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乳腺癌是目前全球最常见的一类癌症，其中激素受体（HR）阳性乳腺癌又是最常见的一个亚型。受益于内分泌治疗，HR+乳腺癌总体预后不错，5年生存率能达到90%左右。   如今又有了新一代的乳腺癌内分泌疗法，雌激素受体降解剂Elacestrant已经在美国获批上市，而国产的同类型药物D-0502目前也已开启III期临床研究，正在招募患者。   不同抗雌激素疗法的作用机制，SERM有较弱的ER激动剂活性   乳腺癌的内分泌治疗药物大体上可以分成两大类。第一类作用在雌激素受体（ER）上，如选择性雌激素受体调节剂（SERM）他莫西芬；第二类作用在雌激素的合成上，如阿那曲唑等芳香酶抑制剂。这两类药物还可以配合使用，获得更好的疗效。   不过其中，他莫西芬有一个严重的缺陷——它虽然整体上表现为ER的抑制剂，但也有较弱的ER激动剂活性。在乳腺癌的治疗中，它的ER激动剂活性有时就会引起乳腺癌的复发。   相比之下，另一类靶向ER的疗法，雌激素受体降解剂（SERD）就完全没有这个问题。SERD可以与雌激素竞争结合ER，一方面通过阻止ER二聚体阻断和靶基因结合，另一方面SERD和ER结合形成的不同的二聚体构象还能被细胞内蛋白降解系统的泛素酶识别，加速ER蛋白的降解，降低了细胞内ER的浓度。   D-0502的作用机制 D-0502正是一种口服的SERD，由中国药企康方生物自主研发。在此前的I期研究中，D-0502单药使用或与CDK4/6抑制剂Palbociclib联合使用都表现出了良好的安全性，并已经观察到了患者获益[1]。 目前，D-0502正在中国和美国同步开展国际多中心临床试验，预计将于2024年完成，现正招募患者，入选患者需满足以下标准： 【1】年龄在18-75岁（包含18和75岁）。 【2】经病理学确诊的ER阳性、HER2阴性乳腺癌患者。 【3】内分泌辅助治疗期间或完成辅助内分泌治疗后疾病复发，或接受1-2线内分泌全身治疗后疾病进展的局部晚期（不可手术切除）或转移性乳腺癌患者。 【4】有足够的血液学功能、肾功能、肝功能及凝血功能。 【5】有能力遵守研究和随访程序。 注：以上为部分主要入组标准，最终入组标准由研究项目医生掌握，与临床试验有关的具体信息以受试者的知情同意书为准。 感兴趣的咚友可以联系我们进行咨询： 参考文献： [1]. Osborne C, Richards D A, Wilks S T, et al. Abstract PS11-26: A phase 1 study of D-0502, an orally bioavailable SERD, for advanced or metastatic HR-positive and HER2-negative breast cancer[J]. […]

乳腺癌内分泌治疗是激素受体（Hormone Receptor，HR）阳性乳腺癌治疗的重要手段。HR+患者接受一线治疗（他莫昔芬TAM或者芳香化酶抑制剂AI）后出现耐药的原因主要是雌激素受体基因α（ESR1）突变。而无论ESR1突变状态如何，接受选择性雌激素受体降解剂（SERD）的患者都能获益。 氟维司群是目前唯一上市的一款SERD，常用于既往内分泌治疗（包括NSAI）后进展的患者。但随着专利的过期，仿制药以及可以口服的二代三代SERD都争先挤入市场进入临床研究，将为HR+早/晚期乳腺癌患者提供更多的选择。 什么是SERD？ SERD是一种小分子，它们通过与癌细胞表面的雌激素受体（ER）相结合，降低雌激素受体的稳定性，诱导它们被细胞正常的蛋白降解机制降解，从而降低雌激素受体水平，抑制癌细胞的生长。与抑制雌激素活性的调节剂不同，SERD理论上通过介导雌激素受体的降解，能够更为全面地抑制雌激素受体的功能，并且可能解决雌激素受体突变产生的耐药性。 01 罗氏GDC-9545： 氟维司群的追兵来了！ 