Selpercatinib

编者按： LIBRETTO-432是全球首个RET高选择性抑制剂Selpercatinib辅助治疗早期RET融合非小细胞肺癌（NSCLC）患者的III期临床研究。该研究于近日在中国完成全球首例患者给药。医学界特邀该研究的中国主要研究者、广东省人民医院吴一龙教授，以及礼来中国高级副总裁，礼来中国药物发展及医学事务中心负责人王莉博士，介绍RET融合阳性早期NSCLC辅助治疗现状，展望Selpercatinib为RET融合阳性NSCLC患者带来的治愈希望。 RET融合早期NSCLC的治疗——亟待治疗破局，打破复发魔咒 RET融合是NSCLC重要的驱动基因，存在未被满足的临床诊疗需求 吴一龙教授：肺癌是全球范围内最常见的癌症类型和最常见的癌症死亡原因，2018年全球有200万肺癌新发病例和176万肺癌死亡病例[1]。临床中大约有30%的NSCLC患者在诊断时处于疾病早期（IB-IIIA）阶段[2]。这些患者的标准治疗选择为根治性局部区域治疗联合或不联合辅助治疗，然后进行监测直至疾病进展或复发，但有高达三分之二的患者会发生肿瘤复发并最终死于转移性疾病[3-5]。此外，目前的辅助治疗研究大多关注于接受完全切除术后的患者，而很少关注到那些无法切除或未接受切除术但接受了以治愈性为目的的根治性放射治疗的早期患者。由此可见，早期NSCLC患者仍有巨大未满足的治疗需求，需要寻求更有效的辅助治疗手段，以进一步延迟局部治疗（手术和/或放疗）后的疾病复发或进展。 RET融合阳性NSCLC患者具有可识别的致癌驱动因素。但是，此类早期患者的辅助治疗仍主要参考与不携带驱动基因改变的NSCLC患者相同的标准治疗。有越来越多的证据表明，无论疾病分期如何，针对疾病潜在驱动基因进行治疗可以改善患者结局[6]。在晚期RET融合阳性NSCLC领域，高选择性RET抑制剂Selpercatinib已被证实具有明确的抗肿瘤活性和可控的安全性；目前已有RET抑制剂辅助治疗RET融合阳性早期NSCLC患者的临床研究，比如已经启动的全球多中心LIBRETTO-432研究。希望这些创新药物能够为早期RET融合NSCLC患者提供更有效的治疗选择，实现长期无复发生存。 全球首个RET高选择性抑制剂辅助治疗早期RET融合NSCLC患者的III期临床研究——LIBRETTO-432启动 吴一龙教授：LIBRETTO – 432（NCT04819100）[7-8]是一项评价在根治性治疗后使用Selpercatinib辅助治疗IB-IIIA期RET融合阳性NSCLC患者的3期、随机、双盲、安慰剂对照研究，主要终点是研究者评估的无事件生存期（EFS）。与以往辅助靶向治疗相比，该研究最大的不同是不仅纳入了根治性切除术后的患者，还纳入了根治性放疗后的患者，使得更多接受了不同形式根治性治疗的患者能够得到使用Selpercatinib的机会。研究主要的入排标准如下： ▎入组标准： 必须患有经组织学确诊的IB、II或IIIA期NSCLC（第8版）。 肿瘤中必须存在经聚合酶链式反应（PCR）或二代测序（NGS）检测出的激活的RET融合基因。 既往必须曾接受针对IB、II或IIIA期NSCLC的以治愈为目的的局部区域根治性治疗（手术或放射治疗）。 ▎排除标准： 如果已知存在NSCLC的其他致癌驱动基因突变。 小细胞肺癌证据。 根治性治疗后疾病复发或疾病进展的临床或影像学证据。 既往曾接受选择性RET抑制剂（例如，Selpercatinib或Pralsetinib）治疗。 值得一提的是，LIBRETTO-432是全球首个将RET高选择性抑制剂应用于辅助治疗的III期研究，计划在全球30个国家和地区开展，共入组170名患者，其中包括中国22家中心，广东省人民医院是中国的牵头单位。中国首家中心于2021年12月启动，并于2022年1月成功完成全球首例患者给药。Selpercatinib在RET融合阳性NSCLC患者晚期治疗中的疗效和安全性已经得到肯定，希望该疗法也能够为早期患者带来更多生存获益。