TP53突变

  来自生命的力量，来自心灵的觉醒。 【白茶有约】——力量觉醒 interview 第一期                              黑暗中的光芒 Impression 他 常常出现在我们说说里的老刘，是咚友“珍惜眼前”的丈夫。 她 咚友“珍惜眼前”是一位特别乐观、幽默、美丽的小姐姐。从2020年7月12日起，她陪着老刘抗魔，成为老刘坚强的后盾！  面对疾病，我们绝大多数人的表现都是非常恐惧、焦虑的，但是我们从他们夫妻俩那里看到的更多是“欢喜”，不知道他们是怎么做到的？有秘诀吗？本期我们就来邀请咚友“珍惜眼前”来和我们聊聊。  我们聊一聊 基础信息    Info 非小细胞肺癌 3A期  pd-l1表达50  kras 12a tp 53突变 Q 白茶：每次看您的咚咚日志，都是一种享受。对您来说，照顾老刘貌似并没有太大的心理负担感，实际上是怎样的呢？ 珍惜眼前：心态不好也没有用，我也是自己慢慢调整过来的。其实我自己内心特别内疚，觉得自己耽误了他的病，我妈也总和我说他这病被我耽误了。确诊一年多了，我们的心态都已经很平和了，用力活好每一天，认真对待自己，对待每个重要的人，人生的惊喜之处就在于，你永远不知道熬过今天，明天会回馈你什么。 Q 白茶：确诊时是怎样的情况？ 珍惜眼前：其实老刘第一次去看病时，是2020年7月12日，那天是我生日。本来我和他说2020年春节过后就去做个体检，结果初三上完班就出现了疫情，我们就放假在家办公了。那会疫情比较严重，就说好点再去医院看。然后3月4号，我爸就脑出血住院，一直到3月底出院这段时间我就都在医院。 Q 白茶：是您自己想带他去做常规的体检，还是说有身体不适的原因？ 珍惜眼前：因为他抽烟喝酒，我是想着查查还是好些。可他不愿意去，说没什么不舒服的。他平时身体很好，没有什么大毛病，平时也是不愿意去医院的。 Q 白茶：您的健康意识很好，老刘应该谢谢您，您也不必内疚。2020年4月到7月查出来之前，这期间发生了什么吗？ 珍惜眼前：我爸出院后，我俩就在我妈那住，结果我妈也住院了。我就和我弟“医院–家里”两地跑，老刘就在家做饭。医院的饭比较油腻，老刘做好了我就去送饭。（老刘是好女婿一枚）四月中旬我们恢复上班后我就把我父母接到我家。其实那时候老刘说他觉得自己累，我还以为是照顾我父母累的。 可我又一想，不就做几顿饭吗？哪至于？接着六月份我公公又生病了，小便失禁，只能插尿管，老刘就没日没夜的照顾他爸。老爷子九十了，总是拔尿管，就得24小时盯着……  Q 白茶：连续几位长者的健康出了状况，确实是会遭受精神上的压力和体力上的劳累。所以说，我们的长辈健健康康就是我们的福气。后面是怎么说服他去体检的呢？ 珍惜眼前：老刘就瘦了差不多十斤。2020年7月11号是周六，我休息，我就说让他回自己家歇两天，我照顾我公公。12号他就有点发烧，晚上八点多我就带他去中日医院看急诊。查了血和 CT血项并不高。大夫看了CT后说先吃点消炎药，然后周一需要看门诊。其实我那会就心里觉得不好 。 Q 白茶：心里的预感不好吗？ 珍惜眼前：预感不好，可又想，老刘平时都不得病，应该没啥事，先看看门诊再说。周一我就挂了呼吸科的主任号，主任说吃一周消炎药，要是肺部这个不下去就不好说了。发烧后老刘有点咳嗽，吃了止咳的药没什么用。我就没等他吃完这些药，直接带老刘去北肿看病了。 当时也没经验，挂的是内科的号。 Q 白茶：当时CT显示是怎么样的？您这么坚定就去了北肿。 […]

最近有消息传出，CAR-T疗法可能即将在中国获批上市，价格可能或达百万人民币。 CAR-T的价格这么贵，其中的一个原因是它无法大规模制造。为了避免排异反应，目前主流的CAR-T疗法都需要使用患者自己的T细胞，将其分离改造，加上用于识别肿瘤细胞的嵌合抗原受体（CAR）后，再输回体内用于治疗。 近日，约翰霍普金斯大学的Zhou Shibin团队创造了一种新的免疫治疗方法，不需要从体内分离T细胞，而是使用一种双特异性抗体，一头识别肿瘤细胞，另一头识别并激活T细胞，直接带着人体内的T细胞追杀癌细胞。 根据不同肿瘤的特点，研究人员一共设计制造了3种不同的双特异性抗体，分别用于治疗T细胞肿瘤[1]、TP53突变的肿瘤[2]和RAS突变的肿瘤[3]。 