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回顾2023:打破抗癌治疗长期「冰封」,ADC元年开启及抗癌五大进展!

回顾2023:打破抗癌治疗长期「冰封」,ADC元年开启及抗癌五大进展!

转眼间我们迈入了2024年,在过去的一年中,癌症治疗领域出现了不少新的变化,有的喜有的忧。   在这一年里,ADC药物持续发力,双特异性抗体迎来大爆发,而我们的老朋友免疫治疗,略微显得有些后继无力。而AI技术和基因编辑技术也在医学领域崭露头角,未来或许能成为我们对抗癌症的两大利器。 ADC持续发力 模块化设计优势初显 ADC,也就是抗体偶联药物,通过抗体的靶向作用,将化疗药精准带入肿瘤,有着“魔法子弹”之称。自2013年首个实体瘤ADC恩美曲妥珠单抗(T-DM1)获批以来,ADC的发展就进入了快车道,戈沙妥珠单抗(sg)、德曲妥珠单抗(T-DXd)等ADC药物相继取得惊人的疗效。 而在2023年,来自第一三共的DXd系列ADC药物继续大展身手,接连发布重磅数据: 靶向HER3的HER3-DXd在难治性EGFR突变NSCLC患者中取得了40.2%的客观缓解率,中位缓解持续时间也长达7.6个月,三代靶向药耐药患者也有一致的疗效。这一药物目前已经向FDA提交了上市申请; 靶向Trop-2的Dato-DXd在内分泌治疗耐药的HR+乳腺癌患者中,相比化疗降低了37%的疾病进展或死亡风险;在靶向治疗或免疫治疗耐药的NSCLC患者中,相比化疗降低了25%的疾病进展或死亡风险,非鳞状NSCLC患者疗效更佳; 已有“神仙抗癌药”之称,靶向HER2的T-DXd,也在泛癌种研究中取得成功,在HER2阳性的胆管癌、膀胱癌、宫颈癌等多种癌症中,取得37.1%的整体ORR,中位缓解持续11.8个月。其中IHC 3+患者的ORR达到61.3%,中位缓解持续22.1个月。       以上三种药物其实只有抗体部分不同,抗体上搭载的载荷,以及连接抗体和载荷的连接子都完全一致。这也凸显了ADC药物模块化设计的优点,只要更换不同的抗体,就可以靶向不同的癌细胞。   在将来,ADC药物的这一优势,或许能让抗癌药物的开发更加容易。   “咬”死癌细胞——双特异性抗体大爆发   双特异性抗体,也就是两端分别靶向两个不同靶点的抗体。这两个不同的靶点可以位于同一个细胞上,也可以位于不同的细胞上,比如癌细胞和T细胞。连接癌细胞和T细胞,引导T细胞去杀伤癌细胞的双特异性抗体也被叫做双特异性T细胞结合剂(BiTE)。 2014年,首个BiTE药物blinatumomab获批,但随后几种BiTE药物接连遭遇失败,这一领域也沉寂了好几年。但在去年5月~8月,四种BiTE新药在短短90天内接连上市,包括: ● 靶向CD3和CD20,用于治疗弥漫性大B细胞淋巴瘤的Epcoritamab和Glofitamab; ● 靶向CD3和GPRC5D,用于治疗多发性骨髓瘤的Talquetamab; ● 靶向CD3和BCMA,用于治疗多发性骨髓瘤的Elranatamab。   而到了去年年末,又一种BiTE药物重磅数据出炉,靶向CD3和DLL3的Tarlatamab在广泛期小细胞肺癌患者中取得了40%的ORR和中位4.9个月的PFS,让这一恶性度极高的癌症有了特效药。 免疫治疗开疆拓土陷入瓶颈,围术期免疫治疗开创免疫治疗新模式   自PD-(L)1抑制剂大获成功以来,医学界掀起了一股寻找新的免疫检查点,开发新的免疫检查点抑制剂的热潮,而如今似乎到了退潮的时候。 2023年,magrolimab等CD47抗体、tiragolumab和domvanalimab等TIGIT抗体遭遇多次滑铁卢,临床试验失败,甚至被宣布终止开发。