CheckMate-816

3月4日，FDA批准了首个非小细胞肺癌的新辅助免疫治疗方案[1]。免疫治疗药物纳武单抗（O药）获批与铂类双药化疗联合用于成年可切除非小细胞肺癌患者的新辅助治疗。   本次O药新辅助治疗获批所依据的是CheckMate-816试验。这一试验中，在IB~IIIA期的非小细胞肺癌患者的新辅助治疗中添加O药，让患者在手术时的病理完全缓解率从2.2%提高到了24%，中位无事件生存期也从20.8个月延长到了31.6个月。 在癌症的治疗中，有一条颠扑不破的原则——早发现，早诊断，早治疗。发现得早，肿瘤还没有转移，异质性也低，很容易在治疗中一网打尽。而要是发现的晚了，肿瘤已经转移到全身各处，无法手术不说，肿瘤的异质性也会更高，在全身治疗中更容易留下漏网之鱼，造成肿瘤复发。 而对于免疫治疗来说，早发现早治疗就更重要了。因为以PD-1抑制剂的免疫治疗药物并非直接去杀伤癌细胞，而是要调动人体的免疫系统。相比化疗等传统疗法，免疫治疗的效果更为依赖患者自身的状态。 特别是为了逃避人体的免疫监视，肿瘤除了在内部形成免疫抑制微环境外，还会分泌具有免疫抑制作用的外泌体[2]。尤其到了晚期，这些外泌体可以抑制全身免疫细胞的功能，甚至诱导其凋亡，还会把成熟的T细胞“囚禁”在骨髓之中[3]。 种种因素作用下，晚期癌症患者的免疫力常常很差，哪怕有了PD-1抑制剂的帮助，也难以对抗肿瘤。 因此，免疫治疗的应用时机也是不断地提前。从最开始用于无药可治的晚期患者，到用于手术后的辅助治疗，再到用于术前的新辅助治疗，免疫治疗的效果越来越好。 就拿本次获批所依据的CheckMate-816试验来说。这一试验招募了358名IB~IIIA期非小细胞肺癌患者，随机分配每3周接受一次铂类双药化疗或O药联合化疗，最多接受3个周期的治疗，之后接受手术。 手术时，使用O药进行新辅助治疗的效果就已经显现出来。在仅使用化疗的患者中，病理完全缓解率只有2.2%，而O药联合化疗的患者中有24%达到了病理完全缓解，病理完全缓解率足足高了一个数量级。 O药联合化疗的病理完全缓解率显著高于化疗 O药联合化疗组病理完全缓解率的优势也转化成了无事件生存期的优势。随访中，O药联合化疗组的中位无事件生存期达到了31.6个月，而化疗组只有20.8个月。相比铂类双药化疗，O药的加入让患者出现死亡、病情进展、改变治疗方案、严重副作用等不良事件的风险降低了37%。 而且早期患者身体条件较好，对不良反应的耐受能力也较强，研究中O药的加入并没有带来不可控的不良反应。两组患者在手术延迟或取消的频率、术后住院时间和手术并发症发生率上都十分相似。 参考文献： [1]. https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-approves-neoadjuvant-nivolumab-and-platinum-doublet-chemotherapy-early-stage-non-small-cell-lung [2]. Chen G, Huang AC, Zhang W, et al. Exosomal PD-L1 contributes to immunosuppression and isassociated with anti-PD-1 response[J]. Nature, 2018, 560(7718): 382-386. [3]. ChongsathidkietP, Jackson C, Koyama S, et al. Sequestration of T cells in bone marrow in […]