目前，该研究在国内处于患者入组阶段，有符合研究要求的患者可以与研究中心或者申办方联系入组。 LIBRETTO-432研究设计（图片出处：2021 WCLC） 从“跟随者”到“引领者”——中国研究者在全球研究中的角色变化   LIBRETTO-432研究全球与中国同步启动，中国抗肿瘤药物研发速度与国际接轨 王莉博士：LIBRETTO-432是一项全球多中心III期关键性注册研究，共有全球30个国家和地区的203家研究中心参加该试验，其中22家来自中国。与以往大多数中国参与的全球多中心研究不同的是，中国研究中心在研究启动之初就全面加入了该试验，实现了中国与全球的同步研发。特别难能可贵的是，全球首例患者给药的里程碑事件也是由中国研究中心实现的。本研究中，中国研究中心的参与数目，研究中心启动速度、患者入组试验速度等各个方面，中国研究者的表现都令人称赞。 实际上，近年来中国在全球临床研究的角色变化是有目共睹的。我们逐渐实现了从“跟随者”的角色向“引领者”角色的转变。以Selpercatinib为例，该治疗方案是首个获FDA批准用于晚期RET改变阳性肿瘤的药物，主要基于早前报道的全球研究LIBRETTO-001的出色结果；随后LIBRETTO-321则是针对中国晚期RET改变阳性患者的II期研究；再到这次启动的III期LIBRETTO-432研究，中国与全球几乎同步启动并完成全球首例患者给药。越来越多的国际创新药物登陆中国时已经逐步抛弃了“桥接研究”的注册策略，实现了中国与全球同步研发的格局，也使得中国由此成为全球药物研发的积极贡献者。这样的变化是令人非常欣喜的，展现了中国抗肿瘤药物研究软实力和硬实力的蝶变。 探索Selpercatinib在早期肺癌患者的应用，LIBRETTO-432研究有望打造新治疗策略 王莉博士：RET融合作为一种新型基因改变发现于肺腺癌至今仅有10年[9]，以往的晚期治疗主要以化疗、多激酶抑制剂为主，Selpercatinib等高选择性RET抑制剂开启了新的治疗时代，或将使RET融合成为下一个“钻石突变”。LIBRETTO-432研究首次将RET抑制剂用于早期NSCLC患者的辅助治疗，如果这项研究能够顺利完成并达到主要终点，将为RET融合阳性NSCLC的早期患者带来更多治愈的希望。 正如大家所知道的，RET基因融合在NSCLC患者中的发生率比较低，仅为1%~2%[10]。所以LIBRETTO-432研究全球启动后，研究入组陷入开局困境。中国虽然启动晚于全球半年，但在启动后仅1个月，就完成了全球首例患者给药，开启了研究的第一个里程碑。中国患者基数庞大，中国研究者具有世界级临床研究能力和高效协作的精神，这些都使得中国能在全球研究中扮演更重要的角色。 专家简介   吴一龙 教授 肿瘤学教授，博士生导师，IASLC杰出科学奖获得者 广东省医师协会（GDMDA)会长 广东省人民医院（GDPH）首席专家 广东省肺癌研究所（GLCI）名誉所长 中国胸部肿瘤研究协作组（CTONG）主席 2018-2021年临床医学领域全球高被引科学家 2020年世界肺癌大会（WCLC ）主席 广东省医学会肺部肿瘤学会主任委员 中国临床肿瘤学会前任理事长，现指导委员会主任委员 专家简介   王莉 博士 现任礼来中国高级副总裁、礼来中国药物发展及医学事务中心负责人，领导治疗领域医学团队、注册事务、临床项目管理、临床运营和医学科学等部门的20多个职能团队， 承担礼来自主研发及与合作伙伴共同研发的创新药在华的临床开发、注册和医学事务业务。  王莉博士积极致力于中国新药研发行业的发展，现任中国外商投资企业协会药品研制和开发行业委员会（RDPAC）任R&D工作组联席主席和药物信息协会中国分会(DIA China)临床科学社团指导专家。    参考文献： [1]Ferlay […]