双特异性抗体（红色箭头）引导T细胞攻击肿瘤细胞 1 攻克CAR-T治不了的T细胞肿瘤 说起淋巴系统肿瘤，这是CAR-T的绝对主场。通过靶向CD19、CD20等B细胞谱系特有的标志物，CAR-T对占大多数的B细胞肿瘤都有很好的疗效。不过，还有大约15%的非霍奇金淋巴瘤和20%的急性淋巴细胞白血病是T细胞引起的[4-5]，对这些占少数的T细胞肿瘤，CAR-T就有点无可奈何了。 CAR-T在治疗B细胞肿瘤时，除了恶性的B细胞，正常的B细胞也会一并清除，造成患者的B细胞缺陷。但好在，成熟的浆细胞不表达CD19和CD20分子，患者在CAR-T治疗后依然能保有一定的体液免疫，不会造成严重的免疫缺陷。而类似的方法要是用于T细胞肿瘤，就会导致不可接受的免疫抑制。 为了避免这个问题，治疗T细胞肿瘤必须要靶向T细胞肿瘤所特有，而正常T细胞没有的标志物，比如说特定的T细胞受体（TCR）。 在T细胞发育过程中，TCR的基因会发生随机的重排，以应对可能遇到的各种抗原，一个人的体内大约存在一亿种不同的TCR。而T细胞的恶性肿瘤，最初都来自同一个癌变的T细胞，具有相同的TCR。靶向这一种TCR就能清楚患者体内所有的肿瘤细胞，而不对免疫力产生过多影响。 但用CAR-T来靶向特定TCR的话，T细胞这部分要从患者身体上分离扩增，CAR这部分也要根据患者体内的肿瘤来设计，成本可就太高了。而使用双特异性抗体，只需要制备针对特定TCR的抗体，再将其和具有激活作用的CD3抗体融合在一起，就能带着患者体内的T细胞去猎捕肿瘤细胞了。 为了检验双特异性抗体的治疗效果，研究人给小鼠移植了带有应该标记的恶性T细胞。在小鼠体内，两种靶向特定TCR的双特异性抗体都迅速清除恶性T细胞，显著延长了小鼠的生存期。 靶向特定TCR的双特异性抗体迅速清除小鼠体内肿瘤（中），而无关抗体（左）和敲除肿瘤TCR（右）都使肿瘤未被清除 2 靶向肿瘤中最多的TP53突变 近些年来，靶向治疗彻底改变了癌症患者的治疗，HER2抑制剂、酪氨酸激酶抑制剂等靶向药大大改变了相应患者的预后。不过目前的靶向药都是靶向被异常激活的癌基因，通过抗体或小分子抑制剂去抑制相应致癌蛋白的功能。而对于发生失活突变的抑癌基因，很难通过靶向药恢复它的功能。 不巧的是，肿瘤中最常见的基因突变——TP53突变，就是一种抑癌基因的失活突变。在各种癌症中，TP53突变的发生率在38%~50%不等[6]。TP53突变虽然很难用传统方法去靶向，但却可以把突变的TP53作为一个标志物，用来引导免疫系统的攻击。 TP53突变中，最常见的是R175H突变[7]，也就是175位的精氨酸突变成了组氨酸。在一些人中，这一突变正好会被HLA分子呈递到细胞表面。 研究人员就针对这一突变肽-HLA复合物制造了双特异性抗体，抗体的另一端同样是靶向T细胞上的CD3分子。在小鼠体内，这一双特异性抗体有效地让TP53突变的肿瘤消退了。 双特异性抗体使携带TP53突变的肿瘤消退 3 “不可成药”的RAS也能靶向 RAS是人类发现的第一个癌基因，分布也十分广泛，大约25%的肿瘤中存在RAS基因家族（KRAS、HRAS和NRAS）的突变[8]。虽然RAS突变发现早分布广，但长期以来一直没有针对RAS的靶向药。直到最近，第一种KRASG12C靶向药sotorasib才诞生出来。 RAS中，G12V和Q61L是两种常见突变[9]。研究发现，这两个突变肽段可以被加工呈递到细胞表面，但抗原密度极低。这就对抗体的亲和力提出了很高的要求。为此，研究人员使用噬菌体展示技术筛选出了对这些抗原肽亲和力很高的双特异性抗体。 在体外试验中，这些高亲和力的双特异性抗体缺失可以识别具有相应RAS突变的癌细胞，并引导T细胞将其杀死。在小鼠试验中，这一双特异性抗体也显著延缓了一种白血病细胞的生长。 双特异性抗体延缓了白血病细胞HL-60的生长 参考文献： [1]. Paul S, PearlmanA H, Douglass J, et al. TCR beta chain-directed bispecific antibodies for thetreatment of T-cell cancers[J]. Science Translational Medicine, 2021. [2]. Hsiue E […]