belzutifan

2019年，William Kaelin、Sir Peter Ratcliffe和Gregg Semenza三位科学家共享了诺贝尔生理学或医学奖，以表彰他们发现细胞是如何感知和适应氧气供应的[1]。 2021年，根据他们研究成果开发的一类新的抗癌药——缺氧诱导因子抑制剂belzutifan诞生，FDA批准其用于VHL综合征相关的肾细胞癌、中枢神经系统成血管细胞瘤和胰腺神经内分泌肿瘤[2]。 近日，更进一步的研究证实，belzutifan可与多靶点抗癌药卡博替尼联用，治疗免疫治疗耐药的肾透明细胞癌[3]。在52名接受过免疫治疗的肾透明细胞癌患者中，belzutifan+卡博替尼的组合让1名患者完全缓解，15名患者部分缓解，客观缓解率达30.8%。 癌症是基因突变导致的一种疾病，许多癌症都有其特征性的基因突变，比如90%以上的胰腺癌都具有KRAS突变。而肾癌中最具特征的基因突变类型就是VHL基因的丢失，大约90%的肾透明细胞癌都缺失这一基因[4]。 VHL基因突变，也被称作VHL综合征，是一种常染色体显性遗传病发病率大约1/35000。除了肾透明细胞癌外，VHL综合征还跟中枢神经系统的成血管细胞瘤、内耳的嗜铬细胞瘤和内淋巴囊瘤、附睾和阔韧带的囊腺瘤，以及胰岛细胞瘤有关[5]。 与VHL突变有关的肿瘤 氧气是我们生存所必需的一种气体，几乎全身每一个细胞都需要它。而我们体内也有一种调节氧气分配的方式：HIF-2α等乏氧诱导因子在正常情况下会被蛋白酶体降解，但在缺氧时稳定[6]。它们一边激活糖酵解等无氧供能途径，增强细胞对缺氧环境的耐受，一边上调血管生成因子VEGF的表达，促进血管生成，增加氧气供应。 VHL这个基因介导了有氧气时蛋白酶体对HIF-2α的降解[7]。而肿瘤中，由于肿瘤的快速生长，经常处于一个血供相对不足的缺氧状态。VHL基因突变失活后，肿瘤中HIF-2α始终高水平存在，假装自己十分缺氧，疯狂生成血管给肿瘤提供营养，还增强肿瘤对缺氧的耐受能力。 和VHL突变关系最为密切的肾透明细胞癌，也是所有上皮肿瘤中VEGFA表达最高的[8]。 Belzutifan是一种HIF-2α抑制剂，它可以与HIF-2α结合，阻止其诱导下游靶基因的表达，拆穿癌细胞的把戏，让肿瘤中高水平的HIF-2α不起作用。 血液中数量众多的红细胞就是用来运输氧气的 本次II期临床研究共纳入了52名局部晚期或转移性肾透明细胞癌患者，中位年龄63岁，男性占73%，所有患者都接受过两线先前治疗，其中包括一次免疫治疗。入组患者每日口服belzutifan（120mg）和卡博替尼（60mg）。 研究中，共有16名患者的病情得到不同程度的缓解，包括1例完全缓解和15例部分缓解。另外，还有32名患者病情稳定。在接受过免疫治疗的肾透明细胞癌患者中，belzutifan+卡博替尼的组合获得了30.8%的客观缓解率和92.3%的临床获益率。 中位随访24.6个月后，有9名患者仍持续缓解，其中也包括最初获得完全缓解的那名患者。全部52名患者的中位无进展生存期和中位总生存期分别达到13.8个月和24.1个月。 9名患者仍持续缓解，并继续接受治疗 安全性上，51位患者发生过治疗相关不良事件，33位患者发生过3~4级的治疗相关不良事件。常见的3~4级治疗相关不良事件包括贫血、疲劳和高血压。有13名患者因belzutifan造成的贫血接受了输血治疗。共有14位患者因不良反应减少belzutifan剂量，30名患者曾暂停使用belzutifan。 从2019年的诺奖到如今肾癌新疗法，HIF-2α抑制剂belzutifan打开了一个全新的治疗领域。在将来，belzutifan或许还将进一步用到肾癌的二线乃至一线治疗之中，为我们带来更好的疗效。 参考文献： [1]. https://www.nobelprize.org/prizes/medicine/2019/summary/ [2]. https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-approves-belzutifan-cancers-associated-von-hippel-lindau-disease [3]. Choueiri T K, McDermott D F, Merchan J, et al. Belzutifan plus cabozantinib for patients with advanced clear cell renal cell carcinoma previously treated with immunotherapy: an open-label, […]

