Cas9

2020年的诺贝尔化学奖颁给了两位女性科学家Emmanuelle Charpentier和Jennifer A. Doudna。让她们获奖的正是被称为“基因魔剪”的CRISPR/Cas9基因编辑技术。 一经问世，CRISPR技术就在医学研究中获得了广泛的应用。而除了研究之外，这项技术也可以直接用来治疗一些基因变异造成的疾病。 最近，首个人体内使用CRISPR基因编辑的临床数据新鲜出炉[1]。英国皇家自由医院的Julian D. Gillmore博士，使用基于CRISPR/Cas9技术的NTLA-2001疗法治疗了6位甲状腺素转运蛋白淀粉样变性（ATTR）患者，降低了他们血液中的甲状腺素转运蛋白水平，登上了医学领域顶级期刊NEJM。 ATTR是一种罕见病，大多由甲状腺素转运蛋白（TTR）基因的突变引起[2]。突变的TTR错误折叠，形成淀粉样物质，在心脏和神经组织中沉积，造成ATTR心肌病和ATTR多发性神经病。ATTR心肌病患者，大多在确诊后2~6年内死亡，ATTR多发性神经病患者也大多在4~17年内死亡。 NTLA-2001是一种基于CRISPR/Cas9的体内基因编辑疗法，靶向人体中TTR的主要生产器官——肝脏，降低其TTR蛋白的表达。TTR蛋白生产的少了，组织中淀粉样变的TTR沉积的也慢了。 此次试验一共招募了6位ATTR患者，分为0.1mg/kg和0.3mg/kg两个剂量组。试验中，有6名参与者仅报告了3例轻微的治疗相关不良反应。治疗的靶器官肝脏，也没有出现肝功能的异常。 在治疗后的第14天和第28天，研究人员评估了治疗效果。治疗后14天时，所有患者的血清TTR蛋白水平都有所下降，28天时下降的更多。在第28天时，0.1mg/kg剂量组的血清TTR水平平均下降了52%，0.3mg/kg剂量组平均下降了87%。 NTLA-2001在体内的作用机制 除了治疗ATTR这种罕见病，CRISPR技术在癌症中其实也大有可为。 一方面，CRISPR可以用于肿瘤的免疫治疗。有人就尝试使用CRISPR敲除掉T细胞上的PD-1分子，就好比是CRISPR版的PD-1抑制剂[3]，还有人尝试修改T细胞上的TCR分子，以T细胞更好地识别肿瘤[4]。 另一方面，CRISPR也可以当做靶向药来用。常规的靶向药都是去抑制肿瘤中某些特定的驱动蛋白，而使用CRISPR可以直接敲除掉相应的驱动基因。中国医学科学院的Li Xinjian和浙江医科大学的Lu Zhimin就通过CRISPR抑制了胶质瘤中常见的TERT突变，在小鼠中抑制了胶质瘤的生长[5]。 还有，像林奇综合征、BRCA突变等遗传因素造成的癌症高危人群，如果能通过CRISPR技术修复他们体内的基因缺陷，也能有效降低他们的癌症发病率。 参考文献： [1]. Gillmore, J. D., et al. (2021).”CRISPR-Cas9 In Vivo Gene Editing for Transthyretin Amyloidosis.” NewEngland Journal of Medicine. [2]. Gertz, M. A., et al. (2015).”Diagnosis, Prognosis, and Therapy of TransthyretinAmyloidosis.” J Am Coll Cardiol 66(21): 2451-2466. […]