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《柳叶刀》子刊:免疫治疗给药,白天好还是晚上好?竟会影响OS! | 肿瘤情报

《柳叶刀》子刊:免疫治疗给药,白天好还是晚上好?竟会影响OS! | 肿瘤情报

要点提示 Lancet Oncology:与白天相比,晚间输注免疫检查点抑制剂增加黑色素瘤患者死亡率! Cancer Discovery:帕博利珠单抗辅助治疗显著改善高危黑色素瘤患者无复发生存期(RFS)! 新药:T-DXd进入海南博鳌乐城先行区,终与国内患者“见面”! 新药:“可异体回输”CAR-NK疗法获批临床,治疗晚期上皮性卵巢癌! 01 Lancet Oncology:与白天相比,晚间输注免疫检查点抑制剂增加黑色素瘤患者死亡率! 适应性免疫系统与昼夜节律的关系是一个新兴的研究领域,对免疫治疗有潜在的指导意义。近日,一项探究免疫检查点抑制剂(ICI)的输注时间与对黑色素瘤治疗疗效的研究在The Lancet Oncology发表。结果显示,在晚期黑色素瘤的多学科管理中,可考虑尽量安排16:30前进行输注。 期刊官网截图 纵向研究MEMOIR分析了2012年至2020年间,在美国特定三级癌症中心接受易伊匹木单抗、纳武利尤单抗、帕博利珠单抗,以及以这些药物为基础的联合治疗的所有IV期黑色素瘤成人患者(年龄≥18岁)。研究排除了接受输注少于4次的患者。主要结局为患者的总生存期(OS),研究者计算了OS与16:30后接受ICI输注之间的相关性(16:30为根据免疫昼夜节律相关研究中得出的时间点,代表晚上的开始)。 299例IV期黑色素瘤患者被纳入研究,中位随访时间为27个月。结果显示,16:30后,若增加20%的ICI输注(在患者接受的所有输注中),患者OS风险比(HR)为1.31(95%CI 1.00-1.71;p=0.046)。 对16:30后接受(n=73)和未接受(n=73)至少20% ICI输注的患者进行倾向评分匹配分析的结果显示,在16:30后接受至少20%的晚间输注与患者OS缩短相关(中位OS 4.8年;95%CI 3.9-无法估计;HR 2.04;p=0.038)。 02 Cancer Discovery:帕博利珠单抗辅助治疗显著改善高危黑色素瘤患者无复发生存期(RFS) 近日,一项探究帕博利珠单抗辅助治疗1年(648例患者)与高剂量干扰素α-2b治疗1年或伊匹木单抗那治疗3年(655例患者)相比是否可以改善RFS或OS的随机III期试验在Cancer Discovery发表。结果显示,对于术后高复发风险的黑色素瘤患者,与既往标准治疗免疫治疗相比,帕博利珠单抗辅助治疗显著改善了RFS,但未改善OS。 期刊官网截图 在中位随访时间47.5个月时,帕博利珠单抗组的RFS显著长于既往标准辅助免疫治疗组(HR 0.77;99.62%CI 0.59-0.99;p=0.002)。在所有患者中,帕博利珠单抗治疗与OS的改善无具有统计学显著意义的相关性(HR 0.82;96.3%CI 0.61-1.09;p=0.15)。帕博利珠单抗组3-5级治疗相关不良事件的比例为19.5%,干扰素α-2b组为71.2%,伊匹木单抗组为49.2%。 03 新药:T-DXd进入海南博鳌乐城先行区,终与国内患者“见面” 近日,第一三共与阿斯利康合作开发、推广的靶向HER2的抗体偶联药物(ADC)Trastuzumab Deruxtecan(T-DXd)率先落地海南博鳌,与海南博鳌乐城国际医疗旅游先行区管理局现场举行了“海南抗体偶联药物领域创新战略合作”备忘录签约仪式。 T-DXd由第一三共开发,将人源化的抗HER2抗体曲妥珠单抗通过四肽接头与新型拓扑异构酶1抑制剂连接。此前,T-DXd曾在2021年欧洲肿瘤内科学会(ESMO)年会的主席研讨会中亮相,且已在国内被纳入突破性疗法药物品种。 04 新药:“可异体回输”CAR-NK疗法获批临床,治疗晚期上皮性卵巢癌 近日,国健呈诺生物科技(北京)有限公司研发的“靶向间皮素(MSLN)嵌合抗原受体NK细胞注射液”(简称:CAR-NK注射液)治疗晚期上皮性卵巢癌的临床试验申请获批。这是国内首例获批临床的“现货型”异体来源的CAR-NK产品。   该CAR-NK疗法有以下特点:①使用NK细胞内源性基因CD244作为CAR结构骨架,提升CAR-NK细胞的杀伤性;②可快速杀伤肿瘤,在体外1小时、体内4小时即可见到杀伤效应;③不会产生细胞因子风暴,体内存留时间短,不会出现记忆性细胞;④可进行异体回输,不会产生移植物抗宿主病(GvHD);⑤基于自动化智能制造的‘现货’产品,可进行标准化批量生产,减少治疗成本。 参考文献: 1. Qian, David C et al. The Lancet Oncology. Online first. […]