这两个曾被寄予厚望的免疫检查点,或许要让人们失望了。 而在PD-(L)1抑制剂方面,不断扩展适应症的脚步似乎也要停下来了。K药治疗晚期前列腺癌的两项III期研究因没有益处终止,T药治疗复发性卵巢癌的试验也以失败告终。但在应用方法上,PD-(L)1抑制剂却带来了“围术期免疫治疗”的新概念。 Neotorch研究中的围术期免疫治疗 在2023年的ASCO年会上,Neotorch研究数据公布,III期肺癌患者在围手术期试验特瑞普利单抗+化疗,2年无事件生存率达到64.7%,相比仅使用化疗降低了60%的复发、进展或死亡风险。特瑞普利单抗也在新年的第一个工作日获批了围手术期免疫治疗的新适应症。 不只是特瑞普利单抗,度伐利尤单抗的AEGEAN研究、阿替利珠单抗的LCMC3研究、纳武尤利单抗的CheckMate-816研究也相继证明了围术期免疫治疗的优势。这一从术前到术后,贯穿全程的免疫治疗新模式,将让中早期肺癌患者活的更长、活的更好。 AI技术助力防癌抗癌 去年底ChatGPT发布,在网络上引起了不小的轰动。而除了聊天解闷,AI技术在医学中的应用更加引人关注。 首先就是癌症的筛查,用AI解读影像学检查,发现影像学专家也难以发现的早期肿瘤。来自互联网巨头阿里的胰腺癌筛查模型PANDA,识别CT平扫中的胰导管腺癌,灵敏度和特异性分别高达95.5%和99.9%,显著高于胰腺影像专家读取增强CT的结果。PANDA甚至还能通过肿瘤旁边的一些次要特征,识别CT图像之外的肿瘤。 另外,阿里在食管癌、肺癌、乳腺癌、肝癌、胃癌、结直肠癌等多种癌症的AI筛查上也已经取得了阶段性进展。将来或许仅需1次普通的CT平扫,就可以筛查所有的癌症。 除了癌症筛查,AI技术在抗癌药设计方面也有不少进展。像我们去年曾报道的胆管癌特效药——高选择性FGFR2抑制剂RLY-4008,就是一款由AI参与设计的药物。研究人员使用AI技术分析了FGFR蛋白构象的动态平衡,才由此设计出强效抑制FGFR2,而对FGFR1和3影响很小的RLY-4008。 同样用于药物设计的,还有来自百度的mRNA疫苗优化工具LinearDesign。它可以优化mRNA疫苗序列,使其能形成更多的二级结构,增强疫苗的稳定性,同时兼顾密码子的优效。 使用LinearDesign优化过的新冠mRNA疫苗相比原版,37度下水溶液中的半衰期延长4倍,在小鼠中诱导的spike蛋白抗体滴度升高128倍,中和抗体滴度升高20倍。 目前,已经有数个个性化mRNA疫苗在癌症治疗中显示出了不俗的疗效。如果能用LinearDesign进一步优化疫苗的序列,或许还能获得更好的疗效。 备受争议的基因编辑 2023年底,大洋彼岸的美国上市了一款天价药物,售价高达220万美元(约合人民币1570万元),用于治疗镰刀状贫血的Casgevy。更引人瞩目的是,它是首个获批上市的CRISPR基因编辑疗法。 自2012年两位女科学家Jennifer Doudna和Emmanuelle Charpentier合作开发CRISPR、Cas基因编辑技术以来,CRISPR的治疗潜力就备受关注,尤其是对于镰贫这样目前完全没法根治的罕见基因病。 但在另一方面,将CRISPR技术用于人体的医学风险和伦理风险也颇受争议。2018年曾用CRISPR技术“制造”抗艾滋婴儿的贺建奎,也因违规进行临床试验锒铛入狱,获刑3年。 或许,贺建奎和Casgevy之间最关键的差距在于“必要性”。毕竟预防艾滋病有很多更为成熟,更为安全的方法,但对于重症镰贫患者来说,如果不用CRISPR治疗,要么终生输血,要么尝试风险很高的骨髓移植,几乎没有别的办法。 此次CRISPR疗法获批,一方面给了镰贫患者获得治愈的希望,另一方面也让我们有机会观察将CRISPR用于人体会出现什么风险。将来,这一技术或许还将用于癌症的治疗,比如编辑出抗肿瘤能力更强的T细胞。 2023年已经过去,期待2024年能有更多更好的癌症新疗法诞生。    