作为肺癌领域的年度盛典，2021年国际肺癌研究协会（IASLC）世界肺癌大会（WCLC）于2021年9月8日以线上会议形式正式拉来帷幕。会议首日，一起来看看都有哪些重磅研究吧。 1 颅内DCR88%! AMG510治疗 KRAS G12C+ NSCLC 脑转移数据公布 KRAS是非小细胞肺癌（NSCLC）中突变频率最高的驱动基因，2021年5月29日，Sotorasib（AMG-510，商品名：Lumakras）获得FDA加速批准上市用于治疗至少经过一次系统治疗的KRAS G12c突变的非小细胞肺癌（NSCLC）患者。这是全球首款针对KRAS的靶向药,具有里程碑式的意义！ 获批是基于CodeBreak 100研究数据。CodeBreaK 100研究最新数据显示，中位随访12.2个月后，在纳入有效性分析的124例既往接受过化疗和/或免疫疗法疾病进展KRASG12C突变NSCLC患者中，共有46例受试者达到确证的缓解，包括3例完全缓解和43例部分缓解，sotorasib组患者达到了37.1%的客观缓解率（ORR）。客观缓解中位时间为1.4个月，中位缓解持续时间为10个月，43%产生应答的患者接受继续治疗并且疾病未发生进展。疾病控制率为80.6%，中位无进展生存期（PFS）为6.8个月。 多达 50% 的NSCLC患者会发生脑转移。针对脑转移NSCLC患者的标准治疗是多西他赛加雷莫芦单抗（Cyramza），但预后不好，亟需更有效的治疗手段。 CodeBreaK 100 研究虽然排除了活动性脑转移患者，但纳入了稳定、无症状的脑转移患者。本次大会公布了AMG510治疗脑转移NSCLC患者的数据。 在基线脑转移患者 (n = 40) 中，中位年龄为 67 (46-83)，并且 98% 的患者 (n = 39) 有吸烟史。大多数患者的 ECOG 体能状态 (PS) 为 1（n = 30；75%），65% 的患者 (n = 26) 接受过既往放疗，20% (n = 8) 接受手术，12% (n = 5) 接受放疗和手术。 在 16 名可评估脑转移患者中，颅内DCR为 88%（n […]

抗癌大事件   【2020 ESMO会议日程公布，七大癌种治疗新趋势抢先看！】 欧洲肿瘤内科学会（ESMO会议）是全球顶尖学术会议之一，大量抗癌最新进展都将在ESMO会议中公布。 2020年ESMO会议将于9月19~21日以线上形式召开。公布的会议日程显示，数十项临床研究数据即将公布，其中不乏肺癌、消化道肿瘤、妇科肿瘤、泌尿系统肿瘤、头颈部肿瘤、黑色素瘤等类型靶向、免疫治疗的新进展。 值得注意的是，“王炸”组合仑伐替尼+帕博利珠单抗也将在本次会议中公布晚期实体瘤患者的Ⅱ期临床研究。 【染发剂不会致癌，但增加部分癌症发病风险！12万人36年研究得出结论】 染发，是我们日常生活中最为常见的美容行为，但你想过染发剂究竟会不会导致某些癌症风险的增加吗？答案是不会。 近日，在医学顶尖期刊《英国医学杂志》（BMJ）上发表的一篇文章显示：使用永久染发剂与皮肤基底细胞癌、乳腺癌（雌激素受体阴性、孕激素受体阴性、激素受体阴性）、卵巢癌、淋巴瘤发病风险增加有关。 但值得注意的是，除了增加上述癌症的患癌风险外，其他大部分癌症与染发剂都不相关。该项研究从1976年开始，共统计了12万美国女性护士的染发相关数据，得出上述结论。 【BJC：少喝酒可以减轻头颈癌风险】 近日，一项针对饮酒问题对头颈癌风险影响的研究发表在医学期刊《British Journal of Cancer》上。该研究统计了2万多名健康人群与4000余例口腔癌、3000余例口咽癌、3000余例喉癌患者的数据。 结果显示：随着每天喝酒量增加，癌症风险急剧增加，同样的饮酒强度下，口腔癌、下咽癌和喉癌的风险不受饮酒年限影响，而口咽癌的风险随饮酒年限增加而上升，持续28年之后趋于平坦。当饮酒强度和持续时间都偏高时，风险达到最高值。 这个研究告诉我们，饮酒与癌症的关系已经非常明显了，而降低饮酒强度甚至戒酒可以显著减轻头颈癌风险。事实上，关于饮酒与癌症的风险，我们已经做过一份详细科普：茅台防癌, 红酒养生? 错了! 你摄入的每一滴酒精都在增加患癌风险!     