DNA疫苗

最近一段时间，整个生物医药圈，最火的词，就是：疫苗。 美国、英国、中国等几大世界强国的新冠疫苗，陆续公布3期临床试验数据，并且在世界各国先后上市：困扰地球人整整1年、严重扰乱正常社会生活的新冠疫情，有望在未来的一段时间里，逐步迎来转机。 与此同时，肿瘤圈也不断传来抗癌疫苗的好消息。 01   首先，是一家名叫Greenwich Lifesciences的小公司，因为公布了一款用于乳腺癌患者抗癌疫苗的2期临床试验数据，公司股票一夜之间暴涨了230%。这家公司生产的疫苗，是一种经典的肽段疫苗，也就是把精挑细选的能激活免疫反应的、来源于致癌蛋白中的关键片段，直接生产出来，打给肿瘤病友。这是疫苗研发工艺里最古老、最传统的思路。 这家公司选择的靶点，也是大家非常熟悉的HER2。目前针对这个靶点，已经上市了众多的靶向药，比如：赫赛汀、帕妥珠单抗、拉帕提尼、吡咯替尼、来那替尼、阿法替尼等，在HER2扩增阳性的乳腺癌、胃癌以及一部分肠癌患者中使用，疗效不错。 因此，一开始听到某个小公司又研发了一款针对HER2靶点的疫苗，用于乳腺癌，多数专家都是持观望态度的：这么老的靶点，而且已经有这么多成功的靶向药了，你一个名不见经传的小公司，研发一个疫苗，还能脱颖而出？ 这也部分解释了公司一开始的估值是不高的。让其一鸣惊人的转折点，就是下面这样一张生存曲线： 96名HER2扩增阳性（免疫组化染色3个加号）的早中期乳腺癌患者，在接受了常规的手术和术后靶向治疗、化疗、放疗等标准的巩固治疗后，随机分组： ○ 46名患者接受了HER2疫苗的再一轮巩固； ○ 另外50名患者接受安慰剂对照。 随访满5年，接受了HER2疫苗巩固治疗的病人，无1例出现肿瘤复发，5年无疾病进展生存率为100%！相反地，对照组出现了5名患者肿瘤复发，5年无疾病复发率只有89.4%，两组有显著的统计学差异。 目前，该疫苗已经正式进入3期临床试验，让我们静候佳音。 02   除了肽段疫苗以外，近年来各种核酸疫苗开始出现（英美两国研发的新冠疫苗，主流的品种就是基于mRNA的核酸疫苗），包括mRNA疫苗和DNA疫苗——利用基因工程技术，直接讲来源于病原体或癌细胞特有的核酸，打入人体，然后利用人体正常细胞的生理功能，自动合成能刺激免疫反应的蛋白质和抗原肽。近期，mRNA抗癌疫苗和DNA抗癌疫苗，也有不小的突破。 2020年9月，《Nature》杂志报道了一款针对恶性黑色素瘤的RNA疫苗，该疫苗将几个最主要的恶性黑色素瘤相关的致癌蛋白的核酸序列整合在一起，然后用纳米脂质体包裹起来，通过静脉注射的方式给药。 该临床试验入组了89名PD-1抗体、CTLA-4抗体治疗失败的难治性晚期恶性黑色瘤患者，接受RNA疫苗单药或者联合PD-1抗体治疗。 疗效如何呢？ 25名PD-1抗体、CTLA-4抗体治疗已经失败的难治性晚期恶性黑色素瘤患者，接受单独的疫苗治疗：3名疾病明显缓解、7名患者肿瘤保持稳定、1名患者肿瘤完全消失。 17名接受疫苗联合PD-1抗体治疗的患者（这些患者也是PD-1抗体单药治疗失败的患者）：6名患者肿瘤明显缓解——总体而言，这款RNA疫苗，不管是单独使用还是联合PD-1抗体，可以让1/3左右的患者逆转PD-1耐药，再次获得临床治愈的潜能。 03   除了肽段疫苗、RNA疫苗，最后来谈一谈DNA疫苗。 2020年11月，《临床肿瘤学杂志》（CCR）正式公布了一款靶向雄激素受体配体的DNA疫苗，用于治疗转移性前列腺癌的I期临床试验数据。 40名患者入组，27名晚期前列腺癌患者接受了这款DNA疫苗的注射，同时随访时间超过了18个月。 结果显示：14名患者体内可以检测到特异性的抗癌免疫反应，这些患者相比于那些未能激活抗癌免疫反应的患者，生存期明显更长——我们可以间接地发现，大约50%的患者接受疫苗接种后，能激活特异性的抗癌反应，从而获得生存期的延长。 参考文献： [1]. MulticenterPhase I Trial of a DNA Vaccine Encoding the Androgen Receptor Ligand-bindingDomain (pTVG-AR, MVI-118) in Patients with Metastatic Prostate Cancer. [2]. AnRNA […]