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与ChatGPT聊了10个癌症诊疗问题:答案「错漏百出」,医学AI仍然任重道远

与ChatGPT聊了10个癌症诊疗问题:答案「错漏百出」,医学AI仍然任重道远

什么是ChatGPT?现在来聊这个话题,似乎有些过时。 最近几个月来,ChatGPT已经成了时下最前沿的科技宠儿,而它跨时代的精准语言识别能力与信息统筹能力,无一不令人惊叹: 是否真的“AI”黑科技已经来了? 这段时间,ChatGPT在不同的领域已经创造了不少不可思议的成绩。 例如,它成了不少大学生们的“作业神器”,无论是学科作业,还是毕业论文,它都完成的“天衣无缝”;成了不少网红们的文案编辑利器,随手一搜,一篇成熟的网红文案立即展现。 在医疗领域它同样展现了让人震撼的能力:在问世后一个月内,ChatGPT不仅「考过了」美国医师执照考试,还以一作身份发表了一篇肿瘤学论文。 这篇论文收录于美国国立卫生研究院(NIH)的 《Oncoscience》 中,操作过程是:论文第二作者询问ChatGPT与研究主题有关的问题,ChatGPT自动生成大量观点和讨论,然后由第二作者审核完稿。此外,ChatGPT还协助修改论文格式。 ChatGPT作为第一作者发表的论文 这篇“AI”发表的论文,一经发布就引发了巨大争议。此后,许多科学期刊修改投稿规则,明令禁止或限制投稿人使用ChatGPT撰写或编辑论文。 还是说回文章主题,这个划时代的AI工具既然它这么聪明,它能否在癌症的诊疗上为人类提供帮助? 为此,我们专门与ChatGPT“聊一聊”关于癌症治疗的问题,看看ChatGPT的癌症“诊疗能力”。   问题1 你好,ChatGPT,能教我一些癌症知识吗? 答:当然,我可以为您提供一些基本的癌症知识: (1)什么是癌症?癌症是指不受控制地生长的细胞形成的肿瘤。这些肿瘤可以侵犯周围的组织,甚至可以转移到身体其他部位。 (2)癌症的常见症状包括什么?常见症状包括疲劳、体重下降、发热、持续性咳嗽、变化的皮肤病变、不明原因的疼痛等。 (3)癌症有哪些常见的类型?常见的癌症类型包括:乳腺癌、肺癌、结肠癌、前列腺癌、卵巢癌、宫颈癌、淋巴瘤等。 (4)癌症的原因有哪些?癌症的原因是复杂的,包括遗传因素、环境因素(如烟草使用、辐射暴露、污染物等)、生活方式(如不健康的饮食、缺乏运动、长期饮酒等)等。 (5)癌症的治疗方式有哪些?癌症的治疗方式包括手术、放疗、化疗、免疫疗法等,治疗方式的选择取决于癌症类型、病情、患者的年龄和健康状况等因素。 (6)如何预防癌症?预防癌症的方法包括:避免使用烟草制品、限制酒精摄入、避免暴露于有害化学物质和辐射、保持健康的饮食和身体活动水平、定期进行癌症筛查等。 解析:“这个回答中规中矩,但确实把涉及癌症的科普、症状与治疗方式进行了概括。其中的重点在于:给出的回答的内容非常准确,远比我们在搜索引擎中检索出的答案准确。” 问题2 用ChatGPT可以帮助癌症诊疗吗? 答:作为一种人工智能技术,ChatGPT不能用于癌症的诊疗。 癌症的确诊和治疗需要医疗专业人员的专业知识和实践经验。ChatGPT可以提供一些基本的癌症知识和一些常见的问题解答,但它不能代替医生或其他医疗专业人员的诊断和治疗。如果您有任何癌症相关的疑问或症状,请及时咨询医疗专业人员的意见和建议。 解析:“看来ChatGPT对自己的定位很准确。” 问题3 我的肺部CT影像显示有一个小结节,我是不是患上肺癌了? 