HSP90

说一个常识：在几乎全部的生物体内，几乎所有的生命活动，都需要蛋白质的参与。（比如要降低血糖，需要胰岛素的参与；比如要动手打人，需要神经支配肌肉蛋白收缩；比如新冠病毒要进入人体肺上皮细胞，需要由新冠病毒表面的棘突蛋白与人体肺上皮表面的ACE2受体蛋白相互结合……） 同样道理，肿瘤组织要生长繁殖、转移扩散，也需要经由致癌蛋白的“不懈努力”。而且，这些蛋白质很少单独行动，经常是几个甚至几十个功能上相互配合的蛋白质组成一个团队、一个复合体，从而完成一个精细的动作。几个甚至几十个蛋白质在一定空间里堆叠在一起，这就有点像杂技演员的表演，十几个人相互扶持、互相借力、堆叠在一起； 不过，每次看杂技表演，相信我们很多人都替这些杂技演员捏一把汗，十几个人互相堆在一起，那么高，万一有谁一不小心没有使上劲或者没有站对位置，导致大家一起摔下来，那可就是严重的事故，甚至会有生命危险。 不过，有行家告诉我，如果是初学者或者的确是非常高危的动作，一般每个演员背后是有安全绳系着的，可以保证演出的生命安全。 与此类似的，几个乃至几十个蛋白质峰峦如聚一般叠在一起，要保证精准的站位和相互的扶持，也不容易的。 因此，高级生命体内就存在一类专门帮助其他蛋白质复合体保持稳定的“安全绳”一样的蛋白质，学术界称之为“分子伴侣”。“分子伴侣”的核心功能就是充当蛋白质复合体的稳定器。 在众多实体瘤中，由于致癌蛋白频繁需要组装成复杂的复合体才能推动肿瘤组织不断增殖和扩散，因此就比其他正常细胞需要更大量的蛋白质稳定器，尤其是一个被称为HSP90（热休克蛋白90）的著名分子伴侣。 HSP90在很多肿瘤病人的癌组织中高表达，且有充分的证据证实该蛋白稳定器的高表达，强烈地促进了肿瘤的发生发展和扩散转移。   一直以来国内外都有众多企业在研发针对HSP90的靶向药，日前一款名为Pimitespib的HSP90抑制剂，首次在多中心3期随机对照临床试验成功延长患者的生存期，有望在近期上市。   这是一项在其他标准治疗（格列卫、索坦、瑞戈非尼）全失败的晚期难治性胃肠间质瘤中开展的多中心随机对照临床试验，2:1分组，实验组接受Pimitespib 160mg每天一次（每周周一到周五服药，周末休息，3周算一个疗程），对照组接受安慰剂。   58名患者入组了实验组，28名患者入组了对照组，结果显示：两组的中位无疾病进展生存时间为2.8个月和1.4个月，新药让中位无疾病进展生存期翻倍。安慰剂组疾病进展后，有70%的患者交叉到了实验组，用上了pimitespib，这部分患者也收获了2.7个月的中位无疾病进展生存期。把患者交叉用药的因素通过统计学校正，可以发现，新药相比于安慰剂，可以将患者的死亡风险下降58%，中位总生存期明显延长。   该药物主要的不良反应是腹泻，其中74%的患者会出现不同程度的腹泻，13.8%的患者会出现3-4°较为严重的腹泻，需要积极止泻治疗。 基于这样的疗效数据，以及相对可控的不良反应数据，业内普遍预计该药物有望在不远的将来上市。   不过，胃肠间质瘤毕竟是一种发病率没有那么高的少见肿瘤，HSP90抑制剂想要发挥更大的作用，需要在其他常见癌种里做出不俗的数据。目前该药物已经在各大实体瘤中开展了各式各样的临床试验。 比如，去年公布的一项I期临床试验数据，探索了Pimitespib联合PD-1抗体O药治疗各类实体瘤的临床试验数据。29名肠癌、8名胃癌、5名肉类、1名肺癌、1名恶性黑色素瘤患者，接受了该联合治疗，其中的11人已经尝试过PD-1抗体治疗，宣告失败之后才入组的。   结果显示：有6名患者肿瘤大幅度、显著缩小，其中还包括4名免疫治疗单药难治的微卫星稳定型肠癌患者——晚期其他治疗失败的微卫星稳定性肠癌患者，接受该联合治疗后，客观缓解率达到了16%（历史数据是低于5%），是这项研究中最亮眼的数据。   因此，未来Pimitespib联合PD-1抗体还会在包括微卫星稳定型肠癌等众多实体瘤中扩大规模，进一步开展疗效确认性的临床试验，以期给更多的病友带去好消息。 晚期实体瘤患者，总体而言能用的药物种类还是有限的，每一次能有全新作用机制（而不是单纯的仿制药、机制类似药）的抗癌药出现，都是特别值得庆祝的大事。     参考文献： [1]. TAS-116 (Pimitespib), an Oral HSP90 Inhibitor, in Combination with Nivolumab in Patients with Colorectal Cancer and Other Solid Tumors: An Open-Label, Dose-Finding, and Expansion Phase […]