es-sclc

2018年随着IMpower133研究结果在国际顶刊《新英格兰医学杂志》成功发表，广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）迎来了近30年来的首个重大突破[1]。基于IMpower133研究，阿替利珠单抗联合化疗于2019年在美国和欧盟获批上市，并于2020年2月13日在中国获批用于ES-SCLC一线治疗。自上市以来，作为国际标准药物，阿替利珠单抗惠及了数以万计的ES-SCLC患者，持续引领着ES-SCLC一线标准治疗。 时值阿替利珠单抗国内上市即将三周年之际，本文特盘点阿替利珠单抗最新临床研究数据，分享中国患者真实世界疗效，并阐述权威指南推荐，以期为ES-SCLC临床治疗提供借鉴。   阿替利珠单抗一线维持治疗人群， OS获益长达近16个月 IMpower133研究对比了阿替利珠单抗联合卡铂和依托泊苷序贯阿替利珠单抗单药维持治疗与安慰剂联合卡铂和依托泊苷序贯安慰剂维持治疗用于ES-SCLC一线治疗。IMpower133研究采用无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）双终点的设计，在统计学上的要求更高，但凭借阿替利珠单抗的出色疗效，两个终点均获得阳性结果，成为ES-SCLC领域免疫治疗首个成功的全球多中心研究[1]。 2022年，一项IMpower133研究探索性分析[2]发表在Journal of Thoracic Oncology杂志，评估了进入维持治疗阶段的两组患者的疗效与安全性。中位随访13.9个月时，阿替利珠单抗组和安慰剂组分别有77%（n=154/201）和81%（n=164/202）的患者接受了维持治疗。 疗效分析显示，从随机分组开始计算，阿替利珠单抗组和安慰剂组中位OS分别为15.7个月和11.3个月（HR=0.67；95%CI：0.49-0.90）；中位PFS分别为5.5个月和4.5个月（HR=0.73；95%CI：0.57-0.92）。这表明，阿替利珠单抗联合化疗序贯阿替利珠单抗单药维持治疗用于ES-SCLC一线治疗可获得将近16个月的OS。 从维持治疗开始计算，阿替利珠单抗组和安慰剂组中位OS分别为12.5个月和8.4个月（多变量HR=0.59；95%CI：0.43-0.80），中位PFS分别为2.6个月和1.8个月（多变量HR=0.63；95%CI：0.49-0.80）。未分层Cox模型表明，阿替利珠单抗维持治疗能够改善OS和PFS[OS：HR=0.67（95%CI：0.49-0.91）；PFS：HR=0.66（95%CI：0.52-0.84）]。 图1.IMpower133研究中从维持治疗开始的OS（A）和PFS（B）获益 此外，阿替利珠单抗延续了一贯的良好安全性，本次分析中没有发现新的或非预期的安全性信号。 ▎该研究结果表明，阿替利珠单抗联合化疗诱导治疗以及阿替利珠单抗单药维持治疗都是OS获益的重要组成部分，进一步强化了IMpower133方案作为ES-SCLC一线治疗的重要地位。 中国ES-SCLC患者， 阿替利珠单抗一线治疗带来更长PFS获益 作为首个获批的ES-SCLC免疫治疗方案，阿替利珠单抗自上市以来积累了大量了临床应用经验，并且已有多项欧美及亚洲真实世界研究证实了其在临床实践中的疗效和安全性。而在中国患者中，阿替利珠单抗的表现同样优秀，且PFS获益更大。 1.中国真实世界研究：阿替利珠单抗联合化疗一线PFS达7.1个月，一线维持PFS约14个月 2022年Chinese Journal of Cancer Research杂志发表了一项阿替利珠单抗联合依托铂苷铂和卡铂或顺铂一线治疗ES-SCLC的多中心、回顾性、对照真实世界研究[3]。该研究纳入来自5家医疗机构（6个肿瘤中心）的225例ES-SCLC患者，其中133例接受阿替利珠单抗联合化疗，92例接受单纯化疗。 研究结果显示，与化疗组相比，阿替利珠单抗组中位PFS从6.5个月延长至7.1个月，疾病进展或死亡风险显著降低31%（HR=0.69；95%CI：0.49-0.97；P=0.029）。 