要点提示 Annals of Oncology：奥希替尼联合贝伐珠单抗未能给表皮生长因子受体（EGFR）-酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗失败患者带来生存获益 NEJM：缺氧诱导因子-2α（HIF-2α）抑制剂Belzutifan治疗Von Hippel-Lindau（VHL）综合征相关肾细胞癌（RCC）效果喜人 新药：PI3Kδ抑制剂获批临床！ 新药：特瑞普利单抗再斩一新适应证 01 Annals of Oncology：奥希替尼联合贝伐珠单抗未能给EGFR-TKI治疗失败患者带来生存获益 虽然三代EGFR-TKI奥希替尼是于晚期EGFR敏感突变及T790M突变非小细胞肺癌（NSCLC）患者标准一线治疗方案，但患者最终可能出现耐药。相关研究表明，肿瘤血管生成通路可能与EGFR-TKI耐药有关。 BOOSTER是一项开放标签随机Ⅱ期试验，比较了奥希替尼（80mg qd）联合贝伐珠单抗（15mg/kg q3w）与奥希替尼单药治疗既往接受EGFR-TKI治疗失败的晚期EGFR敏感突变（19del/L858R）合并T790M突变NSCLC患者的疗效与安全性。研究主要终点是研究者评估的PFS。次要终点为总生存期（OS）、客观缓解率（ORR）和不良事件（AE）。 研究共纳入155名患者，78名患者分入奥希替尼联合贝伐珠单抗组，77名分入奥希替尼单药组。在经过中位时间33.8个月（IQR：26.5-37.6）的随访后，结果显示，奥希替尼联合贝伐珠单抗组患者中位PFS为15.4个月（95%CI 9.2-18.0），中位OS为24.0（95%CI 17.8-32.1）个月，ORR为55%；奥希替尼单药组中位PFS为12.3个月（95%CI 6.2-17.2），中位OS为24.3个月（95%CI 16.9-37.0），ORR为55%。 两组患者3级以上治疗相关不良反应发生率非别为47%和18%。同时，研究显示，吸烟史与患者PFS显著相关，吸烟者HR为0.52（95%CI 0.30-0.90）；不吸烟者HR为1.47（95%CI 0.92-2.33）。 研究表明，奥希替尼联合贝伐珠单抗二线治疗晚期EGFR敏感突变及T790M突变NSCLC患者，并未能给患者带来进一步生存获益。 02 NEJM：HIF-2α抑制剂Belzutifan治疗VHL综合征相关RCC效果喜人 VHL综合征是一种罕见遗传疾病，每36000人中就有一人患病，同时近70%的VHL患者会发展为RCC。一项发表于《新英格兰医学杂志》的开放标签、单臂Ⅱ期研究，探索了HIF-2α抑制剂Belzutifan治疗VHL综合征相关RCC的疗效和安全性。 该研究的主要终点是由独立中央放射学审查委员会通过RECIST1.1评估的客观缓解率[ORR，完全缓解（CR）或部分缓解（PR）]。研究结果显示，经治疗后，在纳入研究的61名VHL综合征相关RCC患者中，有30名（49%，95%CI 36%-62%）获得部分缓解，另有30名患者（49%）疾病稳定，ORR为49%。患者2年PFS率为95%。 最常见的AE是贫血（90%）和疲劳（66%），有7名患者停药，其中4名患者自愿停药，1名患者因治疗相关AE（头晕：1级）停药，1名患者因疾病进展停药，1名患者死亡（芬太尼急性毒性作用）。 研究表明，Belzutifan在VHL综合征相关RCC的治疗中展现出了抗肿瘤活性，且治疗相关不良反应可控。 03 新药：PI3Kδ抑制剂获批临床！ 中国国家药监局药品审评中心（CDE）最新公示，百济神州申报的富马酸BGB-10188胶囊获得两项临床试验默示许可，BGB-10188是百济神州自主研发的一款PI3Kδ抑制剂，拟开发用于治疗晚期恶性肿瘤。 磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）是PI3K/AKT/mTOR信号通路中的关键调节激酶。PI3K信号通路在调节细胞生、代谢以及血管生成等过程中均扮演着重要角色。同时，多种癌种都存在PI3K信号通路失调的现象，PI3K信号通路的过度活跃与肿瘤的进展、肿瘤微血管密度的增加、癌细胞的趋化性和侵袭性增强有显著的相关性。 04 新药：特瑞普利单抗再斩一新适应证 11月26日，根据中国国家药监局（NMPA）官网最新公示，君实生物研发的PD-1抑制剂特瑞普利单抗（拓益）新适应证上市申请已获得批准。此次获批的新适应证为：特瑞普利单抗联合化疗用于晚期一线未接受过系统性治疗的复发转移性鼻咽癌（NPC）。 此次获批新适应证，主要基于JUPITER-02研究。该研究是由中山大学附属肿瘤医院徐瑞华教授牵头的一项随机、双盲、安慰剂对照、国际多中心的3期临床研究，特瑞普利单抗或安慰剂联合GP化疗（吉西他滨+顺铂）一线治疗复发/转移鼻咽癌的疗效与安全性。 结果显示，特瑞普利单抗联合化疗组患者PFS显著改善，已观察到OS获益趋势，同时患者死亡风险降低了40%，并其具有较好的安全性。 参考文献： [1]A randomised phase II study of osimertinib and bevacizumab versus osimertinib alone as […]