癌讯新进展     【肺癌全新靶向药RET抑制剂公布临床数据，客观缓解率可达85%】 RET基因突变融合是非小细胞肺癌患者一个相对常见的“罕见突变”，多出现于年轻不抽烟的肺癌患者身上。目前临床上传统的靶向药物对该基因融合的疗效并不理想。 今年5月，FDA批准了针对RET融合的全新靶向药物Selpercatinib上市。近日，权威医学杂志《新英格兰医学杂志》公布了该药物的临床数据[1]。临床结果显示：Selpercatinib能高效缓解RET融合突变的导致的非小细胞肺癌，客观缓解率最高达85%！   RET抑制剂Selpercatinib的临床试验疗效 详情参考文章：快讯：RET重磅药物LOXO-292临床数据更新，缓解率最高达85% 【高TMB肺腺癌免疫检查点抑制效果也不佳？基因突变质量也很重要！】 肿瘤突变负荷（TMB）是临床上评估PD-1/PD-L1抗体疗效的重要标志物，TMB数值越高，说明免疫治疗的效果可能越好。 然而最近的一项研究了有了不同的结果[2]：近日发表在《肿瘤学年鉴》的一项临床数据发现，当患者的KEAP1，PBRM1，SMARCA4，STK11这四个基因中发生多个基因突变时，免疫疗法的效果就会显著下降，即使他们拥有较高的TMB。说明肿瘤免疫疗法不仅需要TMB数量，也需要TMB质量。 【粪菌移植缓解TKI治疗导致的腹泻】 对癌症患者而言，靶向药物是他们最重要的抗癌武器，但它的副作用常常会导致患者发生腹泻，使患者不得不减少剂量甚至停药。 近日《自然通讯》上发表了一项通过粪菌移植缓解靶向治疗导致的腹泻的临床研究[3]。这项研究发现捐赠者的粪便菌群经过移植，能够帮助接受靶向治疗的癌症患者显著缓解腹泻症状，并维持相当一段时间。更重要的是，这种移植并没有产生副作用。 【男性比女性更易患癌：致癌突变过程，男女大不同！】 在过往针对癌症进行的大数据研究中，有一个非常有意思的结论：一般来说，男性相较女性女性具有更高的患癌风险。 近日，《自然通讯》杂志报道了28种肿瘤亚型中1983个肿瘤标本在全基因组水平上所存在的性别差异[4]。该研究发现在男女患者中，癌症驱动基因，突变患病率以及与致癌突变过程相关的突变特征都存在显著性差异，这暗示着肿瘤在起源和发展轨迹上都存在着性别偏好性。未来的癌症研究需要将性别差异作为更重要的因素来考量。 【免疫治疗新辅助治疗再有突破：总体生存率最高89%】 新辅助治疗指的是在患者在进行肿瘤切除手术前，先通过药物全身治疗控制肿瘤进展，再进行切除手术的方式，以此降低肿瘤的复发率。 近期，免疫药物作为新辅助治疗在癌症治疗中取得了非常不错的成绩[5]：《美国医学协会杂志-肿瘤学》近日发表了一项临床研究结果，显示患二期及以上的口腔鳞状细胞癌的患者接受PD-1或PD-1+CTLA4抗体新辅助治疗并不会影响肿瘤切除手术的时间。不同的是，经过免疫治疗新辅助治疗后，患者术后一年无进展生存率大幅提升为85%，总体生存率提升为89%。 参考文献： [1]. Drilon, A. et al. Efficacy of Selpercatinib in RET […]

LOXO-292，这款“传奇”的抗癌靶向药曾经在癌症靶向治疗领域引起了一波刷屏：针对RET突变基因，LOXO-292创造了非常惊艳的疗效。 如今，它的最新研究结果来了：2020年8月27日，Selpercatinib临床研究结果登顶最权威的《新英格兰医学杂志》，再次刷新了它自己的治疗结果。 说起LOXO-292，相信很多咚友都有印象，作为一款重磅药物，如今LOXO-292有了他正式的名字：Selpercatinib。关于这个药物，咚咚曾报道过一项“起死回生”的案例。 一位40岁没有EGFR/ALK/ROS1突变的女性肺癌患者，在经历一系列化疗、靶向治疗和免疫治疗后，不仅治疗效果不好，还发生了脑转移。肿瘤持续的进展，让她神志不清，无法行动，只能卧床。 幸运的是，她有条件参加了新药LOXO-292的临床试验，两个月后全身肿瘤竟奇迹般地缩小了，包括脑部的肿瘤，竟有6个脑部肿瘤消失了。