时为反式突变。于是,又给他安排了AZD9291联合特罗凯的治疗,服药两个月后,肿瘤部分缓解,血液基因检测发现T790M突变和C797S突变消失,但是原有的19外显子缺失突变依然存在。继续服药,3个月的时候,患者胸水增多,疾病进展。再次基因检测,发现患者19外显子缺失突变、T790M突变以及C797S突变都有;而且令人震惊的是,这一回C797S突变变成了顺式突变;随后,患者又换了一个国产的第三代靶向药,无效;最终换成了化疗,一般情况才改善。下图是这位患者在接受AZD9291联合特罗凯治疗前后的CT变化: 近日,澳大利亚的Thomas John教授,也报道了一个非常类似的案例;证实AZD9291联合第一代靶向药(John教授联合的是易瑞沙),对C797S反式突变是有效的(肿瘤明显缩小),但是似乎疗效维持的时间也不长(吴一龙教授的案例里是3个月;John教授的案例里是6周)。   参考文献: [1]Arulananda S, Do H, Musafer A, Mitchell P, Dobrovic A, John T, Combination osimertinib and gefitinib in C797S and T790M EGFR mutated non-small-cell lung cancer, Journal of Thoracic Oncology (2017), doi: 10.1016/j.jtho.2017.08.006 [2]Lung adenocarcinoma harboring EGFR T790M […]

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