NRF2抑制剂

肺腺癌和肺鳞癌是截然不同的两种亚型，尤其体现在两者对治疗药物的敏感性上： ● 化疗时代，腺癌对培美曲塞敏感，鳞癌则适合紫杉醇等其他药物； ● 靶向治疗时代，腺癌迎来了一大堆驱动突变和针对性的靶向药，EGFR，ALK，ROS1，BRAF，MET，RET，KRAS，HER2，NTRK，NRG1及其对应的几十个靶向药，鳞癌中有靶向药可用的驱动基因突变率总和不超过10%，甚至低于5%； ● 免疫治疗时代，鳞癌似乎扳回一局，同等条件下，肺鳞癌似乎比肺腺癌对PD-1抗体更敏感，不过两者的差异并没有那么大…… 不过，说起肺鳞癌的靶向治疗，除了低频出现的BRAF、NTRK以及磕磕绊绊上市的KRAS抑制剂，事实上还有一类高频的驱动突变，那就是KEAP1/NRF2信号通路相关突变。 KEAP1/NRF2信号通路主要的作用是给癌细胞抗氧化和解毒用的。该信号通路在癌细胞中一旦发生了突变，功能得到了异常增强，就可以让癌细胞变得“百毒不侵”，表现为对化疗、放疗、靶向治疗甚至是免疫治疗都耐药，从而让这类患者变得异常难治，生存期极短。 而且，这类突变并不少见，众多研究提示，该信号通路突变在肺鳞癌中的阳性率为三分之一左右。 而论证携带KEAP1/NRF2突变的肺癌患者对化疗、靶向治疗和免疫治疗都抵抗的数据，可谓已经有一箩筐了。 比如一项包含1256名肺癌患者、来自纽约斯隆凯特琳癌症中心的回顾性研究就显示，携带KEAP1/NRF2突变的患者，不管EGFR、ALK等其他突变情况如何，相比于野生型对照组，其总生存期均大幅度缩短，甚至腰斩，其死亡风险上升64%。 不过，魔高一尺道高一丈。KEAP1/NRF2信号通路的下游就是鼎鼎大名的mTOR，截至目前，已经有诸如依维莫司等多款mTOR抑制剂上市，只是应用于肺鳞癌所需的剂量太大，副作用无法耐受。 近期，一款改良以后的mTOR1/2特异性抑制剂Sapanisertib，获得美国FDA的认可，被授予了“评审快速通道”资格，如果后续的更大规模临床试验获得成功，有望上市用于治疗晚期KEAP1/NRF2突变的肺鳞癌。 目前，该药物已经公布的早期临床试验数据显示：Sapanisertib治疗11例其它治疗（包括PD-1抗体联合化疗）均失败的晚期难治性肺鳞癌患者，客观有效率为27%，中位无疾病进展生存期为8.9个月（既往的历史数据为3个月左右）。目前探索Sapanisertib用于一线PD-1抗体联合化疗失败的晚期NRF2突变的肺鳞癌II期临床试验，正在全球招募合适的受试者。 事实上，Sapanisertib是一款已经研发了十来年的老药了。早在2年前，其跨癌种的I期临床就已经公开发表。116人参加了多个剂量组的剂量爬坡试验，同时82人参与了剂量拓展组的初步疗效探索：1名晚期肾癌患者肿瘤完全消失，7名肾癌患者肿瘤明显缩小，1名类癌和子宫内膜癌患者肿瘤明显缩小。在各大癌种里的临床获益率大约在30%上下，下表列出了详细的数据： 此后，该药物主要在肾癌和乳腺癌中开展了一系列的大规模临床试验。其中，在激素受体阳性的晚期乳腺癌患者中，表现不俗。 一项118名依维莫司治疗耐药后晚期乳腺癌参加的II期临床试验显示： ● 假如患者在接受依维莫司治疗过程中曾经获益，那么依维莫司耐药后接受包含Sapanisertib的联合治疗，获益率为45%； ● 假如患者对依维莫司就是抵抗的，毫无获益，后续接受包含Sapanisertib的联合治疗，获益率也偏低，大约是23%。   临床中患者主要的不良反应是恶心、乏力、腹泻、高血糖和皮疹——总体而言，副作用还算可控。 综上所述，Sapanisertib是一款新型的mTOR1/2抑制剂，目前正在包括肺鳞癌、肾癌、乳腺癌、子宫内膜癌等多种难治性实体瘤中开展临床试验，期待更多阳性的结果。 参考文献： [1]. Mutations in the KEAP1-NFE2L2 Pathway Define a Molecular Subset of Rapidly Progressing Lung Adenocarcinoma. https://doi.org/10.1016/j.jtho.2019.07.003 [2]. https://www2.onclive.com/view/sapanisertib-gets-fda-fast-track-status-for-pretreated-nrf2-mutated-squamous-nsclc [3]. Phase 1 study of mTORC1/2 inhibitor sapanisertib (TAK-228) in advanced […]