对于化疗敏感患者（接受≥4个周期化疗），阿替利珠单抗组的中位PFS相比化疗组延长2.8个月（9.3个月vs 6.5个月；HR=0.54，95%CI：0.36-0.80）。 值得关注的是，接受阿替利珠单抗维持治疗患者的PFS获益更大：阿替利珠单抗组中位PFS达13.83个月，相比化疗组延长7.3个月（HR=0.33，95%CI：0.20–0.56）。 图2.所有患者（A）、化疗敏感患者（B）和免疫维持治疗患者（C）中研究者评估的PFS aHR：经年龄、性别、吸烟情况、SCLC类型、放疗情况和局限期化疗情况校正的HR 安全性方面，阿替利珠单抗组和化疗组最常见的不良事件均为骨髓抑制，且两组发生率相当，分别为58.6%和51.1%（p=0.26）。阿替利珠单抗组有19例（14.3%）患者发生免疫相关不良事件（irAE），但多为1-2级。 该研究结果证实了IMpower133模式对中国ES-SCLC患者一线治疗的疗效和安全性。而且在中国真实世界中，IMpower133模式可带来更长的PFS获益：ES-SCLC患者接受阿替利珠单抗联合化疗一线治疗可带来超过7个月的PFS，而接受阿替利珠单抗一线维持治疗患者的PFS更是长达近14个月。该真实世界研究进一步支持阿替利珠单抗联合化疗作为中国ES-SCLC患者的一线标准治疗。 2.中国ES-SCLC患者，免疫联合化疗+胸部巩固放疗一线PFS达12.8个月 2022年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）大会发表的一项中国单中心回顾性研究分析了免疫治疗联合化疗诱导治疗序贯胸部巩固放疗（CTRT）一线治疗ES-SCLC的疗效和安全性[4]。 研究纳入2019年12月至2021年11月期间免疫联合化疗后未进展并接受CTRT的36例ES-SCLC患者。在这些患者中，有78%的免疫治疗药物为阿替利珠单抗。CTRT的生物有效剂量为52Gy-113Gy。 研究结果显示，中位随访12.6个月时，中位PFS为12.8个月（95%CI：7.1-18.1），估算的6个月、1年和2年PFS率分别为97.3%、53.4%和17.9%。中位OS尚未达到（范围：3.9-24.8个月），估算的6个月、1年和2年OS率分别为97.1%、80.2%和53.3%。 图3.PFS（左）和OS（右）结果 安全性方面，仅2例（6%）患者发生3级血小板减少症，没有患者出现4级或5级毒性。4例患者在诱导治疗阶段发生irAE，但成功完成了后续CRRT。放射相关肺炎发生率为8%，均为1-2级，患者耐受良好。 由此可见，对于中国ES-SCLC患者，免疫联合化疗+胸部巩固放疗一线治疗不仅安全性良好，并且可带来令人惊艳的PFS获益，中位PFS长达12.8个月，为该治疗模式的临床应用提供了支持。 3.中国EGFR-TKI耐药后SCLC转化患者，阿替利珠单抗联合治疗PFS达5.1个月，OS达20.2个月 2022年中国学者在Lung Cancer杂志发表的一项研究回顾性分析了阿替利珠单抗联合化疗用于转化性小细胞肺癌（T-SCLC）患者的疗效和安全性[5]。研究共纳入47例发生T-SCLC的EGFR突变患者，所有患者在活检确认T-SCLC前至少接受过一线EGFR-TKI治疗。其中11例患者使用免疫治疗（阿替利珠单抗组），36例患者未使用免疫治疗（化疗组）。 研究结果显示，阿替利珠单抗组的客观缓解率（ORR）为73%（n=8）。阿替利珠单抗组T-SCLC患者转化后治疗的中位PFS为5.1个月，相比化疗组的4.1个月更长；中位OS长达20.2个月，显著长于化疗组的7.9个月（P＜0.01）。 图4.PFS（左）和OS（右）结果 ▎该研究结果表明，阿替利珠单抗联合化疗±贝伐珠单抗可能是EGFR突变NSCLC患者EGFR-TKI治疗耐药发生SCLC转换后的一种潜在治疗选择，不仅在数值上延长中位PFS，且可以显著改善中位OS。 获国内外权威指南一致最高级别 推荐，阿替利珠单抗惠及更多 中国ES-SCLC患者 凭借着优异的疗效和良好的安全性，阿替利珠单抗成为首个获得美国国家综合癌症网络（NCCN）、欧洲肿瘤内科学会（ESMO）和中国临床肿瘤学会（CSCO）等国内外权威指南一致最高级别推荐的ES-SCLC一线治疗方案。