caf抑制剂

万众瞩目的2021年世界肺癌大会（WCLC）于9月8日-14日以线上虚拟会议形式召开。 晚期肺癌“去化疗”时代引人期待 2021 WCLC上，由同济大学附属上海市肺科医院周彩存教授牵头的“卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼治疗晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的多中心Ⅰ/Ⅱ期临床研究（SHR-1210-II-202研究）结果登上大会壁报展示。 此次2021WCLC上公布的队列四研究共纳入25例未经系统治疗的驱动基因阴性晚期非鳞NSCLC，接受阿帕替尼（250 mg po qd）+卡瑞利珠单抗（200 mg iv q2w）治疗，直至疾病进展或毒性不可耐受。结果显示，客观缓解率（ORR）达到40%，疾病控制率（DCR）为92%，中位无进展生存期（PFS）为11个月，在不同PD-L1表达人群中均有获益，且不良反应可控可管理。 图1肿瘤缓解情况 图2患者生存结局 此次数据的公布也提示了在临床中，对于无法耐受化疗或不愿意接受化疗的患者，卡瑞利珠单抗联合小剂量阿帕替尼的Chemo-free方案能够为患者提供另一选择。 另一项开放标签、二阶段设计评估在阿替利珠单抗治疗后病情进展的转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者中加用贝伐珠单抗的疗效的II期研究也在本次WCLC大会上公布。 研究纳入了42例在至少一次以铂为基础的化疗后病情进展的NSCLC患者，患者每3周接受一次阿替利珠单抗1200mg治疗，直到影像学进展（I期）。随后，患者接受贝伐珠单抗15mg/kg联合阿替利珠单抗1200mg，每3周1次（Ⅱ期）。 在单药治疗（I期）中，42例患者中有1例（2.4%）部分缓解，15例（35.7%）病情稳定，DCR为35.7%（95%CI为，21.6-52.0）。在阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗治疗（II期）中，24例患者中有3例（12.5%）部分缓解，18例（75.0%）病情稳定，DCR为87.5%（95%CI，67.6-97.3），中位PFS期为5.6个月（95%CI，4.1-7.1），OS为14.0个月（95%CI，10.7-17.4）。 图3疗效分析结果 任何级别最常见的不良事件（AE）包括皮疹（16.7%）、瘙痒（16.7%）和厌食症（312.5%）。据报道有2名患者（8.3%）患有高血压，均为Ⅱ级事件。结果提示，贝伐珠单抗联合阿替利珠单抗在阿替利珠单抗治疗后病情进展的转移性NSCLC患者中，显示出良好的耐受性和良好的抗肿瘤活性，对预测性生物标志物的进一步分析正在进行中。 CAF抑制剂或能扭转免疫治疗耐药 肿瘤相关成纤维细胞（CAF）是肿瘤微环境（TME）中关键的免疫抑制物。尼达尼布是一种抑制CAF的口服三激酶抑制剂。通过抑制CAFs调节TME可能提示着克服免疫检查点抑制剂（ICIs）耐药性的重要协同方法。基于这些根据观察结果，研究者启动了一项IB/II期试验，以评估尼达尼布、纳武利尤单抗和伊匹木单抗联合治疗晚期复发NSCLC的疗效。 2021WCLC会议上研究者报告了ICI预处理的联合方案II期的第一次中期分析，在18名可评估的患者中，4例（22%）有部分反应（2例确认），7例（39%）病情稳定，7例（39%）病情进展，DCR为61%。生存分析显示中位PFS为2.7个月（1.4，N.E.），OS为7.7个月（5，N.E.）。 图4疗效分析结果 研究者表示：纳武利尤单抗、伊匹木单抗和尼达尼布联合应用效果良好，进一步研究将继续进行。 免疫相关不良事件发生 与免疫治疗是否相关仍是未知数 既往有研究报道称免疫相关不良事件（irAE）与免疫治疗的疗效相关，然而这种关联的一致性并没有被证实。本研究旨在于进一步探讨ICIs治疗后irAE的出现是否与晚期非小细胞肺癌（aNSCLC）患者的生存获益相关。 这是一项单中心回顾性队列研究，研究对象为2015年3月至2019年8月期间接受ICI治疗复发或转移性NSCLC的患者。