罗氏的Giredestrant (GDC-9545)是新一代选择性雌激素受体下调剂（Selective Estrogen Receptor Degrader，SERD）。与氟维司群不同的是，Giredestrant是一种口服给药的非甾体SERD类药物。其I期数据表明，giredestrant作为单一药物或与细胞周期蛋白依赖性激酶 4/6 抑制剂 （CDK4/6i） 哌柏西利联合使用均具有良好的耐受性和活性。单药giredestrant在先前用氟维司群和/或CDK4/6i 治疗的患者中也显示出令人鼓舞的抗肿瘤活性。 在刚刚结束的2021ESMO会议中，Giredestrant用于ER+/HER2-早期乳腺癌新辅助内分泌治疗的coopERA BC研究发布了其最新中期分析结果。 该研究为II期随机、开放标签的临床试验，共入组了202例早期ER+/HER2-绝经后乳腺癌患者（cT1c-cT4a-c,且基线Ki67＞5%），随机分为Giredestrant+哌柏西利组（30mg QDpo d1-28、125mg QDpo d1-14，16周）和阿那曲唑+ 哌柏西利组（1mg QDpo d1-28、125mg QDpo d1-14，16周），两组患者均先接受2周单药内分泌治疗（机会治疗窗）。分层因素包括肿瘤大小（cT1c-2 vs cT3-T4a-c）、Ki67（＜20% vs ≥20%）和PgR状态。主要研究终点为：2周机会治疗窗Ki67变化情况，次要研究终点为治疗2周后细胞周期完全停止率（CCCA）和安全性。 结果显示：治疗2周后，与阿那曲唑相比， （1）Giredestrant治疗的Ki67平均下降率较高（80% vs 67%，p=0.0222）； （2）CCCA比例较高（25% vs 5.1%）； （3）在不同Ki67基线值中，Ki67下降趋势较一致（Ki67＜20%：65% vs 24%；Ki67≥20%：84% vs 71%）； （4）安全性良好，无3级及以上AE和SAE发生。 与阿那曲唑相比，Giredestrant具有更好的抗肿瘤细胞增殖活性，并且具有较好的安全性。为CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗应用于乳腺癌新辅助内分泌治疗提供了新的依据。 02 礼来LY3484356： 用于晚期乳腺癌和子宫内膜癌 礼来在今年的ASCO大会也携一款新型SERD药物LY3484356亮相。LY3484356是一种新型的口服生物利用的SERD，具有纯拮抗特性，可持续抑制ER依赖性基因转录和细胞生长。在进入临床前，LY3484356已显示出良好的疗效和药代动力学(PK)特性，包括ESR1突变体的抗肿瘤活性。在这里，我们介绍了一项正在进行的用于雌激素受体阳性晚期乳腺癌和子宫内膜样癌患者的首次人体1a/b期试验。 截止至2020年11月9日，入组了28例患者(乳腺癌n=24，子宫内膜癌n=4)，剂量为200-1200mgQD。平均年龄为59岁（年龄范围为35-80岁）。乳腺癌患者先前至少接受过≥2线治疗方案，包括内分泌药物氟维司群（46%）、CDK4/6抑制剂（83%）和化疗（33%）。在所有评估剂量中观察到LY3484356暴露的剂量比例增加，t1/2为25-30小时。在起始剂量水平（每天一次200毫克）下，未结合LY3484356的暴露量超过了使用氟维司群的暴露量。在16例可评估的患者中，11例(8例乳腺癌，3例子宫内膜癌)患者达到疾病稳定（SD），5例患者疾病进展（PD）。血浆ctDNA分析表明，突变等位基因频率降低，包括9/12的ESR1突变。 治疗突发性不良事件(TEAEs)主要为1-2级，包括恶心（32%）、疲劳（25%）和腹泻（18%）。唯一与治疗相关的3级AE是腹泻（n=1）。尽管加强了中心心电图监测，但未观察到心动过缓和QTc延长的TEAE。总之，LY3484356QD给药的安全性和PK性能良好，对接受过N线治疗后的ERABC和EEC患者具有初步疗效。 03 阿斯利康AZD9833中国获批临床， […]