AKT1突变

AKT信号通路异常激活，是肺癌、乳腺癌、食管癌、膀胱癌等诸多实体瘤中常见的致癌原因。 一直以来，国内外制药企业都在研发靶向AKT突变的靶向药，然而进展缓慢。 在此之前，最接近成功的靶向药之一是阿斯利康公司研发的AZD5363，该药物用于治疗AKT1突变的实体瘤具有一定的疗效。 2017年，AZD5363治疗AKT1突变的跨癌种的实体瘤I期临床试验数据正式公布。（咚咚曾经做过报道：AKT突变：又一个广谱抗癌新靶点？） 这里面最核心的数据就是： ○ 52名AKT1基因E17K点突变的患者接受治疗后，4名激素受体阳性的乳腺癌、2名子宫内膜癌，1名宫颈癌、1名三阴性乳腺癌、1名非小细胞肺癌患者客观有效，疗效已经得到了确定； ○ 2名激素受体阳性的乳腺癌、1名三阴性乳腺癌、1名肛管腺癌的患者有效，疗效有待独立第三方评估后确认； ○ 一名携带AKT1基因Q79K的卵巢癌患者疾病稳定已超过14个月。 此后，AZD5363单药或者联合其他药物，在乳腺癌、前列腺癌、妇科肿瘤中进行了较多的探索。 2017年底，一项入组10名晚期去势抵抗的前列腺癌患者的I期临床试验，采用的治疗方案是AZD5363联合多西他赛化疗+泼尼松处理。 结果提示7名患者均出现肿瘤标志物PSA大幅下降。不过该方案的不良反应也不小，皮疹、腹泻以及高血糖较为突出。 同年年底，另外一项入组了24名AKT1突变的晚期激素受体阳性、对常规内分泌治疗无效的乳腺癌患者的I期临床试验公布了数据，患者接受的是AZD5363联合氟维司群治疗（入组前患者已经对氟维司群单药治疗无效，1/3左右的患者甚至对最新的CDK4/6抑制剂靶向治疗也已经耐药）。 治疗后，临床获益率是42%。治疗的副作用主要是腹泻、恶心、呕吐以及食欲下降，3-4级严重不良反应的主要是皮疹、高血糖以及背痛。   上述研究均为I期临床试验，不管是跨癌肿还是限定在特定癌种的。 2019年公布了两项II期临床试验的结果： 第一项是在激素受体阳性的晚期乳腺癌患者中，当这部分患者接受普通的内分泌治疗失败后，一组接受氟维司群治疗，一组接受氟维司群联合AZD5363治疗。一共入组了140名患者，两组分别有71人和69人。 结果显示：AZD5363的加入，明显延长了无疾病进展生存时间，从4.8个月延长到了10.3个月，翻了一倍多。中位总生存时间也有延长的趋势，从20.0个月延长到了26.0个月。 在另一项名为“BEECH”的晚期乳腺癌的II期临床试验中，探索将AZD5363加到紫杉醇化疗中，结果显示相比于紫杉醇化疗，AZD5363的加入并没有增加疗效。   AZD5363联合内分泌治疗用于晚期激素受体阳性的乳腺癌患者，似乎颇有前景。此外，用于AKT1点突变的患者，也有进一步研究的价值。 不过，毕竟AZD5363尚未上市，而AKT1点突变的患者其实数量并不少，针对这些病人，有没有现成的已经上市的药物可以尝试一下呢？ 近期一项最新研究给病友们提供了希望。 这是一项基于美国癌症研究协会大数据库的汇总分析。研究者一共找到了153例AKT1基因E17K点突变的晚期乳腺癌患者和302例配对好的AKT1基因无突变的晚期乳腺癌病友。   结果显示： 经过其他干扰因素校正后，AKT1基因突变并不影响靶向药CDK4/6抑制剂的疗效，也不影响患者的总生存期。   同时该研究团队发现：针对AKT1基因突变，已经上市的依维莫司等mTOR抑制剂具有良好的疗效——接受依维莫司治疗的患者，AKT1突变的患者管用的平均时间为7.8个月，而无AKT1突变的患者管用的时间仅为4.5个月，有统计学差异。 综上所述，针对AKT1突变的病友，如果有机会参加AZD5363这个新药的临床试验，是可以考虑的；如果没有机会参与临床试验，在其他治疗均失败的情况下，或许也可以考虑试一试依维莫司。 参考文献 [1]. ProCAID: a phase I clinical trial to combine theAKT inhibitor AZD5363 with docetaxel and prednisolone chemotherapy formetastatic castration resistant prostate cancer.Investigational […]