CheckMate -816是首个证实新辅助免疫联合治疗能够显著改善非小细胞肺癌患者无事件生存期和病理完全缓解的III期临床研究 该阳性结果进一步证实以欧狄沃为基础的治疗方案可为早期肿瘤患者带来治疗获益。欧狄沃已在四项早期癌症的III期临床研究中显示出临床获益，包括肺癌、膀胱癌、食管癌/胃食管连接部癌和黑色素瘤 百时美施贵宝近日宣布，III期临床研究CheckMate-816研究在IB期至IIIA期可切除非小细胞肺癌（NSCLC）患者中达到改善无事件生存期（EFS）的主要研究终点。在预设中期分析中，与术前接受单独化疗的患者相比，术前接受欧狄沃（纳武利尤单抗）联合化疗患者的EFS显示出具有统计学意义和临床意义的改善。此前，该联合疗法已达到了显著改善病理完全缓解（pCR)的主要研究终点。欧狄沃联合化疗的安全性与非小细胞肺癌既往研究报道一致。 巴黎萨克雷大学呼吸内科教授、巴黎居里蒙苏里胸部研究所所长Nicolas Girard博士表示：“尽管手术的目的是治愈可切除的非小细胞肺癌，但仍有30%至55%的患者在术后会复发并最终死于该疾病，患者急需其他治疗选择以改变这一现状。纳武利尤单抗联合化疗用于新辅助治疗在无事件生存期取得阳性结果，具有开创性意义，这对于指导我们如何治疗可切除非小细胞肺癌具有重要意义。” 百时美施贵宝副总裁，胸部肿瘤开发负责人Abderrahim Oukessou博士表示：“CheckMate-816是首个肺癌免疫新辅助III期临床研究，证实了新辅助免疫联合治疗能够为非转移性非小细胞肺癌患者带来具有统计学意义和临床意义的获益。此前，纳武利尤单抗联合化疗已被证实可在肿瘤病理完全缓解方面带来具有统计学意义的改善，且不会影响手术结果，如今最新研究结果显示同样也延长了患者的无疾病进展生存、延缓了疾病复发或死亡。CheckMate -816 的无事件生存期数据进一步证明，以欧狄沃为基础的治疗方案有潜力改善非转移性早期癌症患者的长期治疗结局。” 公司将完成对CheckMate-816研究现有数据的全面评估，并在即将举行的医学会议上公布研究结果，与此同时，公司将同步与卫生监管部门展开讨论。CheckMate -816 既往的研究结果已分别在2021年美国癌症研究协会年会（pCR数据）和2021年美国临床肿瘤学会年会（手术结局）上对外公布。 在非转移性非小细胞肺癌领域，百时美施贵宝与合作伙伴正共同探索免疫治疗在新辅助、辅助和围手术期的使用，以及与放化疗的联用。在新辅助治疗中使用肿瘤免疫治疗具有双重科学依据：首先，在采用免疫治疗时，肿瘤的存在可能会使免疫反应更强，从而有望使抗原发肿瘤的治疗更有效。其次，肿瘤免疫治疗将有机会对付隐蔽的微转移灶。 迄今为止，欧狄沃作为新辅助或辅助治疗已在四种肿瘤类型中显示出了疗效改善，包括肺癌、膀胱癌、食管癌/胃食管连接部癌和黑色素瘤。 百时美施贵宝感谢参与 CheckMate -816 临床试验的患者和研究人员。 关于CheckMate -816 CheckMate-816是一项随机、开放标签、多中心III期临床研究，旨在评估与单用化疗相比，欧狄沃联合化疗用于可切除非小细胞肺癌患者新辅助治疗的疗效，不论PD-L1表达水平。在主要分析中，358例患者在术前随机接受欧狄沃（360 mg）联合基于组织学分型的含铂双药化疗（每3周一次，共3个疗程），或者单用含铂双药化疗（每3周一次，共3个疗程），之后进行手术治疗。主要研究终点是病理完全缓解（pCR）和无事件生存期（EFS），次要终点包括总生存期（OS）、主要病理缓解（MPR），以及至死亡或远处转移的时间。 关于肺癌 肺癌是全球癌症死亡的主要原因。非小细胞肺癌和小细胞肺癌是肺癌的两种主要类型，其中非小细胞肺癌（NSCLC）最为常见，占所有确诊病例的84%。大部分NSCLC患者（约60%）在诊断时尚未发生转移。尽管许多非转移性非小细胞肺癌患者接受了手术治疗，但仍有30%至55%的患者在术后会复发并死于疾病。因此需要多种治疗选择，包括术前（新辅助治疗）和/或术后（辅助治疗），以改善患者的长期生存。 关于欧狄沃 欧狄沃是一种PD-1免疫检查点抑制剂，独特地利用人体自身的免疫系统来帮助机体恢复抗肿瘤免疫反应。这种通过利用人体自身免疫系统来抗击癌症的特性，使欧狄沃已成为多瘤肿的重要治疗选择。 基于百时美施贵宝在免疫肿瘤（I-O）治疗领域的科学专长，欧狄沃拥有全球领先的研发项目，涵盖多瘤肿的各期临床试验，包括Ⅲ期临床试验。截至目前，已有超过35,000名患者在欧狄沃的临床研发项目中接受了欧狄沃的治疗。欧狄沃的临床试验有助于加深理解生物标志物对患者治疗选择的潜在提示作用，特别是识别不同PD-L1表达水平的患者如何能够从欧狄沃中获益。 2014年7月，欧狄沃成为全球首个获得监管机构批准的PD-1免疫检查点抑制剂，目前欧狄沃已在超过65个地区获得批准，包括美国、欧盟、日本和中国。2015年10月，欧狄沃联合伊匹木单抗注射液首次获得监管机构批准用于治疗转移性黑色素瘤，目前该联合治疗方案已在超过50个国家或地区获得批准，包括美国、欧盟和中国。 如需了解更多信息，请浏览百时美施贵宝中国官方网站www.bms.com.cn。  