同样，在最新版国内外指南中阿替利珠单抗也获得了一贯的一线治疗优选推荐[6-8]。 阿替利珠单抗在IMpower133研究中取得的成功，使其成为ES-SCLC一线治疗的领跑者。在阿替利珠单抗中国上市3周年之际，回望这项里程碑式研究仍给我们带来诸多启示。这3年来，阿替利珠单抗广泛应用于临床，惠及了大量患者，同时中国患者真实世界数据也进一步验证了其疗效获益。当前ES-SCLC治疗仍道阻且长，未来希望阿替利珠单抗研究的步履不停，相信随着更多免疫治疗方案的不断探索，将使更多患者实现更长、更好的生存。   参考文献： [1]Horn L,Mansfield AS,Szczęsna […]

近日，在2022年亚洲肺癌大会（ACLC 2022）上，上海交通大学附属胸科医院陆舜教授以口头报告形式汇报了康方生物双特异性抗体新药依沃西（PD-1/VEGF双特异性抗体，AK112）联合依托泊苷和卡铂一线治疗广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）的Ib期临床研究数据。 研究结果显示：在ES-SCLC的一线治疗中，依沃西联合化疗展现了优秀的抗肿瘤疗效和生存获益，安全性良好。   截止到2022年6月1日，在7.2个月的中位随访时间中： 中位无进展生存期（mPFS）为6.9个月，6个月PFS率为52.1%；中位总生存期（mOS）数据尚未成熟。 客观缓解率（ORR）为87.5%，疾病控制率（DCR）为96.9%； 依沃西联合化疗一线治疗ES-SCLC安全可耐受，未观察到新的安全性信号。 上海交通大学附属胸科医院陆舜教授进行口头报告     肺癌在全球和中国都是最常见的癌症之一，根据肺癌细胞在显微镜下的形态特点，肺癌可初步分为小细胞肺癌（SCLC）和非小细胞肺癌（NSCLC）两大类，其中NSCLC约占85%，SCLC约占15%。   SCLC的癌细胞较小，生长快速，且易通过淋巴细胞和血液转移到肝、脑器官。SCLC对于初始的化疗或放疗非常敏感，但大多数患者很快出现耐药，一旦耐药，后续治疗较困难。   SCLC分为局限期及广泛期，其中多达三分之二的SCLC患者初诊时即为ES-SCLC，过去30余年里，依托泊苷+铂类一直是ES-SCLC一线治疗的标准。目前已有两款PD-L1抑制剂联合化疗治疗ES-SCLC获批上市，但患者生存获益仍十分有限。 目前，依沃西单药对比帕博利珠单抗单药一线治疗PD-L1表达阳性的NSCLC的III期头对头研究，以及依沃西联合化疗在EGFR-TKI耐药的EGFR突变的晚期非鳞NSCLC的III期研究均在高效开展中。2022年9月和10月，上述两项适应症已先后被国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）纳入突破性治疗品种名单。   相关研究参考：   阿替利珠单抗（PD-L1）+依托泊苷/卡铂（IMpower133）一线治疗ES-SCLC，mPFS为5.2个月，中位OS为12.3个月，ORR为60.2%。【1】【2】 度伐利尤单抗（PD-L1）+依托泊苷+卡铂或顺铂（CASPIAN）一线治疗ES-SCLC，该疗法mPFS为5.1个月，ORR为68%，中位OS为13个月。【3】 声明：上述相关研究仅供参考，不代表该产品/疗法的最新研究结果。 文章来源：康方生物Akeso，文章内容略有调整，版权归原作者所有。 参考文献与注释： 1. HORN L,MANSFIELD AS,SZCZeSNA A,et al.First-Line ‘Atezolizumab plus Chemotherapy in Extensive-Stage Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med,2018,379(23):2220-2229. 2. LIU SV,RECK M,MANSFIELD AS,et al. Updated overall survival and PD-L1 subgroup […]