半夏
天降奇兵!细胞免疫治疗又有新突破:CAR-NK疗法疗效暴增

天降奇兵!细胞免疫治疗又有新突破:CAR-NK疗法疗效暴增

人体的免疫系统,主要分成2道防线:天然免疫系统和适应性免疫系统。 天然免疫系统,是人出生的时候就基本具备的简单、高效但缺乏特异性的免疫防御能力,在这里面起主要作用的免疫细胞是巨噬细胞、中性粒细胞、自然杀伤细胞(NK细胞)。一旦有细菌、病毒、寄生虫等病原体入侵,天然免疫系统第一时间就会激活,赶到战斗现场,直接来它个格杀勿论,这一道免疫屏障反应迅速但缺乏特异性,并不能定点清除。 适应性免疫系统,是后天不断习得并且不断演化的免疫屏障,反应稍显迟钝、但杀伤力更强且具有特异性,其中起主要作用的,就是大家非常熟悉的B细胞和T细胞——PD-1抗体、PD-L1抗体、CAR-T、TCR-T等免疫治疗,起主要抗癌作用的,都是激活适应性免疫反应,靠B细胞和T细胞,定点清除癌细胞。 不过,也不能小看了天然免疫系统,近年来以NK细胞为核心的免疫细胞治疗不断进步:通过一系列先进的生物医学功能技术,给NK细胞安装上侦察设备,让其攻击性具有一定的特异性。一顿操作以后,NK细胞为核心的新型免疫细胞治疗(注意:不是单纯的NK细胞扩增活化,直接回输)屡建奇功。 首先,是所谓的CAR-NK细胞。这是模仿CAR-T细胞的设计,将人工合成的特异性识别癌细胞的CAR结构,通过转基因工程的方式,转录NK细胞,从而变成一种具有特异性识别能力的抗癌NK细胞。近期,全球最顶尖医学杂志《新英格兰医学》正式认可了这样一种治疗手段。 来自美国安德森癌症中心的Katayoun Rezvani教授开展了一项小规模2期临床试验,利用靶向CD19的CAR-NK细胞治疗复发难治的B细胞淋巴瘤,这些病人多数已经接受过新型靶向药、造血干细胞移植治疗,依然出现了疾病复发转移,的确属于难治性病人。下图展示了入组患者的基本资料: 入组接受了CAR-NK细胞治疗后,没有出现细胞因子释放综合征、没有出现神经毒性、也没有检测到IL-6升高,安全性似乎比CAR-T细胞更高。 疗效方面:11例患者接受治疗,8例肿瘤明显缓解(7例肿瘤完全缓解,1例部分缓解),出现疾病缓解的患者都是在1个月内就起效(快速起效);而回输进去的CAR-NK细胞,在外周血中维持的时间超过1年(疗效持久)。 除了淋巴瘤这类血癌,实体瘤中也有成功的经验。 近期,《临床肿瘤研究》杂志发布了一项针对肺癌的2期临床试验。热休克蛋白70(Hsp70)在70%左右的中晚期肺癌中高表达,NK细胞在体外先用Hsp70激活,相当于在体外先让NK细胞与未来的敌人先遭遇、先“结仇”,然后回输给病人,让NK细胞在体内正式与癌细胞殊死搏斗——这样一种在体外先用抗原肽刺激、赋予NK细胞一定特异性的作法,是近年来研究的热点。 这项临床试验一共入组了16例III期非小细胞肺癌患者,一组接受传统的放化疗综合治疗,一组接受放化疗联合Hsp70预激的NK细胞回输治疗。 结果显示:Hsp70预激的NK细胞回输治疗,配合传统的放化疗,可以将1年的生存率从33%翻倍到67%,初步结果振奋人心。 下图展示了联合疗法中一个典型的成功案例,治疗1-2个月后复查,肺部肿瘤完全消失,并且疗效已经保持了18个月。 参考文献: [1]. TargetedNatural Killer Cell-Based Adoptive Immunotherapy for the Treatment of Patientswith NSCLC after Radiochemotherapy: A Randomized Phase II Clinical Trial. ClinCancer Res 2020 Sep 1.  doi:10.1158/1078-0432.CCR-20-1141 [2]. Useof CAR-Transduced Natural Killer Cells in CD19-Positive Lymphoid Tumors. N EnglJ Med 2020 […]

小D
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