近些年来，我们在晚期肺癌的治疗中取得了非常重磅的成绩，但在早期肺癌的治疗上，我们仍然需要更多新方案来改善患者的生存期和临床治愈率。 事实上，早期肺癌患者占据了所有肺癌患者中相当大一部分群体。在世界卫生组织国家癌症研究机构（IARC）发布的2020年全球最新癌症负担数据中，肺癌是当之无愧的中国“癌症之王”：2020年，中国新增肺癌患者82万人，新增肺癌死亡患者71万人，分列新增人数及死亡人数榜单第一，且遥遥领先于第二位。 非小细胞肺癌作为肺癌中最为常见的癌症类型，占所有确诊病例的84%。大部分非小细胞肺癌患者（约60%）在诊断时尚未发生转移。这也就意味着，全国每年至少有近40万早期非小细胞肺癌患者亟待治疗。近年来，而早期肺癌患者的治疗仍未有太多进步，依然是辅助治疗（化疗）+手术的方案。 尽管许多非转移性非小细胞肺癌患者接受了手术治疗，但仍有30%至55%的患者在术后会复发并死于疾病。因此对于这部分患者而言，对治疗方式的革新亟待进行，以改善患者的长期生存。 而最近，两款晚期肺癌的药物均取得了重磅进展，正式迈向了早期肺癌的治疗。 明星抗癌药奥希替尼进军肺癌辅助治疗，疾病复发或死亡风险降低83%！   首先一项可以改变早期肺癌治疗格局的是肺癌重磅药物奥希替尼。 2021年4月，奥希替尼经中国药品监督管理局（NMPA）批准，用于EGFR突变的非小细胞肺癌患者的术后辅助治疗。 这个重磅适应症的获批，意味着早期肺癌治疗模式已经发生了革命性的改变；同时，早期肺癌患者的生存期及临床治愈率也将因为这个重磅的临床进展而大幅提升。 此次奥希替尼辅助治疗的适应证获批是基于全球多中心、随机、双盲对照的III期临床研究ADAURA数据，研究主要终点数据已于2020年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会公布。 ADAURA研究是一项全球多中心、随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床研究，在包括美国、欧洲、美洲和亚洲在内的20多个国家/地区的200多个中心开展。研究纳入682例IB、Ⅱ和ⅢA期的NSCLC患者，在进行肿瘤全切和医生选择的标准辅助化疗后，随机分组分别接受奥希替尼或安慰剂辅助治疗3年或直至疾病复发。主要终点为DFS，次要终点为OS。 结果显示: ○ 在Ⅱ和ⅢA期患者人群中，奥希替尼组的1年、2年、3年DFS率分别为97%、90%、80%，而安慰剂组则为61%、44%、28%。奥希替尼使患者疾病复发或死亡风险下降了83%。 ○ 在所有人群中（IB、Ⅱ、ⅢA），奥希替尼组的1年、2年、3年DFS率分别为97%、89%、79%，而安慰剂组则为，69%、53%、41%。奥希替尼使患者疾病复发或死亡风险下降了79%。 ADAURA研究结果 基于ADAURA研究中亮眼的疗效数据，美国FDA已于2020年12月正式批准奥希替尼术后辅助治疗的适应证，而近期世界肺癌大会（WCLC）公布的最新数据还显示，在奥希替尼辅助治疗期间，患者的健康相关生活质量基本维持稳定，与安慰剂组患者相比没有临床意义上的差异，提示奥希替尼可以安全有效地降低患者术后复发风险。 更重要的是，奥希替尼辅助治疗还能降低患者出现脑部疾病复发的几率，体现出可观的入脑能力；且无论是否接受术后辅助化疗，奥希替尼都能显著延长DFS。多次结果公布证实，奥希替尼辅助治疗能为患者带来多方位获益。 PD-1联合化疗进军肺癌新辅助治疗，有效率大幅提升整10倍！   