pik3ca突变

文章来源：汝爱一生   众所周知，超过70%的新发乳腺癌为HR阳性且HER2阴性，其中又有大约40%的患者由于癌基因PIK3CA发生突变，导致细胞激酶PI3Kα过表达，从而引起内分泌治疗或细胞周期蛋白依赖性激酶CDK4/6抑制剂的治疗失败。更多关于CDK4/6抑制剂的耐药机制问题，“汝爱一生”在往期已有盘点：CDF4/6抑制剂耐药了怎么办？一文读懂耐药机制！。今天，我们就来共同探讨一下对于CDK4/6抑制剂治疗失败的这类患者，使用PI3Kα选择性抑制剂alpelisib联合氟维司群能否有效？让我们一起来看看吧~   BYLieve：alpelisib+氟维司群联合治疗mPFS7.3个月，优于标准治疗组！ 2021年3月29日，英国《柳叶刀》肿瘤学分册在线发表了BYLieve研究报告，探讨了Alpelisib＋氟维司群对HR阳性、HER2阴性、PIK3CA突变晚期乳腺癌CDK4/6抑制剂治疗失败患者的有效性和安全性。   此前，在一项随机双盲对照的III期临床研究SOLAR-1试验中已经证明了Alpelisib+氟维司群在AI经治或治疗后进展的HR+、HER-2-、PIK3CA突变的晚期乳腺癌中，有效且安全。而此次发起的BYLieve研究是首个专门针对CDK4/6抑制剂经治的HR+、HER-2-、PIK3CA突变的晚期乳腺癌患者的前瞻性研究。该国际多中心非盲非对照二期临床研究共纳入晚期乳腺癌患者209例，根据既往治疗方案分为3组：   A组127例既往CDK4/6抑制剂＋芳香酶抑制剂治疗失败患者； B组81例既往CDK4/6抑制剂＋氟维司群治疗失败患者； C组1例既往全身化疗或内分泌治疗失败。   其中，A组患者每天口服Alpelisib 300毫克，在第1天和第15天肌肉注射氟维司群500毫克（每28天一个周期）。   结果显示:截至2019年12月17日，A组127例患者在随访6个月时，有121例集中确认为PIK3CA突变患者无进展生存61例（50.4%，95%置信区间：41.2～59.6）。   A组中无一例患者达CR，约20%患者达PR，50%左右患者为SD，PD比例约11%。因此ORR为17-21%，CBR为42-45%。     A组127例患者≥3级不良事件包括高血糖36例（28%）、皮疹12例（9%）、斑丘疹12例（9%）、严重不良事件33例（26%）。未见治疗相关死亡报告。   由于BYLieve研究为非对照研究，为进一步验证Alpelisib+氟维司群治疗CDK4/6i+AI经治的PIK3CA突变HR+HER2-晚期乳腺癌患者的疗效，研究者又将美国FMI临床基因数据库中既往CDKi经治的HR+HER2-PIK3CA突变的晚期乳腺癌患者（N=95）作为真实世界数据，进行PFS的加权、匹配。   经过精确匹配后的数据显示，Alpelisib+氟维司群对于CDK4/6i经治患者的中位PFS为7.3个月，显著优于真实世界中只接受标准治疗的3.4个月。   该小样本非对照初步研究结果表明，对于CDK4/6抑制剂＋芳香酶抑制剂治疗失败的PIK3CA突变、HR阳性、HER2阴性晚期乳腺癌患者，Alpelisib＋氟维司群的组合治疗有效、毒性可控，为这类晚期乳腺癌患者提供了一种安全有效的治疗方案，但还有待进一步开展大样本随机对照研究进行验证。 内分泌治疗耐药后到底该怎么选？ 随着内分泌治疗的广泛应用，内分泌治疗耐药成为临床上面临的重大问题。根据临床耐药模式的不同，ABC3指南将内分泌治疗耐药分为原发性耐药和继发性耐药。原发性耐药定义为辅助内分泌治疗２年内或者晚期一线内分泌治疗不超过６个月即出现肿瘤复发转移或进展；继发性耐药定义为辅助内分泌治疗超过２年或者结束后１年内出现复发转移，或者一线内分泌治疗超过６个月出现肿瘤进展。   近年来，如何进一步提高内分泌治疗疗效、克服内分泌耐药，已成为国内外研究的热点。     目前国际上按照乳癌内分泌治疗的敏感性，进行了3种内分泌耐药方案的治疗排布。对于内分泌高敏只有骨转移的患者，可选用氟维司群。而对于其他患者的治疗，CDK4/6抑制剂+内分泌药物仍然是内分泌初治耐药后的首选方案。而该方案耐药后可根据PI3K的突变情况选用PI3K抑制剂Alpelisib+氟维司群；若无突变，可单药氟维司群或者选用mtor通路依西美坦+依维莫司。       参考文献 Rugo HS, Lerebours F, Ciruelos E, Drullinsky P, Ruiz-Borrego M, Neven P, Park YH, Prat A, […]