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诺奖光环!逆转化疗所致骨髓抑制,CDK成绩瞩目

诺奖光环!逆转化疗所致骨髓抑制,CDK成绩瞩目

诺贝尔奖作为科学界的最高荣誉,已经走过了一个多世纪的漫长历程。在肿瘤治疗史上,也有一些诺奖级疗法。其中CTLA-4和PD-1的发现者就获得了2018年诺贝尔生理学或医学奖,如今免疫治疗治疗已经成为肿瘤治疗中大热的疗法。很少有人知道的是,20年前的2001年,诺贝尔生理学或医学奖颁发给了发现细胞周期的关键调控因子CDKs(细胞周期蛋白依赖性激酶)的三位科学家,而这一发现,也敲开了肿瘤治疗的另一扇门,今天我们就聊聊生命密码——CDK。 破解生命密码 斩获诺贝尔奖 2001年诺贝尔生理学或医学奖共同授予Leland H. Hartwell , Tim Hunt和Paul M. Nurse ,以表彰他们对细胞周期关键调控因子的发现。 在人体内,大部分细胞都在无时无刻地通过分裂的方式繁殖下一代,一个细胞从一次分裂完成到下一次分裂结束所经历的全过程被称为细胞周期。CDKs(细胞周期蛋白依赖性激酶)是丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶家族成员,在细胞周期调节中起着至关重要的作用。细胞周期是涉及细胞生长,DNA合成和有丝分裂以产生两个子细胞的过程。 破坏该周期的控制可能导致疾病,例如癌症。Hartwell发现了控制细胞周期的基因,例如“启动”,Nurse确定了关键的调节剂之一CDK,Hunt发现了调节CDK的蛋白质。 打破乳癌治疗瓶颈 三大CDK4/6i助力晚期乳癌生存期翻倍 HR+/HER2-乳腺癌是乳腺癌最常见类型,约占所有乳腺癌中的70%。目前,CDK4/6抑制剂治疗HR+/HER2-乳腺癌显著延长生存期2倍左右,是乳腺癌领域的新贵产品。继2015年首个CDK4/6抑制剂Palbociclib在美国获批上市以来目前,FDA已经批准3款CDK4/6抑制剂Palbociclib,ribociclib和abemaciclib用于治疗局部晚期或转移性乳腺癌。 01 palbociclib 2015年,美国食品药品监督管理局(FDA)和欧洲药品管理局(EMA)批准palbociclib上市。在关键的PALOMA-2研究中,palbociclib联合来曲唑VS来曲唑一线治疗HR+/HER2-晚期乳腺癌的中位无进展生存期(mPFS)分别为24.8个月和14.5个月(HR=0.58 ,95%CI,0.46-0.72,p <0.001)。同样,PALOMA-3研究表明,palbociclib联合氟维司群VS氟维司群在接受一个或多个以前治疗方案中进展的患者中,mPFS分别为 9.2个月和3.8个月,(HR= 0.42 ,95%CI 0.32-0.56,p <0.001)。 目前,FDA已经批准四个适应症: 2018年7月31日,哌柏西利正式获得中国国家药品监督管理局批准,与芳香化酶抑制剂联合用于绝经后HR+、HER2-的局部晚期或转移性乳腺癌的一线治疗。 02 Ribociclib 2017年,基于MONALEESA-2研究的中期分析结果,ribociclib被FDA和EMA批准。在这项随机、安慰剂对照的III期临床试验(n = 668)的第二次中期分析,比较了Ribociclib联合来曲唑VS来曲唑治疗HR+/HER2-晚期乳腺癌,两组mPFS分别为25.3个月 vs 16个月(HR =0.57 ,95%CI 0.46-0.70,p <0.001)。在MONALEESA-3研究的基础上,2018年ribociclib适应症扩大到与氟维司群的联合应用。这项研究表明,将ribociclib加入氟维司群治疗可使mPFS从12.8个月提高到20.5个月(HR= 0.60, 95%CI 0.48-0.73,p <0.001),并延长了中位总生存期(40.0个月vs未达到)。然而,HR =0.72 ,95%CI 0.57-0.92,p = 0.005。 FDA批准的ribociclib有两种规格,分别为ribociclib单药和ribociclib与来曲唑的联合包装,适应症如下,但该药物尚未在中国上市。 03 Abemaciclib FDA在2017年批准的第三种CDK4 / 6抑制剂Abemaciclib上市。在MONARCH-3研究中,abemaciclib与安慰剂相比增加了mPFS(14.7个月vs未达到,HR 0.54 ,一线试验中与阿那曲唑或来曲唑联用的95%CI […]

半夏
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