不仅仅是奥希替尼，就在近期，另一款重磅肺癌药品，PD-1抑制剂O药同样进军了早期肺癌的治疗。   2021年4月10日，百时美施贵宝公司公布了其PD-1抑制剂O药CheckMate-816临床研究的数据。结果显示，与单用化疗相比， Ib至IIIa期的可切除非小细胞肺癌患者在术前接受3个周期的欧狄沃联合化疗治疗，可显著改善肿瘤病理完全缓解，达到主要研究终点。   这样说可能并不直观。事实上，CheckMate -816临床研究数据的公布，代表着PD-1抑制剂在大幅改善了晚期肺癌的治疗效果之后，正式朝着非转移性（即Ib至IIIa期）肺癌的治疗迈出了非常重要的一步。   与针对晚期肺癌控制病情，提高患者生存期的目标不同，PD-1抑制剂联合化疗用于非转移性肺癌患者的目的是降低患者复发率，帮助患者实现临床治愈。面对数量庞大的非转移性（Ib至IIIa期）肺癌患者群体，这样的临床结果同样具备划时代的意义，免疫治疗不再只是晚期癌症患者的专属药物，非转移性癌症患者在未来同样可以通过PD-1抑制剂来降低癌症的复发率！   而真正令人惊喜和热血沸腾的，则是这个临床试验取得的不可思议的好成绩： 术前接受O药联合化疗治疗的患者中，24%达到了pCR（肿瘤病理完全缓解，即手术切除标本中未发现癌细胞），而在单用化疗的患者中这一比例仅为2.2%。 整整10倍有余的疗效！这个数据可以说震撼了所有人的眼球。24%的pCR意味着这部分患者手术后的标本中找不到任何肿瘤细胞，毫无疑问，这些患者癌症的复发概率将大大降低。 无论是这个临床代表的意义还是它取得的不可思议的好成绩，它都值得我们为其欢欣喝彩！毫无疑问，在不远的将来，我们的肺癌治疗将进入一个全新的“全民免疫时代”。 Checkmate-816是一项随机、开放标签、多中心III期临床研究，旨在评估与单用化疗相比，欧狄沃（O药）联合化疗用于可切除非小细胞肺癌患者新辅助治疗的疗效。CheckMate-816临床研究同时也是今年美国癌症研究协会（ACCR）年会中最为重磅的临床研究之一。众所周知，ACCR年会是全球最顶尖的肿瘤学术会议之一，因此临床结果的公布也吸引了大量医疗领域人士的关注。 作为首个证实免疫新辅助联合治疗能够为可切除非小细胞肺癌患者病理完全缓解带来显著改善的随机、III期临床研究，CheckMate-816临床结果于4月11日00:30-00:45在美国癌症研究协会（AACR）年会临床研究全体大会上以口头报告的形式首次对外发布。 该临床实验的主要分析中，358例患者在术前随机接受欧狄沃（360 mg）联合基于组织学分型的含铂双药化疗（每3周一次，最多3个周期），或者单用含铂双药化疗（每3周一次，最多3个周期）。 研究的主要终点有两个，第一个是本次报告的pCR数据，第二个则是术后接受标准辅助治疗（化疗±放疗，是否接受放疗由研究者判断）后，患者的无事件生存期（EFS）。除了上述主要终点外，次要终点包括主要病理缓解（MPR）、患者总生存期（OS）及从治疗到患者出现远处转移或死亡的时间。 CheckMate-816研究设计 而CheckMate-816临床研究的结果，我们在上文中已经提到了，一经公布立刻震惊四座： 在本次报告的pCR数据显示，术前接受O药联合化疗治疗的患者中，24%达到了pCR（肿瘤病理完全缓解，即手术切除标本中未发现癌细胞），而在单用化疗的患者中这一比例仅为2.2%，差距达到了十倍有余；同时，O药联合化疗在关键次要研究终点同样获得了较大的改善。术前接受O药联合化疗的患者中，主要病理缓解率是单用化疗患者的4倍（36.9% vs 8.9%），意味着这部分患者在接受新辅助联合治疗后，其手术切除标本中的肿瘤细胞比例降低到10%甚至更少。 研究主要终点pCR数据对比 安全性方面，3个周期的O药联合化疗安全性良好，未观察到新的安全性信号。在欧狄沃联合化疗组与单用化疗组中，3-4级治疗相关不良事件的发生率分别为34%和37%。几乎没有患者因不良事件而取消手术。 但无论如何，新的治疗方式进军早期非小细胞肺癌，甚至在未来进军更多非转移性癌症的大趋势已经滚滚向前，势不可挡了。我们期待全新的治疗方式给早期癌症患者带来更多的帮助，帮助更多患者实现治愈！