入组患者接受≥1剂ICIs并有≥2次临床就诊，研究者对患者特征、irAE发生率和生存结果的临床数据进行了分析。 结果显示：277例患者中共有248名（89.5%）患者出现AE，≥3级的AE发生率为22.7%。irAE发生率为18.4%，≥3级的irAE发生率为5.8%。最常见的irAE包括甲状腺功能减退症（3.4%）、贫血（2.7%）、白细胞减少症（1.7%）、中性粒细胞减少症（1.6%）。 中位PFS和OS分别为6.8（95%CI，5.8-8.3）和21.5（95%CI，15.9-52.4）个月。一线治疗患者的中位OS为21.5（95%CI，15.9-NE）个月，二线患者的中位OS为18.2（95%CI，15.8-NE）个月；同时，相应的中位PFS分别为12.1（95%CI，5.7-21.5）和6.0（95%CI，5.3-8.3）个月。 研究者表示在患者的OS（P=0.6894）或PFS（P=0.7609）方面，未观察到irAE发生率的预后意义，irAE的发生似乎与aNSCLC患者术后生存率的提高无关，未来仍需进一步研究。 而本次WCLC上发布的另一项研究则显示出了相反的结果，研究者对接受帕博利珠单抗治疗NSCLC患者的电子记录进行了单中心回顾性分析，73位患者中33位发生0例irAE（45%），20位有1例irAE（27%），20位患者发生大于等于2例irAE（27%）。 irAE发病的中位时间为71天。至少1例irAE患者的中位PFS（mPFS）比0例irAE患者的中位PFS（285天比80天，p=0.03）更长。发生G1/2型和G3/4型病毒感染的患者的mPFS无显著差异（336.5天和235.5天，p=0.51）。当按器官类型对irAE进行分型时，mPFS存在差异。 因此，irAE到底与疗效有无关系？正向or负向？仍需更多研究数据予以解答！ 国产PD-(L）1单抗持续发力， 谁是下一个免疫疗法组合？ ▌ 非鳞+鳞状，舒格利单抗覆盖NSCLC全人群 Gemstone-302是一项随机、双盲、Ⅲ期研究，目的是评估舒格利单抗（试验组）或安慰剂（对照组）与化疗相结合作为转移性鳞状（SQ）或非鳞状（NSQ）NSCLC一线治疗的有效性和安全性。 研究共纳入了479例患者，截止2021年3月15日，试验组和对照组分别有79例（24.7%）和12例（7.5%）仍在接受治疗。中位随访时间分别为17.8个月和17.5个月。与对照组相比，舒格利单抗+化疗组PFS更长，中位PFS分别为9.03个月vs 4.90个月（HR 0.48，95%CI 0.39-0.60）。 中位OS分别为22.83个月vs17.68个月（HR 0.67，95%CI 0.50-0.90）；ORR分别为63.4%和40.3%，中位持续时间（DOR）分别为9.82个月和4.37个月。 另外，在不同的病理类型和PD-L1表达状态中也观察到了临床获益。 图5不同PD-L1表达状态下的PFS 图6不同病例类型患者的PFS ▌ 特瑞普利单抗+化疗或成晚期NSCLC一线治疗新方案 CHOICE-01（NCT03856411）是一项随机、双盲的Ⅲ期临床试验，旨在评估特瑞普利单抗联合一线化疗治疗晚期NSCLC。研究纳入了465名NSCLC患者，309名接受特瑞普利单抗治疗，156名接受安慰剂治疗。 在中期分析中，与安慰剂组相比，特瑞普利单抗组中研究人员评估的PFS有显著改善（HR=0.58，95%CI 0.44-0.77，P=0.0001），中位PFS分别为8.3个月和5.6个月。1年PFS率分别为32.6%和13.1%。在鳞状和非鳞状NSCLC以及PD-L1表达的亚组中，PFS均有显著改善。 图7疗效结果 截至2021年3月7日，OS数据还不成熟，单使用特瑞普利单抗的OS有延长趋势：中位数OS分别为21.0个月和16.0个月（HR=0.81，95%CI 0.57-1.17）。≥3级AEs发生率分别为76.3%和80.1%。结果提示，晚期NSCLC患者在标准一线化疗的基础上加用特瑞普利单抗有更好的PFS和ORR，比单用化疗的DOR更长，且安全性可控。 […]