答:一个肺部CT影像中的小结节不一定意味着您患有肺癌。 事实上,小结节非常常见,其中大多数都是良性的(非癌性的),特别是在年轻人和不吸烟的人中更为普遍。但是,为了确定这个小结节的性质和是否需要治疗,您需要进行进一步的检查和评估,例如PET-CT扫描、痰液检查、组织活检等。因此,建议您尽快咨询专业的医疗机构和医生,进行进一步的检查和评估。 解析:“逻辑非常正确,当然,这个答案并不够准确。当我们CT检查发现肺部有小结节存在,我们应该做的是首先请医生评估,根据结节的影像学表现再确定下一步检查方案。而并非直接选择PET-CT检查、组织活检等。(当然,ChatGPT的表述并没有实质性错误)” 问题4 我被确诊为IB期肺癌,我下一步治疗方案应该怎么选择? 答:对于IB期肺癌,也就是癌细胞已经侵犯肺部的淋巴结,但尚未扩散到身体其他部位,常规的治疗方案包括手术、放疗和化疗等。 手术:手术是治疗IB期肺癌的主要方法之一。通常建议通过肺叶切除手术来切除肿瘤。对于较小的肿瘤,可能可以通过肺部楔形切除来治疗。 放疗:放射治疗是使用高能X射线或其他类型的辐射来杀死癌细胞的治疗方法。放疗可以作为手术前后的辅助治疗,或作为替代手术的治疗方案。 化疗:化疗是通过使用化学药物杀死癌细胞的治疗方法。化疗通常作为手术前后的辅助治疗,也可以作为替代手术的治疗方案。 治疗方案的选择需要考虑患者的年龄、身体健康状况、肿瘤的大小、位置、分化程度以及扩散情况等多个因素。建议您尽快与肺癌治疗专家沟通,详细了解每种治疗方案的优劣、风险和可能的副作用,根据个人情况制定最适合自己的治疗方案。 解析:“这个答案,ChatGPT的表现就有一些差强人意了。其中最重要的原因在于:ChatGPT的数据库仅仅更新到2021年9月,很多重要的医疗信息它其实并不能实时掌握。例如在这个问题中,目前在早期肺癌的治疗中,免疫治疗参与的辅助治疗或新辅助治疗能大幅提升患者的术后五年生存率。而这一点ChatGPT并未提到; 参考文章:抗癌神药PD-1: 都说“早用早好”, 究竟多早使用才是最好? 此外,放疗运用在早期肺癌患者中,更多的运用场景是:对于某些无法接受放疗的患者,立体定向放疗(SBRT)有望代替手术,实现肿瘤的根治性治疗。而非ChatGPT提到的辅助治疗。” 问题5 复查后,我发现我的肺癌已经出现远端转移,评估为IV期,我应该怎么治疗? 答:对于肺癌已经出现远端转移,评估为IV期,通常需要综合多种治疗方法进行治疗,包括: 化疗:化疗可以通过使用化学药物杀死癌细胞,帮助控制或缓解症状。对于一些不适合手术或放疗的患者,化疗可能是最合适的治疗方案。 放疗:放射治疗可以通过使用高能X射线或其他类型的辐射来杀死癌细胞,帮助缓解症状和减轻疼痛。它可以作为化疗的辅助治疗,也可以作为单独治疗。 靶向治疗:针对肿瘤特定的分子进行治疗,可以通过干扰癌细胞的信号传递,阻止癌细胞的生长和扩散。 免疫治疗:免疫治疗是一种新型的治疗方法,它可以通过增强免疫系统的功能来帮助身体抵抗癌细胞。 手术:手术通常被认为是治疗肺癌的主要方法,但对于IV期的肺癌,手术可能已经不再是一个可行的选择。 最佳的治疗方案需要考虑患者的年龄、身体健康状况、肿瘤的大小、位置、分化程度以及扩散情况等多个因素。建议您尽快咨询专业的医疗机构和医生,详细了解每种治疗方案的优劣、风险和可能的副作用,根据个人情况制定最适合自己的治疗方案。 解析:“在这个问题上,ChatGPT的回答看起来无法为提问的患者给予太多的帮助,只是把基本的治疗方式介绍了一遍,具体如何治疗,还需要就诊向医生问诊。” 问题6 […]

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