（详见：有效率69%，重磅抗癌药LOXO-292背后的“治愈”故事） RET突变是这个故事中最重要的角色。 一方面，RET基因融合突变于2012年首次在肺癌中被发现，仅仅8年的时间研发时间，大多数创新药物还在路上； 另一方面，虽然RET基因融合作为罕见突变，但存在RET的患者正以每年超过10,000例的速度在增长。 既往也有多靶点的激酶抑制剂用于治疗，但疗效差强人意，患者生存期无法明显提升，还要承受较大的药物毒副作用。 Selpercatinib作为一款RET抑制剂新药出现，改变了这种尴尬的局面。Selpercatinib不仅大幅度提高患者的有效率，而且对于脑转移肿瘤也有活性。非常值得高兴的是，今年5月9日，FDA批准了Selpercatinib的上市。 下面，我们就来具体看一下，近日在NEJM上正式公布的有效数据。 临床设计：纳入了105例先前接受过铂类化疗患者和39例未经治疗的患者。105例先前都接受过大量的治疗的患者中，有55%的患者接受过PD-1/PD-L1治疗，48%的患者接受过多靶点（具有MET抑制作用）激酶抑制剂，另外还有36%的患者有脑转移。患者均给予160毫克的Selpercatinib，每天两次。 临床结果： ○ 在接受过铂类化学疗法的患者中，客观缓解率ORR为64％，2例患者（2％）完全缓解，65例（62％）部分缓解，30例（29％）疾病稳定，4例（4％）进展，4例（4％）无法评估（NE）。另外，还评估了39例未接受过治疗的结果，客观缓解率ORR为85%，均未达到中位缓解时间和中位无进展生存期，无患者失访或退出。 ○ 接受过PD-1/PD-L1治疗的患者中，客观缓解ORR为66％，1例患者（2％）完全缓解，37例（64％）部分缓解，13例（22％）疾病稳定，3例（5％）进展，4例（7％）无法评估（NE）。 ○ 接受过多靶点激酶抑制剂的患者，客观缓解率ORR为64％，2例患者（4％）完全缓解，30例（60％）部分缓解，13例（26％）疾病稳定，3例（6％）进展，2例（4％）无法评估（NE）。 值得一提的是，在11例评估有脑转移的患者中，颅内客观缓解率ORR为91%，即11例脑转移中，10例患者均有效。其中，3例患者（27%）完全缓解，7例（64％）部分缓解和1例疾病稳定。中位反应持续时间为10.1个月。 安全性方面：常见不良反应为3~4级不良反应。包括高血压（14％），丙氨酸转氨酶水平升高（13％），天冬氨酸转氨酶水平升高（10％），低钠血症（6％），和淋巴细胞减少症（6％）。通过剂量调整可逆转最常见的3级不良事件。另外，观察到出现在4%患者身上的6种5级不良事件，认为与Selpercatinib的使用无关。从目前的结果来看，不良反应属于可控范围。 这样一款出众的好药，它的价格也是大家非常关心的问题。 从该药的定价来看，着实不便宜。每月定价为20600美元，折成人民币，每个月费用超14.5万，年费用约合174.8万元。 如此高位的定价，不免令许多患者望而却步。希望日后在国内能早日上市的同时，非常重要的一点就是：不要太贵。 最后咚咚小提示，目前在RET领域，除了这个LOXO-292（Selpercatinib），还有一个好药BLU-667（Pralsetinib），已经在RET阳性的中国患者中显示出了优越和持久的抗肿瘤活性，准备向国家药品监督管理局提交新药上市申请，期待尽快上市，造福中国患者，也希望以后抗癌奇药能多多出现，为更多的患者带去福音。 参考文献： [1]. Alexander Drilon, Jared Weiss, M.D., etal. Efficacy of Selpercatinib in RET Fusion–Positive Non–Small-Cell LungCancer. NEJM. ORIGINAL ARTICLE August 27, 2020. [2]. Drilon A, Rekhtman N, Arcila M, et […]