PD-1治疗自2015年以来一直都是人们讨论的热点，适应癌种广、能持续有效、副作用比化疗小，唯一的毛病就是有效率低——有什么办法可以增加PD-1的有效率，让单药治疗无效的患者变得有效呢？ 众多PD-1联合疗法层出不穷，之前，咚咚已经报道过PD-1的得力助手——AM0010，通过强化肿瘤免疫而强化PD-1的治疗效果。今天，我们来看下PD-1联合一种神奇的DNA疫苗的临床试验结果。 前列腺癌，是伴随生活质量提高人均寿命不断延长不可避免的存在，近年来发病率不断上升。其中，转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）是非常棘手的类型，目前药物平均只能延长患者3到4个月的寿命。那么，PD-1在治疗此类病人中，是否同样效果出色呢？ 之前的研究已经表明，虽然PD-1联用恩杂鲁胺有一定的治疗效果，但是免疫治疗的单药疗效却还未得到明确证实[1, 2]。还有其他的免疫药物可以提高PD-1在肿瘤治疗中的抗癌活性吗？ pTVG-HP疫苗就这种走入科学家的视野，它是一种DNA疫苗，由编码前列腺酸性磷酸酶PAP的基因构成，能够在病人体内表达前列腺酸性磷酸酶，进一步激活病人免疫系统的抗肿瘤活性。之前的研究已经证明，pTVG-HP疫苗的使用，能够增强循环肿瘤细胞上PD-L1的表达[3]。 说干就干，这个临床试验找了26名转移性去势抵抗性前列腺癌患者，这些患者平均年龄73岁（前列腺癌患者一般年龄都比较大）[4]。 患者们被随机分到两个治疗组，虽然都是PD-1联合pTVG-HP疫苗，但是用法不同。第一组是两种药物同时联用；而第二组是先用pTVG-HP疫苗治疗10周，在第12周时再开始使用PD-1，具体研究设计如下图： 在疗效方面，两组间的无进展生存期并无显著性差异，平均无进展生存期为5.7个月，期待后续总生存期的数据公布。其中，同步组和先用疫苗组中分别有80%和33%的患者出现了肿瘤缩小，两组分别有61.5%和8.3%的病人出现了血清PSA指标下降（图B，蓝色是同步组）。同步组中，有一名病人出现了PSA的完全缓解，有3名病人PSA指标下降幅度超过了25%，这3名病人中的2人同时也出现了肿瘤组织的缩小。 研究人员还分析了两组病人转移灶中的CD8+T细胞浸润情况和肿瘤细胞PD-L1的表达情况，结果发现无论是CD8+T细胞浸润还是肿瘤细胞PD-L1诱导表达，都仅见于同步组（下面那排），而这可也能是同步组治疗效果更佳的原因。 在免疫相关副作用方面，4级不良反应没有，3级不良反应包括了疲劳、肾上腺功能不全、腹泻、肝炎、胰腺炎和晕厥，每种不良反应均为1例，其中腹泻患者在使用PD-1治疗46天后因多器官功能衰竭而去世。本次临床研究证实，同时使用DNA疫苗和PD-1单抗时，效果比较好，我们期待稍后公布的总生存期数据。相信这种免疫激动剂联合PD-1抑制剂的治疗方法也将越来越受到人们的重视，并在未来的肿瘤治疗中发挥不可忽视的作用。   参考文献： [1] Graff, J.N., et al., Early evidence of anti-PD-1 activity in enzalutamide-resistant prostate cancer. Oncotarget, 2016. 7(33): p. 52810-52817. [2] Beer, T.M., et al., Randomized, Double-Blind, Phase III Trial of Ipilimumab Versus Placebo in Asymptomatic or Minimally Symptomatic Patients With Metastatic Chemotherapy-Naive […]